药物动力学一室模型单室模型

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1、药物动力学一室模型单室模型第二章第二章 一室模型（单室模型）一室模型（单室模型） 建立单室模型（建立单室模型（Single compartment modelSingle compartment model）的准则：）的准则： 第一：要求进入血液中药物浓度的任何变化能够定量地反第一：要求进入血液中药物浓度的任何变化能够定量地反映出组织中药物浓度的相应变化，即把机体视作为匀一单元（映出组织中药物浓度的相应变化，即把机体视作为匀一单元（Homogenous UnitsHomogenous Units），药物进入机体后迅速分布于血浆、体液），药物进入机体后迅速分布于血浆、体液和组织之间，血液中药物浓

2、度可反映各组织浓度的动态变化。和组织之间，血液中药物浓度可反映各组织浓度的动态变化。类似于溶质分布整个溶剂中成一均匀的溶液系统。类似于溶质分布整个溶剂中成一均匀的溶液系统。第二：药物在体内的转运和消除符合一级动力学过程。即药第二：药物在体内的转运和消除符合一级动力学过程。即药物在任一时间从体内消除速率与当时体内的药量一次方呈正比。物在任一时间从体内消除速率与当时体内的药量一次方呈正比。药物体内的消除通常包括肾脏排泄，生物转化，胆汁分泌，药物体内的消除通常包括肾脏排泄，生物转化，胆汁分泌，乳汁分泌等。据此，药物的一级消除速率常数乳汁分泌等。据此，药物的一级消除速率常数K K等于上述各个等于上述各

3、个过程的速率常数的总和；过程的速率常数的总和；药物动力学一室模型单室模型第一节第一节 无吸收一室模型无吸收一室模型一、血药浓度随时间变化的函数方程一、血药浓度随时间变化的函数方程某一药物经快速静注（某一药物经快速静注（BolusBolus）后，在体内分布迅速）后，在体内分布迅速达到动态平衡，此时把机体看作为一房室模型，示意图达到动态平衡，此时把机体看作为一房室模型，示意图如下：如下： 图图2-1 2-1 快速静脉注射一室模型示意图快速静脉注射一室模型示意图 其中其中X X0 0为给药剂量；为给药剂量；X X为血液中药量；为血液中药量；t t为变化时间；为变化时间；V V为表观分为表观分布容积；

4、布容积；k k为消除速率常数。为消除速率常数。药物动力学一室模型单室模型根据一室模型准则和示意图（图根据一室模型准则和示意图（图2-12-1）给出微分方程：）给出微分方程： （2.12.1）其中其中dx/dtdx/dt为消除速率，为消除速率，x x为快速注射经时间为快速注射经时间t t的体内药量的体内药量，负号代表药物从体内消除，消除速率常数，负号代表药物从体内消除，消除速率常数k k的单位为时间的单位为时间的倒数（的倒数（h h1 1），将上式两边进行变换和积分：），将上式两边进行变换和积分：kxdtdxCktxdtkxdxkdtxdxkxdtdxln|ln/药物动力学一室模型单室模型其中其

5、中C C为积分常数，由初始条件来决定，因为为积分常数，由初始条件来决定，因为t=0t=0时时X=XX=X0 0，X X0 0为注射初始剂量，将这一条件代入上式便得为注射初始剂量，将这一条件代入上式便得X=XX=X0 0，于是有：，于是有：lnX=-kt+lnXlnX=-kt+lnX0 0X=XX=X0 0e e-kt-kt （2.22.2） 方程（方程（2.22.2）说明机体血液中药物量（）说明机体血液中药物量（X X）随着时间（）随着时间（t t）的变化是一单指数函数降解关系。的变化是一单指数函数降解关系。 在实践中，往往不能测定体内药物的绝对量，只能测定在实践中，往往不能测定体内药物的绝对

6、量，只能测定血液或组织中的药物浓度，由血液或组织中的药物浓度，由X=VCX=VC可知：可知： （2.32.3） 方程（方程（3.33.3）表示了药物在血液中的浓度随时间变化的规）表示了药物在血液中的浓度随时间变化的规律。其中律。其中C C表示血药浓度；表示血药浓度；C C0 0表示初始血药浓度，表示初始血药浓度，V V为表观分为表观分布容积。布容积。 ktktVXVXeCCe00药物动力学一室模型单室模型二、一室模型参数（二、一室模型参数（parametersparameters）的计算）的计算 对于一室模型对于一室模型C=CC=C0 0e e-kt-kt药物动力学参数是指药物动力学参数是指K

7、 K、C C0 0、V V和和t t1/2.1/2. 对对C=CC=C0 0e e-kt-kt两边取对数：两边取对数： lgc=lgclgc=lgco o-ktlge=lgC-ktlge=lgC0 0-0.4343kt -0.4343kt （3.43.4） 记记y=lgC a=lgCy=lgC a=lgC0 0 b=-0.4343k b=-0.4343k，则方程（，则方程（3.43.4）成为一元一次函数表达式。它代表一条直线，也就成为一元一次函数表达式。它代表一条直线，也就是说，将是说，将t t对对lgclgc在直角坐标系上作图，或者用在直角坐标系上作图，或者用t t对对C C在半对数坐标系上

8、作图可得到一条直线。在半对数坐标系上作图可得到一条直线。 药物动力学一室模型单室模型于是对于是对y=lgcy=lgc和和t t 可用最小二乘法作直线回归，得可用最小二乘法作直线回归，得到斜率到斜率b b和截距和截距，a a和和b b用下列最小二乘法的回归公用下列最小二乘法的回归公式求解：式求解： （3.53.5） (2.6)(2.6)由由(3.5)(3.5)和（和（3.63.6）式求得）式求得a a、b b值后通过换算可得到值后通过换算可得到参数参数K K、C Co o和和V V值。值。 )/)()lglg(22ntitinciticitibntibnCia/lg药物动力学一室模型单室模型例：

9、某试验动物，体重例：某试验动物，体重50kg50kg，静注某药物，静注某药物800mg800mg后，后，取不同时间的血样，测得的血药浓度数据如下：取不同时间的血样，测得的血药浓度数据如下：时间（时间（h h） 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.00.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0浓度（浓度（g/mlg/ml） 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 0.510.51试建立药物动力学模型，并计算药物动力学参数。试建立药物动力学模型，

10、并计算药物动力学参数。1 1、作半对数描点图为一直线，提示为一房室模型。、作半对数描点图为一直线，提示为一房室模型。C=CC=C0 0e e-kt-kt进行对数转换后进行对数转换后 （2.72.7）tkCC303. 2lglg0药物动力学一室模型单室模型2 2、用最小二乘法作出直线回归，求得、用最小二乘法作出直线回归，求得a=0.7628, b=-0.1284a=0.7628, b=-0.1284kgLkgLVLmlgmgVCXVmlgCCahKkb/76. 250/17.13817.138/79. 5800/79. 57628. 0lglg2958. 0303. 21284. 0;303.

11、2:001001换算成每公斤体重模型参数3 3、确定血浆中药物浓度一时间关系为、确定血浆中药物浓度一时间关系为C=5.79eC=5.79e-0.2958t -0.2958t （2.82.8）药物动力学一室模型单室模型第二节第二节 几个重要的药物动力学几个重要的药物动力学参数的概念与估测参数的概念与估测一、血浆（血清）消除半衰期一、血浆（血清）消除半衰期Plasma (Serum) Plasma (Serum) elimination halfelimination halflifelife（一）消除半衰期公式（一）消除半衰期公式药物消除半衰期是指体内药量（或浓度）每降低一药物消除半衰期是指体内

12、药量（或浓度）每降低一半所需要的时间。根据半衰期的定义有：半所需要的时间。根据半衰期的定义有：KKtkteCCCCtteCCKktkt/693. 0)/(lnln;693. 0212/12/12100212/102/1代入时当药物动力学一室模型单室模型半衰期半衰期 是表示药物在体内消除快慢的动力学参数，半衰期是表示药物在体内消除快慢的动力学参数，半衰期小表示消除快，半衰期长表示消除慢。例如周效磺胺小表示消除快，半衰期长表示消除慢。例如周效磺胺SDMSDM在在人体内的为人体内的为150h150h，表明用药后，表明用药后SDMSDM在人血液中的浓度降低一在人血液中的浓度降低一半约需要一周的时间。血

13、药消除半衰期示意图见图半约需要一周的时间。血药消除半衰期示意图见图2 22 2。21t 图图2 22 2 血药消除半衰期示意图血药消除半衰期示意图药物动力学一室模型单室模型（一）消除半衰期的意义（一）消除半衰期的意义在实际工作中可以利用估计给动物用药物后，药物在实际工作中可以利用估计给动物用药物后，药物在体内消除降低的量。在体内消除降低的量。例：初始时，体内药量为例：初始时，体内药量为100mg100mg； =2=2小时，那么给药后经小时，那么给药后经2 2、4 4、6 6、8 8、1010、1212、1414小时时，体内药量分别为小时时，体内药量分别为5050、2525、12.512.5、6

14、.256.25、3.123.12、1.561.56、0.78mg 0.78mg 。可见在。可见在7 7个半衰期后体内个半衰期后体内剩余药量已小于原来药量的剩余药量已小于原来药量的1%1%。21t 在测定药物的生物利用度时，为了保证药物基本排尽，推在测定药物的生物利用度时，为了保证药物基本排尽，推荐尿样本收集时间至少需要荐尿样本收集时间至少需要7个半衰期；以血浆或血清为样本个半衰期；以血浆或血清为样本时，需要收集时，需要收集34个消除半衰期的血样数据。个消除半衰期的血样数据。药物动力学一室模型单室模型 半衰期测定的诊断学意义：半衰期测定的诊断学意义： 半衰期改变可反应脏器的生理功能。诊断性化合半

15、衰期改变可反应脏器的生理功能。诊断性化合物菊粉，可诊断肾功能；菊粉通常在体内不发生代物菊粉，可诊断肾功能；菊粉通常在体内不发生代谢，主要通过肾脏排泄。当菊粉在动物血中消除半衰谢，主要通过肾脏排泄。当菊粉在动物血中消除半衰期延长时，说明肾功能不全。期延长时，说明肾功能不全。 溴酚磺酸，可诊断肝功能。溴酚磺酸主要在肝脏发生溴酚磺酸，可诊断肝功能。溴酚磺酸主要在肝脏发生代谢而降解。当溴酚磺酸在动物血中消除半衰期延长时，代谢而降解。当溴酚磺酸在动物血中消除半衰期延长时，说明肝脏功能降低。说明肝脏功能降低。 药物的消除半衰期在制定药物的剂量方案中有很重要药物的消除半衰期在制定药物的剂量方案中有很重要的意

16、义。的意义。药物动力学一室模型单室模型（三）半衰期的分类（三）半衰期的分类 根据半衰期的长短可将之分根据半衰期的长短可将之分为：为：1 1、超快速消除类、超快速消除类 1h1h，青霉素，青霉素G G，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸；2 2、快速消除类、快速消除类 =1-4h=1-4h，庆大霉素，利多卡因，庆大霉素，利多卡因，红霉素，氟喹喹诺酮类；红霉素，氟喹喹诺酮类；3 3、中等消除类、中等消除类 =4-8h=4-8h，四环素类；，四环素类；4 4、慢速消除类、慢速消除类 =8-24h=8-24h，丙硫咪唑；，丙硫咪唑；5 5、极慢消除类、极慢消除类 24h 24h，阿维菌素类药物。，阿维菌素类药物。

17、部分药物在不同动物体内的消除半衰期见表部分药物在不同动物体内的消除半衰期见表2-42-4。21t21t21t21t21t药物动力学一室模型单室模型二、消除速率常数（二、消除速率常数（Elimination rate Elimination rate constantconstant，K K）药物消除速率常数是指单位时间内药物从机体内降药物消除速率常数是指单位时间内药物从机体内降解排泄的份数。是一个表观综合常数，用解排泄的份数。是一个表观综合常数，用K K表示，单表示，单位为位为h h-1-1。包括肾排泄，肝代谢，胆汁分泌消除速率常。包括肾排泄，肝代谢，胆汁分泌消除速率常数等。数等。 例：苯甲基

18、异噁唑青霉素的例：苯甲基异噁唑青霉素的 T12 =0.5h，有，有30%以原形排出，其余经生物转化，试计算生物转化的以原形排出，其余经生物转化，试计算生物转化的速率常数速率常数Km 生物转化速率生物转化速率Km=K总总-K肾肾= =0.97h-15 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0药物动力学一室模型单室模型三 、 表 观 分 布 容 积 （三 、 表 观 分 布 容 积 （ A p p a r e n t A p p a r e n t distribution Volumedistribution Volume，VdVd）（一）表观分布容积计算公式（一）表观分布容积计算公式

19、定义：药物在体内分布达到平衡时，体内药量和血药浓度之定义：药物在体内分布达到平衡时，体内药量和血药浓度之间的比例常数。间的比例常数。数学定义：对于一室模型有数学定义：对于一室模型有 Vd=D/CVd=D/C0 0 (2.10)(2.10)其中其中 D D为给药剂量为给药剂量。此容积既无直接的生理学含意，又不代表真实机体的容积，此容积既无直接的生理学含意，又不代表真实机体的容积，而是表示药物在体内分布广窄程度，故称之为表观分布容积。而是表示药物在体内分布广窄程度，故称之为表观分布容积。表观并不指某一特定的对象，而是指一个群体的性质。表观并不指某一特定的对象，而是指一个群体的性质。“表观表观”在这

20、里是指同类型参数的总和。在这里是指同类型参数的总和。V V总总=V=V肝肝+ V+ V肾肾+ V+ V肌肌+ V+ V肺肺+ V+ V骨骨+ V+ V血血+药物动力学一室模型单室模型（二）表观分布容积的意义（二）表观分布容积的意义表观分布容积是反映药物在体内分布的范围大小和特性的一个重表观分布容积是反映药物在体内分布的范围大小和特性的一个重要的药物动力学参数。一般条件下，分布容积大，说明药物在体要的药物动力学参数。一般条件下，分布容积大，说明药物在体内分布广泛，大部分可达到全身组织细胞外液和细胞内液；分布内分布广泛，大部分可达到全身组织细胞外液和细胞内液；分布容积小，说明大部分药物分布到血液和

21、细胞外液中。容积小，说明大部分药物分布到血液和细胞外液中。 一种药物分布容积的大小取决于：一种药物分布容积的大小取决于：1 1、药物的脂溶性；、药物的脂溶性；2 2、药物在各组织之间的分配系数；、药物在各组织之间的分配系数；3 3、药物与生物组织的亲和力；、药物与生物组织的亲和力；例如：药物与血浆蛋白质结合较牢固，血药浓度相应较高，例如：药物与血浆蛋白质结合较牢固，血药浓度相应较高，VdVd与血药浓度与血药浓度C C成反比，说明组织内分布较少。成反比，说明组织内分布较少。药物动力学一室模型单室模型 药物的最小分布容积约等于正常动物血浆容积药物的最小分布容积约等于正常动物血浆容积（约占体重（约占

22、体重4.3%4.3%）。因此一个）。因此一个70kg70kg体重动物的最小体重动物的最小分布容积为分布容积为3L3L。如果算得的。如果算得的70kg70kg体重动物的体重动物的Vd=5LVd=5L，说明药物主要分布在循环系统中；说明药物主要分布在循环系统中；V=10-20LV=10-20L主要在主要在细胞外液分布；细胞外液分布； V=100-200L，占体重，占体重1.5-3.0倍，倍，Vd为体重的数倍，为体重的数倍，表示药物在表示药物在“深部深部”组织内大量蓄积。这种出现组织内大量蓄积。这种出现Vd大于机大于机体的体积说明了药物体的体积说明了药物Vd并不代表真正的生意理意义上的体并不代表真正

23、的生意理意义上的体积，主要是因为药物在组织中分布的高度不一致性所致。积，主要是因为药物在组织中分布的高度不一致性所致。药物动力学一室模型单室模型例：碘应用于动物后，大部分蓄积在甲状腺中，在其他组织例：碘应用于动物后，大部分蓄积在甲状腺中，在其他组织中（包括血液组织）浓度极低。以血浆为样本时，血浆药物浓中（包括血液组织）浓度极低。以血浆为样本时，血浆药物浓度极低，按公式度极低，按公式Vd=D/CVd=D/C0 0计算，计算，VdVd就会极大就会极大 ，在一个，在一个50kg50kg重的重的动物体内，碘的动物体内，碘的VdVd可达可达120L120L。而真正的生理体积一般没有。而真正的生理体积一般

24、没有120L120L。这就说明：这就说明：表观分布容积小，说明血浆中药物浓度较高，可推测大表观分布容积小，说明血浆中药物浓度较高，可推测大部分药物分布在血液和细胞外液中，小部分分布到细胞部分药物分布在血液和细胞外液中，小部分分布到细胞内液。内液。b. 表观分布容积大（表观分布容积大（1L/kg体重），有两种可能性。一种是体重），有两种可能性。一种是药物在体内分布广泛，相当部分分布到细胞内液；再一药物在体内分布广泛，相当部分分布到细胞内液；再一种情况是药物在某一组织浓度非常高，可能在某一特定种情况是药物在某一组织浓度非常高，可能在某一特定部位蓄积。部位蓄积。药物动力学一室模型单室模型 药动学研究

25、表明氟喹诺酮类抗菌药物的药动学研究表明氟喹诺酮类抗菌药物的Vd一般都为一般都为1-5L/kg，组织药物分析发现，该类药物易聚集在呼吸系统支气管上皮组织药物分析发现，该类药物易聚集在呼吸系统支气管上皮细胞中，浓度为血液中的细胞中，浓度为血液中的5-8倍。说明本类药物是治疗呼吸倍。说明本类药物是治疗呼吸系统感染良好的药物。系统感染良好的药物。一般情况下：一般情况下： VdVd为为0.15-0.30L/kg0.15-0.30L/kg分布到细胞外液；分布到细胞外液； VdVd为为0.30-0.80/kg0.30-0.80/kg分布到细胞外液，部分细胞内液；分布到细胞外液，部分细胞内液； VdVd为为0

26、.8-1.0/kg0.8-1.0/kg分布到细胞内液分布到细胞内液+ +细胞外液；细胞外液； Vd1L/kgVd1L/kg分布到在某一组织中蓄积。分布到在某一组织中蓄积。药物动力学一室模型单室模型四、总体清除率（四、总体清除率（Total body chearance; CLTotal body chearance; CLb b）定义：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积定义：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积VdVd部分部分（清除包括代谢清除和肾清除）。单位为（清除包括代谢清除和肾清除）。单位为LhLh-1-1或或LkgLkg-1-1hh- -1 1。数学定义：数学定义： CLCLb

27、b（单室模型）（单室模型）=KVd =KVd （3.183.18） CLCLb b （二室模型）（二室模型）=Vd=K=Vd=K1010Vc Vc （3.193.19）其中其中为静注二室模型的血药浓度时间曲线末端直线段的为静注二室模型的血药浓度时间曲线末端直线段的斜率；斜率；K K1010为中央室消除速率常数；为中央室消除速率常数；VcVc为中央室的分布容积。为中央室的分布容积。例如：例如：Vd=0.6L/kgVd=0.6L/kg， =3.3min=3.3min，体重，体重=70kg=70kg时：时：CLCLb b=0.6L/kg=0.6L/kg0.693/3.3min0.693/3.3min

28、 =0.126L/kg/min =0.126L/kg/min21t药物动力学一室模型单室模型五、血药浓度时间曲线下面积（五、血药浓度时间曲线下面积（Area Under CurveArea Under Curve；AUCAUC）（一）（一）AUCAUC定义定义定义：血液中药物从零时间起至所有原形药物全部排尽为止定义：血液中药物从零时间起至所有原形药物全部排尽为止这一段时间内算得的血药时间曲线下的总面积。这一段时间内算得的血药时间曲线下的总面积。数学定义：单室静注给药数学定义：单室静注给药AUCAUC （2.202.20）KVdDdteCivAUCkCkt0000)(（二）求（二）求AUCAUC

29、方法方法1 1、梯形法则（、梯形法则（trapezoidal methodtrapezoidal method） 非血管内给药血药浓度时间曲线下面积示意图见图非血管内给药血药浓度时间曲线下面积示意图见图3-53-5。药物动力学一室模型单室模型根据梯形法则可知：根据梯形法则可知： （3.213.21）其中其中C Cn n/K/K为药时曲线为药时曲线t tn n时间以后面积的估计值。时间以后面积的估计值。)()()(2323121210121ttCCttCCtCCAUCKCnnnnnttCC)(1)()1()(KCkttnndteC0图图3-5 3-5 药时曲线下面积示意图药时曲线下面积示意图药物

30、动力学一室模型单室模型2.2.模型积分法模型积分法 根据微积分的意义可知：对无吸收一室模型有根据微积分的意义可知：对无吸收一室模型有 （2.222.22）KCktktktoktoktooekCekCktdekCdteCdteCdttCAUC0000000)()(药物动力学一室模型单室模型第三节第三节 有吸收一室模型有吸收一室模型 血管外途径给药包括口服，肌注，直肠给药，腹腔注射，血管外途径给药包括口服，肌注，直肠给药，腹腔注射，皮下注射等。其动力学过程涉及与吸收速率有关的吸收速率常皮下注射等。其动力学过程涉及与吸收速率有关的吸收速率常数数KaKa和与吸收程度有关的吸收率和与吸收程度有关的吸收率

31、F F。一、血药浓度一、血药浓度- -时间函数方程时间函数方程口服或肌注后，药物的吸收和消除通常用一级动力学过程描口服或肌注后，药物的吸收和消除通常用一级动力学过程描述。一室模型示意图如下：述。一室模型示意图如下： 图图3=6 3=6 有吸收一室模型示意图有吸收一室模型示意图 其中其中Xa为吸收部位的药量；为吸收部位的药量；X为血药量；为血药量；Ka为吸收速率常数。为吸收速率常数。X0为给药剂量。为给药剂量。药物动力学一室模型单室模型根据上述有吸收模型图示，可用下面微分方程组表示血浆中根据上述有吸收模型图示，可用下面微分方程组表示血浆中和吸收部位药量的变化速率。和吸收部位药量的变化速率。血药浓

32、度变化速率血药浓度变化速率 （3.233.23）吸收部位变化速率吸收部位变化速率 （3.243.24） X X和和KeKe分别表示血药量和消除速率常数，分别表示血药量和消除速率常数，XaXa表示吸收部位药表示吸收部位药量，量，KaKa表示一级吸收速率常数。表示一级吸收速率常数。 方程（方程（3.233.23）描述的是血浆中药量的变化速率，包括从吸）描述的是血浆中药量的变化速率，包括从吸收部位吸收收部位吸收XaKaXaKa因子和消除因子和消除K Ke eX X因子。因子。 XKKXdtdXeaaaaKXdtdXa药物动力学一室模型单室模型方程（方程（2.242.24）描述的是吸收部位药量的变化过

33、程，联立方程）描述的是吸收部位药量的变化过程，联立方程经拉普拉斯（经拉普拉斯（LaplaceLaplace）积分变换：）积分变换：其中其中F F指剂量指剂量X Xo o的吸收到血液中的百分数。解出，的吸收到血液中的百分数。解出，将该值替换式中将该值替换式中的的 ，解得，解得 为：为： （2.252.25）aaoaeaaXKFXXSXKXKXSaaaoaXXKFXXS中XKXKXSeaaaXXaeoaKSKSFXKX方程（方程（3.253.25）经拉氏逆变换，得出关于血药量和时间的二）经拉氏逆变换，得出关于血药量和时间的二项指数函数方程：项指数函数方程： （2.262.26）)(katketea

34、oaeeKKFXKX药物动力学一室模型单室模型方程（方程（2.262.26）表明了药物单次有吸收输入体内后，血）表明了药物单次有吸收输入体内后，血药量与时间的指数函数关系，如果以浓度表示，则：药量与时间的指数函数关系，如果以浓度表示，则：)(katketeaoaeeKKFXKX)()(katketeaoaeeKKVFXKVX)()(katketeaoaeeKKVFXKC药物动力学一室模型单室模型消除相最大血药浓度吸收相血药浓度时间峰时CpTp二、模型参数的求解方法：二、模型参数的求解方法：有吸收一室模型血药浓度时间曲线坐标图如下：有吸收一室模型血药浓度时间曲线坐标图如下： 图图3-7 3-7

35、有吸收一室模型血药浓度时间曲线有吸收一室模型血药浓度时间曲线 其中其中CpCp为最大血药浓度；为最大血药浓度；TpTp为达到最大血药浓度的时间。为达到最大血药浓度的时间。由曲线图象所示；大多数药物的由曲线图象所示；大多数药物的KaKa远大于远大于K K，这样，当时间，这样，当时间t t充充分大时，分大时，e e-kat-katee-ket-ket，即当，即当t t充分大时，充分大时，C=MC=M（e e-Ke-Ke-e-e-Kat-Kat）（式中）中的第二项可忽略不计，即：（式中）中的第二项可忽略不计，即：CMeCMe-ket -ket （2.282.28）)(0eaaKKVFKXM药物动力学

36、一室模型单室模型 式（式（3.283.28）反映了药物浓度时间曲线的尾段即取测定值中）反映了药物浓度时间曲线的尾段即取测定值中的最后几个实验点的血药浓度时间数据，其血药浓度的最后几个实验点的血药浓度时间数据，其血药浓度 可表可表示如下：示如下： MeMe-ket-ket （3.293.29） 前面已介绍了单指数函数的模型参数估计方法，对式（前面已介绍了单指数函数的模型参数估计方法，对式（3.293.29）两边取对数）两边取对数 Log =lgM-0.4343 kLog =lgM-0.4343 ke et t 令令lg =ylg =y lgM=algM=a，则：，则：M=lgM=lg-1-1a-

37、0.4343Ke=b a-0.4343Ke=b CCCC3026. 2beKLg =lgM-kLg =lgM-ke et/2.3026t/2.3026表示血药浓度表示血药浓度时间半对数图象的终末线时间半对数图象的终末线段，斜率为段，斜率为k/-2.3026k/-2.3026的一条直线，的一条直线，M M值和值和KeKe值可利用最小二乘值可利用最小二乘法回归分析求出，为了求出法回归分析求出，为了求出KaKa值，将方程（值，将方程（3.293.29）减去方程）减去方程C= C= M M（e e-ket-ket-e-e-kat-kat）得到仅含）得到仅含e-kat指数相的剩余血药浓度的函数方程指数相

38、的剩余血药浓度的函数方程 = -C=Me-ket-M（e-ket-e-kat） （2.30）CCrC药物动力学一室模型单室模型通过后吸收相血药浓度时间回归方程外推不同时间通过后吸收相血药浓度时间回归方程外推不同时间相应的血药浓度，其浓度逐一与相应的实验值相减得剩相应的血药浓度，其浓度逐一与相应的实验值相减得剩余值，称之为剩余血药浓度余值，称之为剩余血药浓度C Cr r。其对数形式为。其对数形式为Lg =lgM-kat/2.3026 (2.32)Lg =lgM-kat/2.3026 (2.32)直线的斜率为直线的斜率为-k-ka a/2.303/2.303，这种相减的差值法，称之，这种相减的差值

39、法，称之为剩余法（为剩余法（method of Residualmethod of Residual），常用于计算多指数），常用于计算多指数项的参数值。项的参数值。rC=Me=Me-kat-kat （2.312.31）rC药物动力学一室模型单室模型三、有吸收一室模型参数计算举例三、有吸收一室模型参数计算举例一体重为一体重为40kg40kg的动物，口服某药的动物，口服某药500mg500mg后在不同时点采取血后在不同时点采取血浆样品，测得血药浓度浆样品，测得血药浓度时间数据如下：时间数据如下：时间（h）0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 9.0 12.0 18.0 24.0 36.

40、0浓度 5.12 9.48 17.20 25.10 30.05 25.98 20.10 13.50 6.20 2.74 0.55(g/ml) 已知该药物内服的生物利用度已知该药物内服的生物利用度F F为为0.40.4，试建立该药物在体，试建立该药物在体内血浆药物浓度一时间函数方程，并计算其吸收半衰期，消除内血浆药物浓度一时间函数方程，并计算其吸收半衰期，消除半衰期以及表观分布容积。半衰期以及表观分布容积。第一步：对表中浓度和时间作第一步：对表中浓度和时间作lgC-tlgC-t图，见图图，见图2-82-8。从。从lgC-tlgC-t曲曲线图可知，该药物内服后在体内呈现有吸收一室动力学模型，线图可

41、知，该药物内服后在体内呈现有吸收一室动力学模型，有两个相，一个是吸收相（包括分布相），一个是消除相。有两个相，一个是吸收相（包括分布相），一个是消除相。 药物动力学一室模型单室模型51015202530图图2 28 8 有吸收一室模型有吸收一室模型lgC-tlgC-t图图其模型的数学表达式为：)()(katketeadoaeeKKVFXKC药物动力学一室模型单室模型第二步：残差法计算模型参数。从第二步：残差法计算模型参数。从lgC-tlgC-t曲线图可知血药浓曲线图可知血药浓度时间曲线在度时间曲线在1212小时后呈直线关系。即时间为小时后呈直线关系。即时间为12h12h时，函数时，函数C C1

42、 1MeMe-ket-ket（e e-kat-kat00），取），取1212、1818、2424和和3636小时的血药浓度小时的血药浓度和时间数据进行回归，这样可求得参数和时间数据进行回归，这样可求得参数M M和和KeKe，回归方程为，回归方程为)(1336. 0058. 04343. 0)/(76.67831. 1lg)4343. 0lg(lg058. 0831. 1lg1hkekemlgMMketMCtC所以药物动力学一室模型单室模型将将0.250.25至至9h9h的各值代入的各值代入 ，分别计算出相，分别计算出相应的外推浓度，其中，应的外推浓度，其中，令令 对对t t进行直线回归分析，得

43、出回归方程：进行直线回归分析，得出回归方程： 和和 的计算值的计算值 见表见表3 35 5。tC058. 0831. 1lgketMeCteC1336. 076.67katkatketketMeMeMeMeCCrC）（rClg将katrMeCtrC2517. 0910. 1lgCrC药物动力学一室模型单室模型 表25 有吸收一室模型回归分析計算值CrC0.255.1265.5660.440.509.4863.4053.921.017.2059.3142.112.025.1051.8926.794.030.0539.739.686.025.9830.424.44tC9.020.1020.380.

44、2814343. 02517. 058. 0hKa药物动力学一室模型单室模型根据先前的公式证明：根据先前的公式证明：消除半衰期消除半衰期 K Ke e=0.693/0.13365.19h=0.693/0.13365.19h吸收半衰期吸收半衰期 K Ka a=0.693/0.581.2h=0.693/0.581.2h该药物在机体内血液浓度与时间的函数式为该药物在机体内血液浓度与时间的函数式为C=67.76(eC=67.76(e-0.1336t-0.1336t-e-e-0.5796t-0.5796t) )21t21t)/(76.67)(mlgKKVFXKMeadoa其中已知已知F=0.4F=0.4

45、，因此，因此体重为体重为40kg40kg时，则时，则Vd=3.84L/40kg0.1L/kgVd=3.84L/40kg0.1L/kg结果表明该药物在体内的表观分布容积较小，不可能大结果表明该药物在体内的表观分布容积较小，不可能大量地分布到全身机体的细胞内液之中。量地分布到全身机体的细胞内液之中。LmgKKFXKVaoad84. 3)1336. 058. 0(76.675004 . 058. 0)(76.67药物动力学一室模型单室模型1.1.有吸收一室模型药时曲线下面积求法有吸收一室模型药时曲线下面积求法（1 1）梯形法（略）梯形法（略）（2 2）模型积分法：有吸收一室模型形式如下：）模型积分法

46、：有吸收一室模型形式如下：对上述函数从对上述函数从0-0-进行积分：进行积分： )()(katketeaoaeeKKVFXKC)11()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或药物动力学一室模型单室模型对上述例子有：hmlgKMAUChmlghLmgAUCaKeVKFXeo35.390)1336. 01(76.67)1(85.389)(1336. 0)(84. 35004 . 0158. 01111或)1

47、1()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或药物动力学一室模型单室模型2.2.口服给药后药峰时间和药峰浓度：口服给药后药峰时间和药峰浓度：（1 1）药峰时间的测定（）药峰时间的测定（peak time, tppeak time, tp）峰时指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。该参数峰时指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。该参数的测定相当于求下列函数的极值：的测定相当于求下列函数的极值：)()

48、(katketeaoaeeKKVFXKC将上式展开有：将上式展开有： (2.35) 对对(2.35)(2.35)中时间中时间t t微商（求导）：微商（求导）：)()(kateaoaketeaoaeKKVFXKeKKVFXKC)()(2tKeaoaekateaoaeeKKVFXKKeKKVFXKdtdc0dtdc令（3.36）ktpeaoaekatpeaoaeKKVFXKKeKKVFXK)()(,2因此katppKKKeeea简化后eaeaKKKKtplg303.2取对数后药物动力学一室模型单室模型药峰浓度的测定药峰浓度的测定(Peak concentration; Cp)(Peak conce

49、ntration; Cp)ktpaeaeaoaktpKKkatpkaekatpkatpktpKKkatpktpeaoakatketeaoaeKKKKKVFXKCpCpeeeKKeeeeeKKVFXKCpeeKKVFXKCtpeaeea)()()()()()(函数式中得代入将因为得值代入将简化后有简化后有 （2.382.38）有吸收一定模型表观分布容积有吸收一定模型表观分布容积V Vd d的确定的确定：tpKoeeVFXCp)()(katketeadoaeeKKVFXKC药物动力学一室模型单室模型KAUCFXVKVFXAUCKKKKKKVFXKKKMAUCMFXKKKVKKMFXKVKKVFXK

50、Moddoeaeaeadoaaoeaadaoadeadoa所以则令)()()11()(:)(实际上不进行静脉注射，只完成一次有实际上不进行静脉注射，只完成一次有吸收模型动力学，是不能真正求出吸收模型动力学，是不能真正求出VdVd，所求出的应是所求出的应是Vd/FVd/F相对值。相对值。药物动力学一室模型单室模型第四节第四节 拉普拉斯积分变换基础拉普拉斯积分变换基础一、拉普拉斯变换定义一、拉普拉斯变换定义 拉普拉斯变换（拉普拉斯变换（Laplace transformLaplace transform）是求解微分方程或）是求解微分方程或积分方程的一种简化方法，即把微分方程通过积分变换转换成积分方

51、程的一种简化方法，即把微分方程通过积分变换转换成代数方程求解，得到代数方程的解后，由拉普拉斯逆变换（通代数方程求解，得到代数方程的解后，由拉普拉斯逆变换（通过查表）求得原方程的解的一种运算方法。在药物动力学中，过查表）求得原方程的解的一种运算方法。在药物动力学中，其数学模型通常是描述体内的血药浓度（或其他组织药物浓度其数学模型通常是描述体内的血药浓度（或其他组织药物浓度）与时间变化的过程，即函数的自变量总是时间。）与时间变化的过程，即函数的自变量总是时间。 因此，可将时间函数转换成关于因此，可将时间函数转换成关于S的函数式，根据的函数式，根据Laplace定积分定积分Lf(t)来求得，其定义为

52、来求得，其定义为 （2.39）其中其中L为拉普拉斯变换符号；为拉普拉斯变换符号；f(t)为原函数即给定的关于时间的函数；为原函数即给定的关于时间的函数；S为参变量即为参变量即L氏运算子；氏运算子；f(s)为象函数即为象函数即f(t)的的L氏变换。氏变换。)()()(0sfdttfetLfst药物动力学一室模型单室模型二、拉普拉斯变换的性质二、拉普拉斯变换的性质1 1、常数、常数A A的的L L氏变换为氏变换为A/SA/S，即，即 L L（A A）=A/S =A/S （2.402.40） 证明：证明： 积分后积分后AdteALst0)(SAeSAALst/)1()(02 2、常数与原函数积的、常

53、数与原函数积的L L氏变换可将常数移到氏变换可将常数移到L L氏变换符号外面氏变换符号外面来来，即即 （2.412.41）3 3、函数的、函数的L L氏变换可分别对原函数各因子进行积分转换，即氏变换可分别对原函数各因子进行积分转换，即 (2.42)(2.42) )()()(sAftfALtAfL)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtA

54、fLSAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL4 4、原函数导数的、原函数导数的L L氏变换为氏变换为 （2.432.43）式中式中f(t)f(t)为待求函数，为待求函数，df(t)/dtdf(t)/dt为原函数的导数，为原函数的导数，f(0)f(0)为为t=0t=0时，原函数值。时，原函数值。)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(S

55、AeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL药物动力学一室模型单室模型证明：证明：由于有由于有 和和所以所以dtdttdfedttdfLst)()(0dttfsetfedtdttdfeststst)()()(000dxxFdtxdfxFxfdxdxxdFxf)()()()()()(000ststsedtde/) 0 ()(

56、)() 0 ()() 0 ()(00ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst5 5、原函数为指数函数时，其、原函数为指数函数时，其L L氏变换如下氏变换如下 （2.442.44）证明证明)/(1)(aseLat)/(11)()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstat) 0 ()()() 0 ()() 0 ()(00ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst)/(1)(aseLat)/(11)()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstatststsedtde/) 0 ()()() 0 ()() 0 ()(00

57、ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst)/(1)(aseLat)/(11)()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstatdxxFdtxdfxFxfdxdxxdFxf)()()()()()(000ststsedtde/) 0 ()()() 0 ()() 0 ()(00ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst)/(1)(aseLat)/(11)()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstatdttfsetfedtdttdfeststst)()()(000dxxFdtxdfxFxfdxdxxdFxf)()()()

58、()()(000ststsedtde/) 0 ()()() 0 ()() 0 ()(00ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst)/(1)(aseLat)/(11)()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstatdtdttdfedttdfLst)()(0dttfsetfedtdttdfeststst)()()(000dxxFdtxdfxFxfdxdxxdFxf)()()()()()(000ststsedtde/) 0 ()()() 0 ()() 0 ()(00ftsLftSLffdttfesfdtdttdfestst)/(1)(aseLat)/(11)

59、()(0)()(00aseasdtedteeeLtastasatstat药物动力学一室模型单室模型三、常线性微分方程求解举例三、常线性微分方程求解举例利用利用L L氏变换解线性微分方程分三步进行氏变换解线性微分方程分三步进行（1 1）对函数各项取拉氏变换；）对函数各项取拉氏变换；（2 2）解出）解出L L氏变换的代数方程；氏变换的代数方程；（3 3）通过）通过L L氏变换表求出代数方程的逆变换。氏变换表求出代数方程的逆变换。 例：无吸收一室模型模型的建立。无吸收一室模型模型示例：无吸收一室模型模型的建立。无吸收一室模型模型示意图如下：意图如下： 图图2-9 2-9 无吸收一室药物动力学模型示意

60、图无吸收一室药物动力学模型示意图XkX0药物动力学一室模型单室模型X X0 0为静脉注射给药剂量，为静脉注射给药剂量，X X为体内药物量，为体内药物量，k k为消除为消除速率常数，消除速率与体内药量呈正比，于是有速率常数，消除速率与体内药量呈正比，于是有 （2.452.45）根据初始条件有：根据初始条件有： （2.462.46）kXdtdx0, 0XXt（2.452.45）式经）式经L L氏变换得到氏变换得到 查查L L氏变换表（见表氏变换表（见表2-62-6），其逆变换为），其逆变换为 (2.47)(2.47)kteXX0XKXXS0KSXX0药物动力学一室模型单室模型表观分布容积为表观分布容积为V V时：时： （2.482.48）式（式（2.482.48）表示静注一室模型血药浓度与时间的函数关系，）表示静注一室模型血药浓度与时间的函数关系，两边取对数两边取对数 (2.49)(2.49)(2.49)(2.49)式表示血药浓度的对数值对时间作图是一条直线。式表示血药浓度的对数值对时间作图是一条直线。kteCVXC0/303. 2lglg0ktcc药物动力学一室模型单室模型