药物分析芳酸及其酯类药物的分析

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1、药物分析芳酸及其酯类药物的分析药物分析芳酸及其酯类药物的分析本类药物的本类药物的结构特征结构特征（共性）（共性）苯环苯环本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯。羧基羧基-COOH-COOH直接与苯环相连直接与苯环相连. .如如水杨酸类、苯甲酸类药物水杨酸类、苯甲酸类药物; ;或羧基或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如连，如其他芳酸类。其他芳酸类。其他取代基：其他取代基：如酚羟基、氨基等如酚羟基、氨基等P113 药物分析芳酸及其酯类药物的分析本本章章主主要要涉涉及及三三类类药药物物（1 1）水杨酸类：）水杨酸类：代表

2、药物有水杨酸、代表药物有水杨酸、阿司匹林阿司匹林、对氨基水杨酸钠等药物。、对氨基水杨酸钠等药物。（2 2）苯甲酸类：）苯甲酸类：代表药物如代表药物如苯甲酸苯甲酸及其钠盐及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等。苯酸等。（3 3）其他芳酸类：）其他芳酸类：代表药物有布代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等。尼酸钠等。药物分析芳酸及其酯类药物的分析第一节 典型药物分类与理化性质SA(Na)ASA3.一、水杨酸类一、水杨酸类（一）典型药物（一）典型药物药物分析芳酸及其酯类药物的分析1 1、大多为固体，具有一定的、大多为固体，具有一定的m.p

3、m.p。2 2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶， 易溶于有机溶剂。易溶于有机溶剂。l3 3、酸性较强。水杨酸酸性（、酸性较强。水杨酸酸性（pKa2.95)pKa2.95)阿司匹林阿司匹林（pKa3.49pKa3.49） 苯甲酸（苯甲酸（pKa4.25)pKa4.25)碳酸（碳酸（pKa6.3)pKa6.3)。 l4 4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNONaNO2 2法测定。法测定。 5 5、具有苯环和其他特征官能团，均具有、具有苯环和其他特征官能团，均具有UVUV和和IRIR 特征吸收光谱。特征吸收光谱。6 6

4、、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解。、芳酸酯类易水解，生产和贮存时注意防止水解。（二）主要理化性质（二）主要理化性质药物分析芳酸及其酯类药物的分析COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2二、苯甲酸类二、苯甲酸类苯甲酸（钠）苯甲酸（钠）羟苯乙酯羟苯乙酯丙磺舒丙磺舒COOH(Na)COOC2H5OHCH3COOHNHCH3甲芬那酸甲芬那酸药物分析芳酸及其酯类药物的分析1 1、大多为固体，具有一定的、大多为固体，具有一定的m.pm.p。2 2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于 有机溶剂。有机溶剂。3 3、具有苯环和其他特征官能团，均

5、具有、具有苯环和其他特征官能团，均具有UVUV和和IRIR特征吸特征吸 收光谱。收光谱。l4 4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀。5 5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠。6 6、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可采用双相滴 定法测定含量。定法测定含量。（二）主要理化性质（二）主要理化性质药物分析芳酸及其酯类药物的分析三、其他芳酸类三、其他芳酸类（一）典型药物（一）典型药物氯贝丁酯氯贝丁酯布洛芬布洛芬ClOCCOOC2H5CH3CH3CHCH2CCH3COOH

6、CH3CH3药物分析芳酸及其酯类药物的分析（二）主要理化性质（二）主要理化性质1 1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭，、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭， 易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。易溶于有机溶剂，难溶于水。可加碱水解。2 2、布洛芬为固体，具一定、布洛芬为固体，具一定m.pm.p。易溶于有机溶剂，。易溶于有机溶剂，难溶于水。难溶于水。3 3、均具有、均具有UVUV和和IRIR特征吸收光谱。特征吸收光谱。4 4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定。药物分析芳酸及其酯类药物的分析 根据其理化性质，主要的鉴别试验有显色反应、根据其理化性质，主要的鉴别

7、试验有显色反应、沉淀反应和吸收光谱法等。沉淀反应和吸收光谱法等。 一、三氯化铁反应一、三氯化铁反应 1.1.水杨酸及其盐水杨酸及其盐 FeClFeCl3 3试液试液 紫堇色紫堇色铁配位化合物铁配位化合物 中性或弱酸性中性或弱酸性pH4-6pH4-6H+ Fe Fe +12HCl+ 4FeCl3SAOHCOOH6O-COO-（ ）2 3药物分析芳酸及其酯类药物的分析 本反应的适宜本反应的适宜pHpH为为4 46 6，在强酸性溶液中配位，在强酸性溶液中配位化合物分解。化合物分解。阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈紫堇色紫堇色；对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后

8、，与三氯化铁试对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应呈液反应呈紫堇色紫堇色；贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反应呈与三氯化铁试液反应呈紫堇色紫堇色药物分析芳酸及其酯类药物的分析2.2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色赭色沉淀沉淀。3.3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH5pH56 6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成水溶液中与三氯化铁试液反

9、应，即生成米黄米黄色沉淀色沉淀。4.4.布洛芬也有类似反应（布洛芬也有类似反应（紫色紫色）。）。药物分析芳酸及其酯类药物的分析 二、重氮化二、重氮化- -偶合反应（芳香第一胺反应）偶合反应（芳香第一胺反应） 碱性碱性萘酚萘酚 偶氮染料偶氮染料1.对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 NaNO2试液试液 PAS-Na H+ 重氮盐重氮盐 （无色）（无色）橙红色或猩红色橙红色或猩红色 + NaNO2 + HClPAS-NaOHCOONaNH2NN+Cl-NaCl+2H2OOHCOONa（1）药物分析芳酸及其酯类药物的分析 NaOH橙红色橙红色COOHOHN=N-OHNaCl+H2OCOOHOHNN+Cl-

10、+OH（ 2 ） 2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚对氨基酚也有本反应发生。也有本反应发生。三、氧化反应三、氧化反应 甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。甲芬那酸与重铬酸钾试液反应。药物分析芳酸及其酯类药物的分析 四、水解反应四、水解反应1.阿司匹林等芳酸酯阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3试液试液 水杨酸钠醋酸钠水杨酸钠醋酸钠 H+化化SASA（白色）（白色）HAcHAc（臭味）（臭味）ASASA-Na+ Na2CO3ASACOONaOCOCH3+ NaAc +CO2COONaOHSA-Na药物分析芳酸及其酯类药物的分析 H2SO42NaAc + H2

11、SO42HAc(臭臭) Na2SO42.2.双水杨酸也有类似反应；双水杨酸也有类似反应；3.3.氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。异羟肟酸铁。4.4.羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应。羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应。2SA-NaCOONaOH（白色）（白色） Na2SO42SACOOHOH药物分析芳酸及其酯类药物的分析五、分解产物反应五、分解产物反应 1.苯甲酸盐分解升华反应苯甲酸盐分解升华反应 2.丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的亚硫酸钠经硝

12、酸氧化成硫酸盐而显亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显硫酸盐硫酸盐反应。反应。HOOCSO2N(CH2CH2CH3)2+ 3NaOHONa + H2O+ CO2+ Na2SO3+ HN(CH2CH2CH3)2Na2SO3 + ONa2SO4Ba2BaSO43.丙磺舒高温加热丙磺舒高温加热HNO3SO2 （臭）（臭）药物分析芳酸及其酯类药物的分析六、六、UVUV吸收光谱吸收光谱 UVUV吸收光谱为电子光谱，一般只有吸收光谱为电子光谱，一般只有2 23 3个较个较宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收光谱变化不大，故其鉴别特征不如光谱变化不大，故其鉴别特征不

13、如IRIR光谱。光谱。 一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸收波长）及两波长处吸收度比值。吸收波长）及两波长处吸收度比值。七、七、IRIR吸收光谱吸收光谱 IR IR 吸收光谱为分子的振转光谱，它比吸收光谱为分子的振转光谱，它比UVUV光光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。图如下：图如下：药物分析芳酸及其酯类药物的分析药物分析芳酸及其酯类药物的分析一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查主要项目有：主要项目有：游离水杨酸游离水杨酸、溶液澄清度、易炭化物、溶液澄清度、易炭化物。（一）合成工艺（一）合成工艺

14、CO2 H+(CH3CO)2O 乙酰化乙酰化HAcASASACOOHOHCOOHOHONaONaCOONaOCOCH3COOH药物分析芳酸及其酯类药物的分析（二）水杨酸的检查（二）水杨酸的检查： ASAASA中中SASA的来源有：的来源有： （1 1）生产过程中乙酰化不完全；）生产过程中乙酰化不完全；（2 2）贮藏过程中水解产生。）贮藏过程中水解产生。 检查原理检查原理：利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐（铁盐（FeFe3 3+ +) )作用，而水杨酸则可与作用，而水杨酸则可与FeFe3 3+ +反应生成紫堇色，反应生成紫堇色，在相同条件下与一定量水杨酸对

15、照液生成的色泽进行比在相同条件下与一定量水杨酸对照液生成的色泽进行比较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。较，不得更深，从而控制游离水杨酸的限量。 阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需作本项检查，限量分别为作本项检查，限量分别为0.10.1、0.3%0.3%、1.5%1.5%、1.01.0。药物分析芳酸及其酯类药物的分析二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查（一）间氨基酚杂质的产生（一）间氨基酚杂质的产生 两种来源途径：两种来源途径： （1 1）合成原料中反应未完全留下；）合成原料中反应未完全留下；（2 2

16、）在贮藏时受热受潮脱羧（）在贮藏时受热受潮脱羧（COCO2 2) )产生产生。（二）双相滴定法及检查原理（二）双相滴定法及检查原理 中国药典中国药典20002000版（版（Ch.P2000)Ch.P2000)采用双相滴定法进采用双相滴定法进行。利用行。利用PAS-NaPAS-Na不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（性质，在乙醚中加入水，用盐酸（0.1mol/L0.1mol/L）滴定，）滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中。药物

17、分析芳酸及其酯类药物的分析三、羟苯乙酯中有关物质的检查三、羟苯乙酯中有关物质的检查 本品有关物质检查采用反相本品有关物质检查采用反相TLCTLC法法 （略）（略）四、甲芬那酸中特殊杂质的检查四、甲芬那酸中特殊杂质的检查检查检查“铜盐铜盐”与与“有关物质有关物质”：VIS、AAS与与TLC法法（略）（略）五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 对氯酚及挥发性杂质检查：对氯酚及挥发性杂质检查：GC、HPLC法（法（ 略）略）（三）（三）HPLCHPLC法法 USP(24)USP(24)采用离子对高效液相色谱法检查间氨酚采用离子对高效液相色谱法检查间氨酚的限量。的限量。药物分析芳酸

18、及其酯类药物的分析 一、酸碱滴定法（中和法）：一、酸碱滴定法（中和法）： 阿司匹林原料与其片剂在阿司匹林原料与其片剂在Ch.P2000Ch.P2000中采用本法进中采用本法进行，但具体操作方法有所不同。行，但具体操作方法有所不同。（一）直接滴定法（一）直接滴定法: :用于阿司匹林原料测定用于阿司匹林原料测定原理：原理：+ NaOH中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞 + H2O 利用利用ASAASA中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，直接以 NaOHNaOH滴定液滴定。滴定液滴定。OCOCH3COOHOCOCH3COONa药物分析芳酸及其酯类药物的分析注意事项：注

19、意事项：（1 1）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果偏高，偏高，需采用中性乙醇为溶剂。需采用中性乙醇为溶剂。（2 2）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可使样品发生水解而使结果偏高。使样品发生水解而使结果偏高。（3 3）以酚酞为指示剂，粉红色出现）以酚酞为指示剂，粉红色出现3030秒不退即为终点。秒不退即为终点。（4 4）计算公式）计算公式：（详见详见P70P707171）。）。含量含量100其中：其中：V终点消耗终点消耗NaOH滴定液体积；滴定液体积；F滴定液校正因数实际浓度

20、滴定液校正因数实际浓度/规定浓度；规定浓度；W样品重量（样品重量（mg) T滴定度滴定度 ；药物分析芳酸及其酯类药物的分析（二）两步滴定法（二）两步滴定法: :用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。 因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。1、中和（第一步）：、中和（第一步）：+ NaOH + NaAc+

21、SA-Na+酒石酸钠酒石酸钠 2、水解与测定（第二步）：、水解与测定（第二步）：（水解）（水解）加加40.00ml(过量过量)NaOH液液水浴加热水浴加热15分钟分钟+ NaAc中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞OCOCH3COONaOCOCH3COONaOCOCH3COOHSA-NaCOONaOH药物分析芳酸及其酯类药物的分析(回滴回滴) 2NaOH (剩余剩余) + H2SO4酚酞酚酞Na2SO4 + 2H2O注意事项注意事项: (1)碱液在受热时极易吸收空气中碱液在受热时极易吸收空气中CO2，用酸回滴时使，用酸回滴时使测定结果偏低。故需在相同条件下作测定结果偏低。故需在相同条件下作空白试验空白试验

22、校正。校正。 (2)第一步时以溶液出现粉红色第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精秒不退即得，再精密加入密加入40ml氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。（3）水浴加热应在）水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全。分钟以上并振摇，保证水解完全。（4）计算公式：）计算公式：见下页见下页（详见详见P70P707171）。）。 药物分析芳酸及其酯类药物的分析 （三）水解后剩余滴定法（三）水解后剩余滴定法 USP(24)USP(24)用于用于ASAASA原料的测定（略）原料的测定（略）羟苯乙酯也采用此法。羟苯乙酯也采用此法。 (V(V空空- V- V样样

23、) )H H2 2SOSO4 4 . T . F . W . T . F . W片片每片每片ASAASA含量占标示量含量占标示量% = % = 100%W W样样 . . 标示量标示量 1000 二二、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）、亚硝酸钠滴定法（重氮化法） 为为Ch.P2000 PAS-Na PAS-Na采用的含量测定方法，永停法采用的含量测定方法，永停法指示终点。指示终点。 ArNH2+NaNO2+2HClAr-N+NCl-+NaCl+2H2O 其中：其中：V空空、V样样 回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（ml）。）。 W片片 平均片重平均片重（g g）。标示量（）

24、。标示量（g/g/片）。片）。药物分析芳酸及其酯类药物的分析原理：原理： 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的点的pHpH突跃不明显，不利于终点的正确判断。突跃不明显，不利于终点的正确判断。利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），并置并置分液漏斗中进行滴定反应分液漏斗中进行滴定反应，滴定

25、过程中产生的，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。三、双相滴定法三、双相滴定法药物分析芳酸及其酯类药物的分析 四、四、UVUV法法（一）直接（一）直接UVUV法法 中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中国药典多采用中国药典采用此法测定丙磺舒含量，中国药典多采用百分吸收系数百分吸收系数 （ ） 法计算。法计算。 注意这一方法的计算公式：注意这一方法的计算公式：五、五、HPLCHPLC法法 1.Ch.P(2000)用于测定用于测定ASA栓剂栓剂2.丙磺舒原料含测丙

26、磺舒原料含测含量相当于标示量含量相当于标示量=ADVW片片（E 1% ）1cm100W样样S标标100（二）离子交换（二）离子交换UVUV法法 氯贝丁酯含测氯贝丁酯含测（三）柱分配色谱（三）柱分配色谱UVUV法法 USPUSP（2424）用于）用于ASAASA胶囊含测胶囊含测 E 1%1cm药物分析芳酸及其酯类药物的分析一、血清中一、血清中ASA和和SA浓度的浓度的HPLC测定法测定法 （略）（略） 二、尿中丙磺舒的固相萃取净化二、尿中丙磺舒的固相萃取净化HPLC 分析法分析法 （略）（略）三、三、HPLC法测定人血浆中布洛芬含量法测定人血浆中布洛芬含量 （略）（略）药物分析芳酸及其酯类药物的

27、分析本本 章章 小小 结结1 1、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类，、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性）熟悉其理化性质（溶解性、酸性） 。2 2、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药结构。结构。3 3、掌握水杨酸类药物的鉴别反应（三氯化、掌握水杨酸类药物的鉴别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）。铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）。药物分析芳酸及其酯类药物的分析4 4、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中、掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质（水杨酸的特殊杂质（水杨酸 、间氨基酚）。、间氨基酚）。5 5、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿、掌握直接滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理与计算。司匹林片进行含量测定的原理与计算。6 6、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含、掌握双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。量测定的原理。药物分析芳酸及其酯类药物的分析