学习与记忆的神经生物学

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1、学习与记忆的神经生物学第五章第五章 学习与记忆的学习与记忆的 神经生物学神经生物学学习与记忆的神经生物学第五章第五章 学习与记忆的神经生物学学习与记忆的神经生物学第一节第一节 概述概述第二节第二节 传统的理论研究传统的理论研究第三节第三节 学习与记忆的神经基础学习与记忆的神经基础第四节第四节 学习和记忆与突触可塑性学习和记忆与突触可塑性第五节第五节 学习与记忆的分子机制学习与记忆的分子机制第六节第六节 学习和记忆过程的调控学习和记忆过程的调控第七节第七节 记忆障碍记忆障碍学习与记忆的神经生物学第一节第一节 概述概述n一、学习和记忆一、学习和记忆q学习：指人和动物获得关于外界信息的神经过程。学习

2、：指人和动物获得关于外界信息的神经过程。q记忆：人和动物将获得的外界信息贮存和读出的神经过程。记忆：人和动物将获得的外界信息贮存和读出的神经过程。n二、进展情况二、进展情况q（一）整体（行为）水平（一）整体（行为）水平q（二）细胞水平（二）细胞水平q（三）分子水平（三）分子水平n三、学习和记忆的分类三、学习和记忆的分类q（一）学习类型（一）学习类型q（二）记忆类型（二）记忆类型学习与记忆的神经生物学（一）学习类型（一）学习类型n1、联想式学习（联合型学习）：、联想式学习（联合型学习）：指刺激和反应之间建立联指刺激和反应之间建立联系的学习，即由两种或两种以上刺激所引起的脑内两个以上的中枢系的学习

3、，即由两种或两种以上刺激所引起的脑内两个以上的中枢之间的活动形成联结而实现的学习过程。之间的活动形成联结而实现的学习过程。q典型的联合型学习：尝试与错误学习、经典条件反射和典型的联合型学习：尝试与错误学习、经典条件反射和操作性（工具性）条件反射操作性（工具性）条件反射n2、非联想式学习：、非联想式学习：在刺激和反应之间不形成明确联系的在刺激和反应之间不形成明确联系的学习形式。学习形式。q典型的非联合型学习：习惯化和敏感化。典型的非联合型学习：习惯化和敏感化。q（1）习惯化：指当一个不具有伤害性刺激重复作用时，）习惯化：指当一个不具有伤害性刺激重复作用时，机体对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过

4、程。机体对该刺激的反射性行为反应逐渐减弱的过程。q（2）敏感化（假性条件化）：强的刺激引起一定的伤害）敏感化（假性条件化）：强的刺激引起一定的伤害后，同类的弱刺激引起反应增强的现象后，同类的弱刺激引起反应增强的现象 。学习与记忆的神经生物学尝试与错误学习尝试与错误学习n桑戴克（桑戴克（E.L.Thorndike ，18471949)n问题箱、迷津箱（问题箱、迷津箱（T与与Y迷津）迷津）q桑代克用木条钉成的箱子里，有一能打开门的脚踏板。当门开启后，猫即可逃出箱子，并能得到箱子外的奖赏鱼。试验开始了。一开始，饿猫进入箱子中时，只是无目的地乱咬、乱撞，后来偶然碰上脚踏板，饿猫打开箱门，逃出箱子。n学

5、习行为形成的指标是动物通过尝试学习行为形成的指标是动物通过尝试 与错误的经验积累，使正确反应所需与错误的经验积累，使正确反应所需 的时间逐渐缩短。的时间逐渐缩短。n效果律：在尝试与错误式学习中，具效果律：在尝试与错误式学习中，具 有生物学或社会强化效果的联想能较有生物学或社会强化效果的联想能较 快形成与巩固，就是效果律；快形成与巩固，就是效果律；n练习律：对某一类情景的各种反应中，练习律：对某一类情景的各种反应中， 只有那些与情景多次重复发生的行为只有那些与情景多次重复发生的行为 才能巩固和加强，就是练习律。才能巩固和加强，就是练习律。 学习与记忆的神经生物学经典条件反射经典条件反射 巴甫洛夫

6、巴甫洛夫条件刺激（条件刺激（CS、无关刺激、铃声）、无关刺激、铃声）非条件刺激（非条件刺激（US、食物）、食物）学习与记忆的神经生物学操作式条件反射操作式条件反射(instrumental conditioned reflex) 斯金纳（斯金纳（B.F.Skinner，1904-1990 ）n学习是刺激（学习是刺激（S）与）与反应（反应（R）之间的联）之间的联结，并在脑内伴随着结，并在脑内伴随着联想的出现。联想的出现。学习与记忆的神经生物学（二）记忆类型（二）记忆类型n1、陈述性记忆和非陈述性记忆、陈述性记忆和非陈述性记忆q（1）陈述性记忆）陈述性记忆外显记忆（外显记忆（explicit me

7、mory）q（2）非陈述性记忆）非陈述性记忆内隐记忆（内隐记忆（implicit memory)n2、短时记忆和长时记忆、短时记忆和长时记忆q（1）短时记忆）短时记忆q（2）长时记忆）长时记忆n3、工作记忆与参考记忆、工作记忆与参考记忆q（1）工作记忆（操作性记忆）工作记忆（操作性记忆）q（2）参考记忆）参考记忆学习与记忆的神经生物学第二节第二节 传统的理论研究传统的理论研究n一、脑等位论与机能定位论的统一一、脑等位论与机能定位论的统一n（一）（一） 脑等位论脑等位论q1917年，美国学者年，美国学者拉什利（拉什利（Karl Spencer LashleyKarl Spencer Lashle

8、y）n均势（等位性）原理均势（等位性）原理n总体活动总体活动( (整体性整体性) )原理原理n巴甫洛夫巴甫洛夫n（二）（二）.机能定位论机能定位论q加尔（加尔（Franz Josef Gall 1758-1828）：颅相说。）：颅相说。q失语症的临床研究。失语症的临床研究。q20世纪世纪40-50年代，定位说得到进一步的发展。年代，定位说得到进一步的发展。n二、暂时联系与异源性突触易化二、暂时联系与异源性突触易化学习与记忆的神经生物学二、暂时联系与异源性突触易化二、暂时联系与异源性突触易化n（一）巴甫洛夫：（一）巴甫洛夫：认为条件反射建立的认为条件反射建立的基础是条件刺激和非条件刺激在脑内引起

9、的兴基础是条件刺激和非条件刺激在脑内引起的兴奋灶间形成了暂时联系奋灶间形成了暂时联系 n（二）（二）5060年代，年代，细胞电生理学与电细胞电生理学与电子显微镜的超微结构研究子显微镜的超微结构研究 ： 异源性突触联系异源性突触联系 n（三）（三）80年代末期，脑生物化学研年代末期，脑生物化学研究究 当代神经科学认识到暂时联系的形成，当代神经科学认识到暂时联系的形成，是神经元的普遍机能特性，它的生理学基础是是神经元的普遍机能特性，它的生理学基础是大量异源性突触间的易化大量异源性突触间的易化异源性突触易化。异源性突触易化。学习与记忆的神经生物学第三节第三节 学习与记忆的神经基础学习与记忆的神经基础

10、n一、参与学习与记忆的脑结构一、参与学习与记忆的脑结构q（一）海马与学习记忆（一）海马与学习记忆q（二）杏仁核和学习记忆（二）杏仁核和学习记忆q（三）间脑与记忆加工（三）间脑与记忆加工q（四）联合皮层与学习记忆（四）联合皮层与学习记忆q（五）小脑的学习与记忆功能（五）小脑的学习与记忆功能n二、记忆的痕迹理论二、记忆的痕迹理论n三、脑的记忆系统三、脑的记忆系统q（一）陈述性记忆的神经回路（一）陈述性记忆的神经回路q（二）非陈述性记忆的神经回路（二）非陈述性记忆的神经回路学习与记忆的神经生物学（一）海马与学习记忆（一）海马与学习记忆n1、海马损伤的、海马损伤的 研究工作研究工作n2、海马在学习、海

11、马在学习 记忆中的功能记忆中的功能学习与记忆的神经生物学海马损伤的研究工作海马损伤的研究工作n（1）H.M.病例病例 q顺时性遗忘 ：不能回忆紧急产生的记忆缺失后一段时间内所经历的事情。n（2）大鼠走迷宫行为实验）大鼠走迷宫行为实验n（3）海马在学习记忆过程中的电生理变化实验）海马在学习记忆过程中的电生理变化实验 Thompson（汤姆逊）（汤姆逊）（1976年）年） n（4）延迟性非配对样品的记忆实验）延迟性非配对样品的记忆实验 Mishkin学习与记忆的神经生物学海马在学习记忆中的功能海马在学习记忆中的功能n（1）海马对建立环境的空间位置记忆有特殊）海马对建立环境的空间位置记忆有特殊作用，

12、作用，n（2）海马在考察环境刺激的耦合关系中起主）海马在考察环境刺激的耦合关系中起主要作用。要作用。n（3）海马和杏仁核是感觉体验转化为记忆的）海马和杏仁核是感觉体验转化为记忆的关键部位。关键部位。学习与记忆的神经生物学（二）杏仁核和学习记忆（二）杏仁核和学习记忆n（1）把感觉体验转化为记忆的另一关键部位。）把感觉体验转化为记忆的另一关键部位。n（2）在记忆汇合过程中有重要作用。）在记忆汇合过程中有重要作用。学习与记忆的神经生物学（三）间脑与记忆（三）间脑与记忆加工加工n间脑中的丘脑前核、丘脑背内侧核和下丘脑乳间脑中的丘脑前核、丘脑背内侧核和下丘脑乳头体参与认识记忆头体参与认识记忆 q1959

13、年，美有一个年，美有一个21岁的雷达技师岁的雷达技师N.A. n逆行性遗忘：不能回忆受伤前一段时间内发生的事情，但逆行性遗忘：不能回忆受伤前一段时间内发生的事情，但对较早发生的事情仍能回忆。对较早发生的事情仍能回忆。q1889年，年，Korsakoff遗忘症遗忘症 学习与记忆的神经生物学（四）联合皮层与学习记忆（四）联合皮层与学习记忆n1、颞下联合皮层、颞下联合皮层q颞下回可分为两部分，远离枕叶的部分与三维物体的认颞下回可分为两部分，远离枕叶的部分与三维物体的认知学习有关，与枕叶距离较近的部分与二维图形鉴别学知学习有关，与枕叶距离较近的部分与二维图形鉴别学习有关。习有关。q猴的延缓物体不匹配实

14、验猴的延缓物体不匹配实验n2、前额叶联合皮层、前额叶联合皮层q1935年，杰克逊的延缓反应和交替延缓反应实验年，杰克逊的延缓反应和交替延缓反应实验q前额叶联络区皮层与时间和空间关系的复杂综合功能有前额叶联络区皮层与时间和空间关系的复杂综合功能有关。关。n总结：总结：q前额叶联合皮层与运动学习行为、复杂的空间关系的学习、记前额叶联合皮层与运动学习行为、复杂的空间关系的学习、记忆有关；忆有关；q颞、顶枕联合皮层与感觉记忆学习和空间关系的学习记忆有关颞、顶枕联合皮层与感觉记忆学习和空间关系的学习记忆有关 学习与记忆的神经生物学（五）小脑的学习与记忆功能（五）小脑的学习与记忆功能n小脑与快速运动反应性

15、学习与记忆有关小脑与快速运动反应性学习与记忆有关 nThompson的瞬膜反射的进一步实验的瞬膜反射的进一步实验q发现，损毁海马结构，并不影响已建立的瞬膜条件反射，但损毁小脑皮层，则完全不可能建立瞬膜条件反射，已训练好的反射也会消失 学习与记忆的神经生物学二、记忆的痕迹理论二、记忆的痕迹理论n1949年，加拿大神经心理学家年，加拿大神经心理学家Hebb（赫布）提出了（赫布）提出了记忆痕迹理论。记忆痕迹理论。n内容：短时记忆的脑机制是脑内神经元快速形成的反内容：短时记忆的脑机制是脑内神经元快速形成的反响回路；长时记忆的生理机制可能是脑内逐渐形成的响回路；长时记忆的生理机制可能是脑内逐渐形成的生物

16、化学与突触结构形态的变化。这种理论认为：短生物化学与突触结构形态的变化。这种理论认为：短时记忆是脑内神经元回路中电活动的自我兴奋作用所时记忆是脑内神经元回路中电活动的自我兴奋作用所形成的反响振荡，这种反响振荡可能很快消退，也可形成的反响振荡，这种反响振荡可能很快消退，也可能由外部条件促成脑内逐渐发生着化学的或结构的变能由外部条件促成脑内逐渐发生着化学的或结构的变化，从而使短时记忆发展成长时记忆。化，从而使短时记忆发展成长时记忆。n（一）短时记忆的反响回路（一）短时记忆的反响回路n（二）长时记忆的生化基础（二）长时记忆的生化基础n（三）记忆痕迹的脑形态学基础（三）记忆痕迹的脑形态学基础学习与记忆

17、的神经生物学（一）短时记忆的反响回路（一）短时记忆的反响回路n证据证据q电休克处理对短时记忆的电休克处理对短时记忆的影响影响 q说明：说明：n反响回路的概念对记忆痕反响回路的概念对记忆痕迹的保存提供了部分的回迹的保存提供了部分的回答。答。n如果反复记忆，导致短时如果反复记忆，导致短时记忆向长时记忆转化。记忆向长时记忆转化。n神经解剖学表明反响环神经解剖学表明反响环路确实存在路确实存在n1958年，伯恩斯年，伯恩斯（Berns）制作了孤立）制作了孤立大脑皮层大脑皮层 白鼠跳台实验（Jarvik 等）学习与记忆的神经生物学(二二)长时记忆的生化基础长时记忆的生化基础n核糖核酸（核糖核酸（RNA）与

18、学习）与学习qH. Hyden（1960）最早报道了关于记忆与）最早报道了关于记忆与 RNA关系的实验关系的实验结果及其理论设想。结果及其理论设想。q海登：大鼠走钢丝实验海登：大鼠走钢丝实验(1959)q学习训练后引起脑细胞内学习训练后引起脑细胞内RNA变化（变化（1959）q伯恩（伯恩（1970）以涡虫为实验对象进行）以涡虫为实验对象进行“迁移迁移”研究。研究。 nRNA假设假设qRNA的重要功能是合成蛋白质，的重要功能是合成蛋白质，RNA与长时记忆痕迹的关与长时记忆痕迹的关系问题，自然包括含着蛋白质合成与记忆关系问题。即长时系问题，自然包括含着蛋白质合成与记忆关系问题。即长时记忆痕迹的形成

19、，合成新的蛋白质是必需的。记忆痕迹的形成，合成新的蛋白质是必需的。学习与记忆的神经生物学（三）记忆痕迹的脑形态学基础（三）记忆痕迹的脑形态学基础n1、突触前的变化包括突触小体的数目、大小、突触前的变化包括突触小体的数目、大小方面的变化，以及神经递质的合成、储存、方面的变化，以及神经递质的合成、储存、释放等环节。释放等环节。n 2、突触后变化包括受体密度、受体活性、突触后变化包括受体密度、受体活性、离子通道蛋白和细胞内信使的变化，突触后离子通道蛋白和细胞内信使的变化，突触后的反应性和敏感性的改变，增加了敏感就会的反应性和敏感性的改变，增加了敏感就会使同样数量的神经递质产生更大的效果。使同样数量的

20、神经递质产生更大的效果。n 3、形态结构的变化包括突触的增多或增大，、形态结构的变化包括突触的增多或增大，树突的大小、传导性及其内部的化学组成的树突的大小、传导性及其内部的化学组成的改变改变 。学习与记忆的神经生物学学习与记忆的神经生物学（一）陈述性记忆的神经回路（一）陈述性记忆的神经回路n边缘系统中内侧颞叶、内侧丘脑、内侧额叶 学习与记忆的神经生物学（二）非陈述性记忆的神经回路（二）非陈述性记忆的神经回路n纹状体 学习与记忆的神经生物学第四节第四节 学习和记忆与突触可塑性学习和记忆与突触可塑性n一、学习记忆与突触结构的可塑性一、学习记忆与突触结构的可塑性q（一）低等动物学习训练中突触的解剖学

21、变化（一）低等动物学习训练中突触的解剖学变化 q（二）哺乳动物学习过程中树突触数目的变化（二）哺乳动物学习过程中树突触数目的变化n1966年，年，Rosenzweig（洛森兹威格）（洛森兹威格） “丰富化、贫乏化丰富化、贫乏化环境环境”养育实验养育实验n二、学习记忆与突触传递效能的可塑性二、学习记忆与突触传递效能的可塑性n三、学习记忆过程中突触结构可塑性与突触功三、学习记忆过程中突触结构可塑性与突触功能可塑性的关系能可塑性的关系学习与记忆的神经生物学nAlkon：美国神经疾病传染病研究员，：美国神经疾病传染病研究员，1988年年实验实验 海参海参n结果：光感受神经元聚集起来了，并且有着最结果：

22、光感受神经元聚集起来了，并且有着最紧密的聚集末端，在聚集过程中该细胞减少了紧密的聚集末端，在聚集过程中该细胞减少了某些联系并放大了传给较少数细胞的信号。某些联系并放大了传给较少数细胞的信号。学习与记忆的神经生物学“丰富化、贫乏化环境丰富化、贫乏化环境”养育实验养育实验n21天的大鼠分成三组，饲养在不同的生天的大鼠分成三组，饲养在不同的生活环境活环境q丰富环境丰富环境q枯燥环境枯燥环境(即隔离环境即隔离环境)q标准饲养条件标准饲养条件结果：结果：n丰富环境下：脑皮层较重较厚，特别在枕区，而且皮层比脑其它区域增加的重量，按比例计算较重，脑内神经元大,树突分枝多，脑内乙酰胆碱脂酶和胆碱脂酶的活动水平

23、较高，RNA/DNA的比值增高。n标准环境下的大白鼠其特征介于另外两组之间。n在丰富条件下饲养的大鼠在解决问题方面的能力，较其它两组动物为强。丰富环境枯燥环境学习与记忆的神经生物学二、学习记忆与突触传递效能的可塑性二、学习记忆与突触传递效能的可塑性n（一）突触传递的长时程增强（一）突触传递的长时程增强（LTP） q帕帕兹环路帕帕兹环路 :q三突触回路三突触回路 :q长时程增强（长时程增强（LTP）:n（二）突触传递的长时程压抑（二）突触传递的长时程压抑（LTD）q长时程压抑（长时程压抑（LTD）：）：qLTD在学习记忆中的作用（功能）在学习记忆中的作用（功能）学习与记忆的神经生物学帕帕兹环路帕

24、帕兹环路n1937年，神经生理学家年，神经生理学家J.W.papez提出提出n即海马即海马穹窿穹窿乳头体乳头体乳头丘脑束乳头丘脑束丘脑前丘脑前核核扣带回扣带回海马海马学习与记忆的神经生物学三突触回路三突触回路 三突触回路： 穿通纤维 内嗅区皮层 海马齿状回 苔状纤维 CA1区 CA3区学习与记忆的神经生物学长时程增强长时程增强nLomo（1966）n在内嗅区皮层给出一串连续性或电紧张性刺激，则可在齿在内嗅区皮层给出一串连续性或电紧张性刺激，则可在齿状回记录到场电位或细胞外电活动，刺激停止后状回记录到场电位或细胞外电活动，刺激停止后525分分钟，再次记录齿状回的电反应，不但未衰减，反而增强钟，再

25、次记录齿状回的电反应，不但未衰减，反而增强 2倍以上倍以上,象这种长时程的突触传递效能改变（易化）的现象这种长时程的突触传递效能改变（易化）的现象称之为象称之为“长时程增强长时程增强LTP） 。n一侧性一侧性n对侧条件反射性对侧条件反射性 LTP 对侧内嗅区电刺激（CS） + 对侧LTP条件反射 同侧内嗅区电刺激（US）学习与记忆的神经生物学长时程压抑（长时程压抑（LTD）n日本，日本，Ito（伊藤正男）（伊藤正男）n含义：在小脑上给予平行纤维（含义：在小脑上给予平行纤维（PF）和爬行）和爬行纤维（纤维（CF）同时刺激，在平行纤维与蒲肯野）同时刺激，在平行纤维与蒲肯野细胞的突触处诱发电位的放电

26、脉冲减少，兴奋细胞的突触处诱发电位的放电脉冲减少，兴奋性突触后电位变小，持续至少性突触后电位变小，持续至少1h以上，这种以上，这种突触传递效率的长时程降低称为突触传递效率的长时程降低称为LTD。学习与记忆的神经生物学LTD在学习记忆中的作用（功能）在学习记忆中的作用（功能）n1、LT D的诱导可使的诱导可使LT P 免于被饱和，使记忆始终免于被饱和，使记忆始终保持一定容量。保持一定容量。n2、LT D的诱导可以提高相邻突触的诱导可以提高相邻突触LT P 诱导的敏感诱导的敏感性，进而提高神经网络重建的精细度和灵活性。性，进而提高神经网络重建的精细度和灵活性。n3、LT D 有助于限制突触后膜的过

27、度兴奋，而这种有助于限制突触后膜的过度兴奋，而这种过度兴奋往往容易导致神经性疾病，如癫痫病过度兴奋往往容易导致神经性疾病，如癫痫病n4、LT D 有助于遗忘机制的解释。已强化的突触部有助于遗忘机制的解释。已强化的突触部位出现位出现LT D可能是遗忘可能是遗忘LT P 的一种形式。的一种形式。n5、LT D 的产生在学习中担负着不断纠正操作错误的产生在学习中担负着不断纠正操作错误信号的突触传递。信号的突触传递。学习与记忆的神经生物学三、学习记忆过程中突触结构可塑性三、学习记忆过程中突触结构可塑性与突触功能可塑性的关系与突触功能可塑性的关系n突触功能可塑性过程中往往伴随着突触结构的突触功能可塑性过

28、程中往往伴随着突触结构的变化，同样，突触结构的可塑性又是突触功能变化，同样，突触结构的可塑性又是突触功能可塑性的物质基础，两者统一于突触信息传递可塑性的物质基础，两者统一于突触信息传递过程中。过程中。学习与记忆的神经生物学第五节第五节 学习与记忆的分子机制学习与记忆的分子机制n一、习惯化和敏感化的机制一、习惯化和敏感化的机制q（一）习惯化的机制（一）习惯化的机制q（二）敏感化机制（二）敏感化机制n敏感化的机制是感觉神经元和运动神经元突触传递效能的敏感化的机制是感觉神经元和运动神经元突触传递效能的增强增强n二、条件反射的机制二、条件反射的机制学习与记忆的神经生物学（一）习惯化的机制（一）习惯化的

29、机制n1991年，年，Kandel n1、短期习惯化、短期习惯化q短期习惯化的机制是突触传递功能的短暂下降短期习惯化的机制是突触传递功能的短暂下降n2、长期习惯化、长期习惯化q长期习惯化的机制可能是感觉神经元和运动神经元长期习惯化的机制可能是感觉神经元和运动神经元突触连接机突触连接机能的有效性能的有效性遭到破坏所致。遭到破坏所致。 学习与记忆的神经生物学第六节第六节 学习和记忆过程的调控学习和记忆过程的调控n一、乙酰胆碱与学习记忆一、乙酰胆碱与学习记忆n二、肾上腺素与学习记忆二、肾上腺素与学习记忆n三、氨基酸与学习记忆三、氨基酸与学习记忆 n四、神经肽与学习记忆四、神经肽与学习记忆学习与记忆的神经生物学