细胞信转导与疾病

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1、细胞信号转导与疾病 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导与疾病 第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 v细胞通讯细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。的过程。 v细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式： 1 1 细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯化学通讯 细胞信号转导与疾病 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯 细胞信号转导与疾病 化学通讯可分为4类： 细胞

2、信号转导与疾病 v信号转导信号转导（signal transduction）： 指外界信号指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。答反应的一系列过程。 v不同信号转导通路之间存在交差对话（不同信号转导通路之间存在交差对话（cross talk)cross talk) 细胞信号转导与疾病 一、细胞信号转导的基本过程和机制一、细胞信号转导的基本过程和机制 v信号的接受和转导信号的接受和转导 细胞信号分子：细胞信号分子： 生物细胞所

3、接受的信号既可以使物理信号（光、生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。 受体：受体：核受体核受体 膜受体膜受体 细胞信号转导与疾病 Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与

4、膜受体结 合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。 细胞信号转导与疾病 核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结信息分子与核受体结 合启动靶基因转录的过程。合启动靶基因转录的过程。 Nuclear receptor-mediated signal transduction 细胞信号转导与疾病 控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式： 1.1.通过配体调节通过配体调节 2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节 G蛋白分子开关 3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节 细胞信号转导与疾病 MAPKM

5、APK家族酶的激活家族酶的激活 机制都通过磷酸化的机制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应三级酶促级联反应 细胞信号转导与疾病 信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调节 最重要的方式是可逆性的磷酸化调节最重要的方式是可逆性的磷酸化调节 膜受体介导的信号转导通路举例膜受体介导的信号转导通路举例 以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例 Gs 激活激活AC Gi 抑制抑制AC Gq 激活激活PLC G12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白 细胞信号转导与疾病 (Adenylyl cyclase signal transduction pathway

6、) ( (一一) ) 腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路 细胞信号转导与疾病 G Effector Signal G Protein Signal Cascade 细胞信号转导与疾病 Extracellular Cytoplasmic COOH- -NH2 i1 i2 i3 e1 e2 e3 TM1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM6 TM7 G-protein-coupled receptors -S-S- Binding of ligands Location of G 细胞信号转导与疾病 4 superfamilies binds GTP G-protein subun

7、its Three subunits 细胞信号转导与疾病 Diversity of G Protein-Coupled Receptor Signal Transduction Pathways 细胞信号转导与疾病 AC hormone signal outside GPCR plasma membrane GTP GDP ATP cAMP + PPi cytosolGDP GTP 细胞信号转导与疾病 Protein Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) transfers Pi from ATP to OH of a Ser or Thr in a

8、 particular 5-amino acid sequence. Protein Kinase A in the resting state is a complex of蛋白激酶A由四个亚基构成: 2 catalytic subunits (C) 催化亚基 2 regulatory subunits (R).调节亚基 R2C2 细胞信号转导与疾病 +RcAMP( )RRRCCC蛋白质蛋白质P磷酸酶Mg+ATP生物效应PKA细胞信号转导与疾病 Effects of PKA Ser/Thr残基磷酸化 （1）对代谢的调节作用 肾上腺素调节糖原分解 （2）对基因表达的调节作用 cAMP应答元件（

9、CRE）基因调控区 cAMP应答元件结合蛋白（CREB）反式作用因子 PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的Ser/Thr磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录 细胞信号转导与疾病 NCDBD配体GsACATPcAMPPKAP121，133，156CREB转录活化域受体 细胞信号转导与疾病 Many enzymes are regulated by covalent attachment of phosphate, in ester linkage, to the side-chain hydroxyl group of a particular amino acid residue

10、 (serine, threonine, or tyrosine). 许多酶的活性调节是通过特定氨基酸（如丝、苏、酪）上羟基上可逆磷酸化来改变活性 H3N+CCOOCH OHCH3H threonine (Thr) H3N+CCOOCH2OHH serine (Ser) 细胞信号转导与疾病 cAMP PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 靶基因靶基因 转录转录 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体 2受体受体 M受体受体 Gs Gi Adenylyl cyclase signal transduction pathway 细胞信号转导与疾病 肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 c

11、AMP PKA 促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解 进入核内PKA 激活靶基因转录 使许多使许多Pr特定特定Ser/Thr残残基磷酸化从而调节物质基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达代谢和基因表达 细胞信号转导与疾病 2.2.通过通过GiGi，抑制，抑制ACAC活性，导致活性，导致cAMPcAMP水平降低，导致水平降低，导致 与与GsGs相反的效应相反的效应 细胞信号转导与疾病 ( (二二) ) 磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway) 细胞信号转导与疾病 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 靶基因

12、靶基因 转录转录 1受体受体 AngII受体受体 PIP2 PKC Ca2 Gq IP3 DAG PLC Phospholipase C signal transduction pathway 细胞信号转导与疾病 OO HO HO HOOPPPC H2OC H OO C R2C H2OO C R1C H2O HC H OO C R2C H2OO C R1OO HO HO HOOPPP磷脂酰肌醇 PI磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸 PI2P二脂酰甘油 DG三磷酸肌醇 IP3磷脂酶C PLC水解H + RG蛋白 介导激活细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病 Functions of PKC 1 对代

13、谢的调节作用 Ser/Thr残基磷酸化 靶蛋白：质膜受体、膜蛋白和多种酶 2 对基因表达的调节作用 早期反应: expression of immediate-early gene 晚期反应 细胞信号转导与疾病 4.G4.G蛋白蛋白- -其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径 5.5.激活激活MAPKMAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路 6.PI6.PI- -3K3K- -PKBPKB通路通路 7.7.离子通道途径离子通道途径 细胞信号转导与疾病 NCIIIIIIIVVVIVII the si gnal transducti on machi ne细胞信号转导与疾病 NCIIIIIIIVVVIV

14、IIGe ffe c to rsPPS R C Arrthe si gnal transducti on machi neThese can be consi dered general mechani sms.细胞信号转导与疾病 Ge ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerArrthe si gnal transducti on machi ne细胞信号转导与疾病 Ge ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3Arrthe si gnal transducti o

15、n machi neMAPK细胞信号转导与疾病 Ge ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3InaDPDZP L CP K CTR PArrthe si gnal transducti on machi neMAPK细胞信号转导与疾病 Ge ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerp P R OGrh2NckS H 3InaDPDZP L CP K CTR PCNHERFArrthe si gnal transducti on machi neN a+/ H+ e

16、x c h a n g e r细胞信号转导与疾病 Ge ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3PDZP L CP K CTR PCArrCarginineN Othe si gnal transducti on machi neN a+/ H+ e x c h a n g e r细胞信号转导与疾病 NCIIIIIIIVVVIVIIGe ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3InaDPDZP L CP K CTR PC

17、NHERFArrCcNOSarginineN OeNOS?the si gnal transducti on machi neN a+/ H+ e x c h a n g e r细胞信号转导与疾病 NCIIIIIIIVVVIVIIthe si gnal transducti on machi neGe ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3PDZP L CP K CTR PCArrCarginineN OeNOS?N P x x YA R FR h oP L DN a+/ H+ e x c h a n g

18、 e rMAPK细胞信号转导与疾病 NCIIIIIIIVVVIVIIthe si gnal transducti on machi neGe ffe c to rsPPS R Cp P R OhomerS H 3homerIP 3Rp P R OGrh2NckS H 3InaDPDZP L CP K CTR PCNHERFArrCcNOSN OeNOS?N P x x YA R FR h oP L DN a+/ H+ e x c h a n g e rMAPK细胞信号转导与疾病 二、细胞信号转导系统的调节 v主要介绍受体调节主要介绍受体调节 1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向下调节：受体

19、数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多向上调节：受体数量增多 机制：机制： 受体合成速度和受体合成速度和/ /或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节 细胞信号转导与疾病 2.受体亲和力调节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化 Gs P P Gs Gs P P 抑制蛋白抑制蛋白 P P P P 抑制蛋白抑制蛋白 P P 低pH 受体去磷酸化受体去磷酸化 PKA GRK 内吞内吞 再循环再循环 溶

20、酶体溶酶体 降解降解 细胞信号转导与疾病 当体内某种激素当体内某种激素/ /配体剧烈变化时，受体的改变可缓配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素冲激素/ /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。造成长期应用某一药物时出现药效减退。 脱敏：受体接触激素脱敏：受体接触激素/ /配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能

21、减退， 对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。 高敏：受体接触激素高敏：受体接触激素/ /配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。 细胞信号转导与疾病 受体下调或亲和力降低受体下调或亲和力降低 使靶细胞对配体的反应性降低使靶细胞对配体的反应性降低, 称为减敏或称为减敏或脱敏脱敏（desensitization）。 生理和病理意义：生理和病理意义： 1. 维持细胞内环境和代谢的稳定；维持细胞内环境和代谢的稳定； 2. 可导致疾病可导致疾病 如肥胖与糖尿病如肥胖与糖尿病 3. 可影响药物的疗效。可影响药物的疗效。 细胞信号转导

22、与疾病 多食与糖尿病的关系多食与糖尿病的关系 多食多食 血中胰岛素水平增高血中胰岛素水平增高 靶细胞中的靶细胞中的IR降低降低(down-regulation) 靶细胞对胰岛素的靶细胞对胰岛素的反应性降低反应性降低 血中胰岛素水平进一步增高血中胰岛素水平进一步增高 IR进一步减少。进一步减少。 细胞信号转导与疾病 第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制 v一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因 生物学因素生物学因素 通过通过TollToll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信

23、号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 细胞信号转导与疾病 TLR (TollTLR (Toll- -like Receptor)like Receptor) 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与胞内部分：与IL-1受体相似受体相似 细胞信号转导与疾病 C pGC pG- -DNADNA 真菌、酵母、细菌、螺真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白旋体、支原体

24、脂蛋白 LPS 病毒病毒 dsRNA TLR-7,9 TLR-1,6,10? TLR-2 TLR-4 TLR-3 MyD88 MyD88 TIRAP (TRIF?) MyD88 TIRAP TRIF IRAK TRAF6 MAPKK MAPK (ERK, P38, JNK) IKK IRF-3 I B/NF B MyD88依赖性炎症基因转录依赖性炎症基因转录 MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录非依赖性诱导干扰素基因转录 IFN IFN TNF IL-1 IL-6 Cell 1 细胞信号转导与疾病 IFN / TNF IL-1 IL-6 TNFR1 (P55) TNFR2 (P75) IL-1

25、R IL-6R IFNR TRADD FADD RIP TRAF2 TRAF2 TRAF1 Caspase 细胞细胞 凋亡凋亡 TAK1 TAB1 NF B IRAK TRAF6 IKK NF B MAPKK MAPK AP-1 JUN JAK1,2 TyK2 STAT 1,3 APRF JAK1 TyK2 STAT 1,2,4 ISGE STAT AAF INF 炎症和炎症和 细胞激活细胞激活 型急性期蛋白型急性期蛋白 型急性期蛋白型急性期蛋白 Cell 2 图图4 TLR4 TLR及其下游通路假设及其下游通路假设 ? 细胞信号转导与疾病 LPS LBP CD14 receptor Sign

26、al transduction Gene expression EP: IL-1、TNF、IL-6、INF 产产Ep cell:Ep cell: 单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞 淋巴细胞淋巴细胞 内皮细胞内皮细胞 白细胞白细胞 某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞 细胞信号转导与疾病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性丧酶活性丧 失失，不能将不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活处于不可逆激活 状态状态, ,

27、不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMP,cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至含量可增加至 正常的正常的100100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻，引起严重腹泻 和脱水。和脱水。 细胞信号转导与疾病 理化因素理化因素 v体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 v机械刺激机械刺激 v电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素 染色体异常染色体异常 信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变信号转导蛋

28、白数量改变 信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 甲亢甲亢 细胞信号转导与疾病 显性负性作用显性负性作用（dominant negative effect）：某些）：某些 信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，信号转导蛋白突变后不仅自身无功能， 还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。作用。这种作用被称为显性负性作用。 具有显性负性作用的突变体被称为显性具有显性负性作用的突变体被称为显

29、性 负性突变体负性突变体（dominant negative mutant)。 组成型激活突变组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。发激活和持续性激活的能力。 细胞信号转导与疾病 免疫学因素免疫学因素 受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。起的疾病。 重症肌无力重症肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体

30、抗体的产生机制尚不清楚 抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型： 刺激型抗体刺激型抗体 阻断型抗体阻断型抗体 细胞信号转导与疾病 刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如如Graves病。病。 阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。 内环境因

31、素内环境因素 细胞信号转导与疾病 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 (autoimmune thyroid diseases) 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。 细胞信号转导与疾病 TSH TSH受体受体 AC PLC cAMP DAG和和IP3 甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖 Gs Gq (1) 信号转导信号转导(signal transduction) 细胞信号转导与疾病 (2) (2) 机制机制 (mechanism) 抗抗TSH抗体抗体 刺激性

32、抗体刺激性抗体 阻断性抗体阻断性抗体 细胞信号转导与疾病 Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor 细胞信号转导与疾病 (3 3)表现表现 (manifestations) 弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease) 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性女性男性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 细胞信号转导与疾病 桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis) 阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体

33、结合受体结合 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿 黏液性水肿黏液性水肿 细胞信号转导与疾病 重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis) 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。 细胞信号转导与疾病 机制机制 (mechanism) Ach 运动神经末梢运动神经末梢 Ach受体受体 抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 Na+内流内流 肌纤维收缩肌纤维收缩 细胞信号转导与疾病 受累横纹受累横纹肌稍行活动后肌稍行活动后即疲乏无力，即疲

34、乏无力，休息后恢复。休息后恢复。 表现表现(manifestations) 细胞信号转导与疾病 二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节 v 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。导致疾病。 以尿崩症为例以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入

35、集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少 细胞信号转导与疾病 ADH作用机制 小管液 血液 A D H A D H R A C ATP cAMP 蛋白激酶 磷酸蛋白 H2O 细胞信号转导与疾病 尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致： ADHADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症 ADHADH- -V V2 2受体变异受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常）异常 集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低

36、 家族性尿崩症家族性尿崩症 不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病 细胞信号转导与疾病 第三节第三节 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导与疾病 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 （familial hypercholesterolaemia, FH) 因编码因编码LDL受体的基因突变，使受体的基因突变，使 细胞表面细胞表面LDL受体减少或缺失，引起受体减少或缺失，引起 脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。 细胞信号转导与疾病 核

37、 粗面内质网 高尔基体 囊泡 溶酶体 核内体 (1) (1) LDL受体的代谢受体的代谢 (metabolism of LDL receptor) 细胞信号转导与疾病 受体合成受体合成装配装配与与LDLLDL结合结合内陷内陷再循环再循环 ( (内质网内质网) () (高尔基体高尔基体) () (膜膜) () (胞浆胞浆) ) ReceptorReceptorClusteringInternalizationRecycling Synthesis Processing (ER) (Golgi) (membrane) (cytoplasma) 细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病 LDLLDL受

38、体基因突变可分为受体基因突变可分为5 5个功能类型：个功能类型： 1 1、突变发生在启动子区突变发生在启动子区，不产生不产生mRNAmRNA和蛋白；和蛋白； 2 2、突变阻断新生的突变阻断新生的LDLLDL受体蛋白从受体蛋白从ERER转运到转运到GOGO； 3 3、突变编码的受体可以到达突变编码的受体可以到达C C的表面的表面，但不能与但不能与正常地结合配体；正常地结合配体； 4 4、突变编码的受体可以到达突变编码的受体可以到达C C的表面的表面，也能与正也能与正常地结合常地结合LDLLDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝但不能集中在网络蛋白包被小窝。 5、再循环缺陷型突变再循环缺陷型突变，突变

39、编码的受体可以结合突变编码的受体可以结合并内在化并内在化LDLLDL。但不能释放内含体中的受体但不能释放内含体中的受体，和回和回到到C C的表面的表面。 基于上述的研究基于上述的研究，从从DNADNA水平对水平对FHFH进行筛查和产前进行筛查和产前诊断已成为可能诊断已成为可能。 细胞信号转导与疾病 (3)(3)表现表现(manifestations) 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 LDL受体减少受体减少 血浆血浆LDL水平升高水平升高 早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化 细胞信号转导与疾病 一、受体、信号转导障碍与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少受体数量减少 受体亲和力降低受体

40、亲和力降低 受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷 特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断 激素抵抗征激素抵抗征 细胞信号转导与疾病 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制：原因和机制： AR减少和失活性突变减少和失活性突变 AISAIS可分为：可分为： 男性假两性畸形男性假两性畸形 特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩 细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病 胰

41、岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病 1.1.遗传性胰岛素受体异常，遗传性胰岛素受体异常，包括包括 v受体合成减少受体合成减少 v受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735735突变突变为丝氨酸为丝氨酸 v受体受体TPKTPK活性降低，如甘氨酸活性降低，如甘氨酸1008 1008 突变为缬氨酸，胞突变为缬氨酸，胞内区内区 vTPKTPK结构异常结构异常 2.2.自身免疫性胰岛素受体异常自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体血液中存在抗胰岛素受体的抗体 细胞信号转导与疾病 Insulin pathway 细胞信号转导与疾病

42、 二、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病 v某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达 v某些信号转导蛋白组成型激活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变 v刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体 分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有303040%40%是由于是由于编编 码码GsGs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨 酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代; ;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代，这些被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了突变抑制了GTPG

43、TP酶活性，使酶活性，使GsGs处于持续激活状态处于持续激活状态，cAMPcAMP含量增含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。 信号转导通信号转导通 路过度激活路过度激活 如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症 细胞信号转导与疾病 生长激素（生长激素（GHGH分泌的调节分泌的调节 GH释放激素释放激素 ( (腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜) ) 受体受体 Gs (+) cAMP GH分泌分泌 (-) 生长抑素生长抑素 Gi (regulation of growth hormone secretion) 细胞信号转导与疾病 编码编码Gs 的基因的基因(GN

44、AS1)突变突变 机制机制 (mechanism) 3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活 AC活性活性， cAMP GH分泌分泌 细胞信号转导与疾病 肢端肥大肢端肥大 身材高大身材高大 表现表现 (manifestations) 细胞信号转导与疾病 三、多个环节的信号转导异常与疾病三、多个环节的信号转导异常与疾病 v肿瘤肿瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中

45、发现有编码如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因的原癌基因c-erb-B的扩增及的扩增及EGFR的过度表达的过度表达 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活的组成型激活 细胞信号转导与疾病 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小如小G蛋白蛋白Ras的基因突变的基因突变 使使Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降 造成造成Ras-Raf-MEK-ERK通路通路的过度激活的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 细胞信号转导与疾病 Most GTP-binding prot

46、eins depend on helper proteins GAPs GTPase Activating Proteins, promote GTP hydrolysis. protein-G TP (active) G D P G EF G AP G TP Pi protein-G D P (inactive) 细胞信号转导与疾病 GEFs, Guanine Nucleotide Exchange Factors, promote GDP/GTP exchange. The activated receptor (GPCR) serves as GEF for a heterotrimer

47、ic G protein. protein-G TP (active) G D P G EF G AP G TP Pi protein-G D P (inactive) 细胞信号转导与疾病 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失 细胞信号转导与疾病 细胞信号转导与疾病 高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚 说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用 1.1.促心肌肥厚的信号：促心肌肥厚的信号： 牵拉刺激牵拉

48、刺激 直接导致信号转导、基因表达改变直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌生长因子、细胞因子促进分泌生长因子、细胞因子 激素信号激素信号 CACA、AngAng、ETET- -1 GPCR 1 GPCR 细胞增殖细胞增殖 局部体液因子局部体液因子 TGFTGF- - FGF FGF 2.2.激活的信号转导通路激活的信号转导通路 细胞信号转导与疾病 细胞膜细胞膜NaNa+ +/H/H+ +交交换蛋白磷酸化换蛋白磷酸化 H+H+外流增加、外流增加、 Na+Na+内流增加内流增加 心肌细胞被拉长、心肌细胞被拉长、 膜变形膜变形 Na+Na+内流内流 PIPI- -3K3K JAK-STAT 细胞信号转导与疾病 炎症炎症 其他疾病其他疾病 细胞信号转导与疾病