专题细胞信号转导

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1、临 床 病 例 男 性 ， 6岁 时 因 自 幼 皮 肤 黄 色 瘤 就 诊 。 患 儿出 生 时 臀 部 即 有 一 绿 豆 粒 大 小 之 疹 状 黄 色 瘤 ， 此 后 ，黄 色 瘤 渐 扩 展 为 条 纹 状 及 片 状 ， 且 颈 后 、 肘 部 和 膑骨 等 肌 腱 附 着 处 及 眼 内 眦 部 先 后 出 现 斑 块 状 、 条 纹状 黄 色 瘤 。 5岁 后 双 手 指 、 足 趾 伸 肌 腱 及 跟 腱 先 后出 现 大 小 不 等 的 结 节 状 黄 色 瘤 。临 床 病 例体 检 ： 心 脏 听 诊 主 动 脉 瓣 区 可 闻 级 收 缩 期 杂 音实 验 室 检 查

2、： 血 清 总 胆 固 醇 (TC) 21.3 mM (2.82-5.95 mM) 甘 油 三 酯 (TG) 1.2 mM (0.56-1.7 mM) 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (HDL-C) 0.8 mM (1.03-2.07 mM) 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL-C) 19.6 mM (2.7-3.2 mM) 心 电 图 示 左 室 肥 厚 及 心 肌 缺 血 心 脏 多 普 勒 检 查 显 示 主 动 脉 壁 增 厚 、 异 常 光 斑 、 主 动 脉 狭 窄 7岁 时 每 于 剧 烈 运 动 即 心 绞 痛 发 作 8岁 时 奔 跑 后 突 发 前 室 间 隔

3、 心 肌 梗 死 10岁 于 冠 脉 搭 桥 术 后 猝 死 临 床 病 例 该 患 者 患 有 何 种 疾 病 ？ 其 信 号 转 导 障 碍 的 分 子 机 制 是 什 么 ？细 胞 信 号 转 导 （ cellular signal transduction) 细 胞 通 过 位 于 胞 膜 或 胞 内 的 受 体 感 受 胞 外 信 号的 刺 激 ， 经 复 杂 的 细 胞 内 信 号 转 导 系 统 的 转 换 来 影响 细 胞 的 生 物 学 功 能 ， 这 一 过 程 称 为 细 胞 信 号 转 导 。一 、 信 号 配 体 ： 受 体 所 接 受 的 外 界 信 号 统 称 为

4、 配 体 ， 包 括 神 经 递 质 、激 素 、 生 长 因 子 、 光 子 、 某 些 化 学 物 质 及 其 他 细 胞 外 信 号 。（ 一 ） 物 理 信 号1.光 信 号 、 磁 场 、 声 、 辐 射 等2.电 信 号 :电 信 号 是 最 重 要 的 物 理 信 号 ， 指 细 胞 膜 静 息 电 位 改 变 时 所 引 起 动 作 电 位 的 定 向 传 播 ， 主 要 由 于 细 胞 内 外 离 子 浓 度 的 差 别 以 及 各 种 电 压 门 控 的 离 子 通 道 交 互 启 闭 所 造 成 ， 在 神 经 细 胞 中 表 现 尤 为 突 出 。 3.机 械 信 号

5、:如 磨 擦 力 、 压 力 、 牵 张 力 及 血 液 在 血 管 中 流 动 所 产 生 的 切 应 力 等 。（ 二 ） 化 学 信 号 根 据 作 用 的 距 离 范 围 ：1、 内 分 泌 系 统 的 化 学 信 号 ： 激 素 （ 最 远 ）2、 神 经 系 统 的 化 学 信 号 ： 神 经 递 质 （ 最 近 ）3、 旁 分 泌 系 统 的 化 学 信 号 ： 各 种 细 胞 因 子 、 生 长 因 子 、 与 细 胞 分 化 发 育 有 关 的 因 子 （ 作 用 距 离 介 于 上 两 者 之 间 ）（ 三 ） 生 物 大 分 子 的 结 构 信 号二 、 受 体 受 体

6、是 一 种 蛋 白 质 ， 存 在 于 细 胞 膜 上 或 细 胞 内 ， 能 接 受 外 界的 信 号 并 将 这 一 信 号 转 化 为 细 胞 内 的 一 系 列 生 化 反 应 ， 从 而 对 细胞 的 结 构 或 功 能 产 生 影 响 。（ 一 ） 受 体 的 特 点 1、 高 度 特 异 性 2、 高 亲 和 力 3、 可 饱 和 性 4、 可 逆 性 ： 非 共 价 可 逆 性 结 合（ 二 ） 受 体 的 分 类1、 细 胞 表 面 受 体 ： 可 分 为 离 子 通 道 受 体 、 G蛋 白 偶 联 受 体 、 具 有酶 活 性 的 受 体 -水 溶 性 化 学 信 号 分

7、 子 及 其 他 细 胞 表 面 信 号 分 子2、 细 胞 内 受 体 ： 位 于 胞 浆 或 胞 核 内 - 脂 溶 性 化 学 信 号 分 子 1、 具 有 酶 活 性 的 受 体 举 例 ： 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 相 关 受 体 结 构 ： 配 体 结 合 区 -越 膜 区 - 激 酶 活 性 区 机 制 ： 配 体 与 配 体 结 合 区 结 合 通 过 蛋 白 质 构 象 的 变 化 ， 激 活 激 酶 活 性 区 的 酶 活 性 后 者 把 使 底 物 磷 酸 化 ， 即 把 细 胞 外 的 信 号 转 导 到 细 胞 内 常 见 配 体 ： 如 胰 岛 素 、 类 胰 岛

8、 素 生 长 因 子 、 血 小 板 生 长 因 子 、表 皮 生 长 因 子 和 集 落 刺 激 因 子 等2、 离 子 通 道 受 体配 体 门 控 通 道 ： 其 本 身 是 一 种 或 几 种 离 子 的 离 子 通 道 ， 受 配 体 的 调 节 作 用 开 放 或 关 闭 ， 控 制 离 子 进 出 细 胞 。 如 N-乙 酰 胆 碱 受 体电 压 门 控 通 道 ： 当 膜 电 位 发 生 改 变 时 ， 有 些 离 子 通 道 也 可 以 开 放 机 制 ： 此 类 受 体 在 细 胞 膜 中与 效 应 器 是 分 开 的 ， 必 须偶 联 一 种 结 合 GTP的 蛋 白（

9、G蛋 白 ） ， 才 能 将 信 号转 给 效 应 器 （ 如 图 ） 结 构 ： 细 胞 外 区 （ 配 体 结 合 区 ） - 跨 膜 区 （ 七 次 跨 膜 ） -细 胞 质 区 （ 有 G蛋 白 结 合 部 位 ） Activation of cAMP-dependent protein kinase, PKA 1、 概 念 ： 又 称 鸟 苷 酸 结 合 蛋 白 ， 一 般 是 指 任 何 可 与 鸟 苷 酸 结 合的 蛋 白 质 的 总 称 。 2、 结 构 与 分 类 ：(1)异 三 聚 体 G蛋 白 结 构 ： 由 、 、 等 3个 不 同 的 亚 单 位 构 成 的 异 聚

10、体 。 （ GDP- GTP- 、 ） 分 类 （ 依 据 亚 单 位 的 结 构 与 活 性 ） ： Gs家 族 ： 具 s亚 单 位 （ 对 效 应 蛋 白 起 激 活 作 用 ） ： 3种Gi家 族 ： 具 i亚 单 位 （ 对 效 应 蛋 白 起 抑 制 作 用 ） ： 9种Gq家 族 ： 尚 不 清 楚 ， 7种 亚 单 位 配 体 与 受 体 结 合 受 体 蛋 白 空 间 构 象 改 变 ， 与 G蛋 白 亚 单 位 相 接 触 -GDP转 变 成 为 -GTP， 与 、 亚 单 位 分 离 -GTP作 用 于 效 应 器 ， 实 现 细 胞 内 外 信 号 传 递 -GTP转

11、变 成 为 -GDP， 与 效 应 器 分 离 ， 重 新 与 、 亚 单 位 相 结 合 恢 复 静 息 状 态 。另 ： 亚 单 位 的 浓 度 对 G蛋 白 的 作 用 强 度 起 反 向 调 节 作 用 被 G蛋 白 结 合 的 效 应 蛋 白 （ 如 离 子 通 道 、 酶 分 子 ） 种 类 取 决 于 细 胞 的 类 型 和 亚 单 位 的 类 型 。 21000 28000d, 小 G蛋 白 超家 族 成 员 至 少 有 50余 种只 有 G 功 能（ 如 Ras 蛋 白 的 活 化 需 接 头 蛋白 和 尿 苷 酸 释 放 因 子 的 中 介 ;而 其 失 活 则 需 要 G

12、TP酶 激 活 蛋 白的 帮 助 位 于 细 胞 内 胞 内 受 体 多 为 DNA结 合 蛋 白 ， 存 在 于 细 胞 质 或 细 胞 核 中 ， 能调 节 基 因 的 转 录 ， 从 而 控 制 相 应 蛋 白 质 的 表 达 。 包 括 甾 体 激 素受 体 、 甲 状 腺 素 受 体 、 维 甲 酸 受 体 等 。 在 没 有 激 素 作 用 时 ， 热 休 克 蛋 白 (Hsps) 与 受 体 形 成 复 合 物 ，阻 止 了 受 体 向 细 胞 核 的 移 动 及 其 与 DNA的 结 合 。 当 激 素 与 受 体 结合 后 ， 受 体 构 象 发 生 变 化 ， 导 致 热

13、休 克 蛋 白 与 其 解 聚 ， 暴 露 出受 体 核 内 转 移 部 位 及 DNA结 合 部 位 ， 从 而 激 素 -受 体 复 合 物 向 内转 移 ， 并 结 合 于 DNA上 特 异 基 因 邻 近 的 激 素 反 应 元 件 (HRE)上 (见图 )， 激 活 或 抑 制 靶 基 因 ， 调 节 机 体 的 生 长 、 发 育 、 生 殖 与 参 与体 内 的 免 疫 与 炎 症 反 应 。 不 同 的 激 素 -受 体 复 合 物 结 合 于 不 同 的 激 素 反 应 元 件 （ 见表 )。 结 合 于 激 素 反 应 元 件 的 激 素 -受 体 复 合 物 再 与 位

14、于 启 动 子区 域 的 基 本 录 因 子 及 其 它 的 转 录 调 节 分 子 作 用 ， 从 而 开 放 或 关闭 其 下 游 基 因 。 细 胞 内 受 体 的 信 号 转 导 机 理 （ A） 细 胞 内 受 体 蛋 白 作 用 模 型 （ B） 几 种 胞 内 受 体 蛋 白 超 家 族 成 员 激 素 反 应 元 件 (HRE)激素DNA序列（双股）糖皮质激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5* X代 表 任 一 核 苷 酸 目 前

15、 已 知 通 过 细 胞 内 受 体 调 节 的 激 素 有 糖 皮 质 激 素 、 盐 皮 质激 素 、 雄 激 素 、 孕 激 素 、 雌 激 素 、 甲 状 腺 素 （ T3及 T4） 和 1,25-（ OH） 2-VD3等 ， 上 述 激 素 除 甲 状 腺 素 外 均 为 类 固 醇 化 合 物 。 核 内 受 体 -雄 激 素 、 孕 激 素 、 雌 激 素 、 甲 状 腺 素 受 体 胞 液 内 受 体 -糖 皮 质 激 素一 、 腺 苷 酸 环 化 酶 与 cAMP：这 是 偶 联 G蛋 白 受 体 作 用 机 制 的 一 个 典 型 例 子 1、 腺 苷 酸 环 化 酶 （

16、AC） 的 结 构 及 作 用（ 1） AC的 结 构 ： 氨 基 -M1-C1-M2-C2-羧 基（ M1、 M2为 疏 水 区 域 ， 各 6个 越 膜 区 域 ）（ C1、 C2为 细 胞 质 区 域 ， 能 结 合 ATP并 具 酶 活 性 ） AC共 有 6个 亚 型 ， 受 到 不 同 的 调 控 并 分 布 于 不 同 组 织 。2、 cAMP的 作 用 方 式 及 调 控（ 1） 作 用 方 式 ： 在 嗅 觉 上 皮 细 胞 中 可 调 控 离 子 通 道 的 通 透 性 在 绝 大 多 数 细 胞 中 ， 特 异 性 地 激 活 cAMP依 赖 性 蛋 白 激 酶 A（ P

17、KA） PKA激 活 CREB（ cAMP反 应 元 件 结 合 蛋 白 ， 是 一 些 基 因表 达 的 调 节 因 子 ） CREB结 合 于 相 关 基 因 的 CRE区 ， 在 其 他 特异 性 转 录 因 子 的 调 控 下 ， 启 动 基 因 的 表 达 ， 表 达 的 蛋 白 产 物 对细 胞 产 生 各 种 生 物 学 效 应 。 （ 如 促 糖 原 分 解 ， 特 异 蛋 白 合 成 细 胞 分 化 ） 催 化 ATP分 解 形 成 cAMP作 为 第 二 信 号 （ 在 G蛋 白 的 作 用 下 AC被 激 活 ）cAMPPKA 靶 蛋 白 磷 酸 化 靶 基 因 转 录腺

18、 苷 酸 环 化 酶受 体 2受 体 M受 体Gs GiAdenylyl cyclase signal transduction pathway 环 核 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶 （ PDE） 催 化 cAMP进 行 降 解 生 成5-AMP， 使 cAMP水 平 下 降 ， 适 当 终 止 cAMP的 作 用 。 膜 受 体 被 激 活 激 活 G蛋 白 活 化 磷 脂 酶 C（ PLC） 催 化 细 胞 膜 上 的 4， 5-磷 脂 酰 肌 醇 二 磷 酸 （ PIP2） 分 解 生 成 ： 二 酰 甘 油 （ DAG） 1， 4， 5-肌 醇 三 磷 酸 （ IP3） （ IP3使 胞

19、 内 Ca2+库 中 的 Ca2+释 放 到 细 胞 质 中 ） Activation of PKC through G protein coupled receptor 1、 DAG活 化 蛋 白 激 酶 C（ PKC）（ 1） 细 胞 膜 上 的 PKC受 DAG作 用 而 活 化 ， 对 Ca2+亲 和 力 加 强 使 底 物 蛋 白 酶 磷 酸 化（ 2） DAG的 去 向 ： 重 新 利 用 （ 经 循 环 反 应 后 ） 被 DAG脂 酶 分 解（ 1） IP3作 用 于 内 质 网 膜 上 的 IP3受 体 ， 使 其 的 Ca2+通 道 开 放 ， Ca2+从 内 质 网 进

20、入 细 胞 质 中 。 - Ca2+的 释 放 机 制 （ 2） Ca2+的 作 用 机 制 ： 通 过 活 化 钙 结 合 蛋 白 进 行 。 举 例 ： 钙 调 素 （ CaM） （ 无 活 性 ） +Ca2+ Ca2+CaM （ 有 活 性 ） 复 合 物 激 活 蛋 白 激 酶 或 磷 酸 酶 作 用 于 底 物 蛋 白 ， 调 节 细 胞 内 代 谢 1.GC的 分 类 ：（ 1） 膜 结 合 性 GC： 是 一 种 跨 膜 蛋 白 ， 起 受 体 作 用 ， 其 主 要 配 体 为 神 经 肽 受 体 域 ： 接 受 第 一 信 号 的 刺 激 催 化 域 ： 分 解 GTP成 为

21、 cGMP(第 二 信 号 )（ 2） 可 溶 性 GC： 存 在 于 细 胞 质 中 由 两 个 亚 单 位 （ 均 含 有 一 个 酶 活 性 部 位 ） 组 成 ； 需 由 NO（ 第 二 信 号 ） 激 活 ， 可 将 GTP分 解 成 为 cGMP。 （ 1） 直 接 作 用 于 离 子 通 道 ： 如 视 网 膜 光 感 受 器 ， 使 Na离 子 通 道 开 放 ， Na离 子 入 胞 ， 使 膜 去 极 化 ， 产 生 光 感 效 应 。 （ 2） 直 接 作 用 于 cGMP依 赖 性 蛋 白 激 酶 （ PKG） ： 作 用 于 靶 蛋 白 ， 调 节 胞 内 代 谢 （

22、促 糖 原 合 成 ， 加 快 DNA复 制 细 胞 分 裂 ） （ 调 控 机 制 同 cAMP） 某 种 信 号 途 径 （ 如 G蛋 白 偶 联 受 体 ） 胞 内 Ca2+库 释放 （ 间 接 ） 配 体 闸 门 通 道（ 直 接 ） 导 致 Ca2+浓 度 上 升NO合 酶 活 性 上 升 催 化 精 氨 酸 转 化 形成 NO和 瓜 氨 酸 NO调 节 细 胞 内 代 谢 ： 如 可 以 提 高cGMP浓 度 而 产 生 一 系 列 代 谢 反 应 近 期 的 研 究 已 表 明 ， 一 氧 化 氮 具 有 免 疫 调 节 、 神 经 传 递 、血 压 生 理 调 控 和 血 小

23、板 凝 聚 的 抑 制 等 生 理 功 能 。 Nitric Oxide Signaling Pathway 受 体 类 型 /效 应 器 ： 偶 联 G 蛋白 受 体 酪 氨 酸 激 酶 类受 体 （ GC） 偶 联 G 蛋白 受 体 AC 第 二 信 号 ： cAMP cGMP NO Ca2+ IP3 DAG 蛋 白 激 酶 ： PKA PKG Ca2+CaM依 赖性 蛋 白 激 酶 PKC 底 物 蛋 白 磷 酸 化 生 物 学 效 应 配 体 闸 门 通 道 PLC （ 同 一 类 受 体 可 产 生 多 种 第 二 信 号 ； 不 同种 类 受 体 可 产 生 同 一 第 二 信 号

24、 。 表 明 细胞 内 的 不 同 信 号 转 导 通 路 并 非 独 立 存 在 ，而 是 存 在 着 多 种 交 互 的 联 系 ） 级 联 反 应 ： 即 催 化 某 一 反 应 的 蛋 白 质 由 上 一 步 反 应 的 产 物 激 活 或 抑 制 。优 点 ： 通 过 单 一 种 类 的化 学 分 子 便 可 调 节 一 系列 酶 促 反 应 使 信 号 逐 级 放 大第 三 节 细 胞 信 号 转 导 障 碍 与 疾 病受 体 病 ： 因 受 体 的 数 量 、 结 构 或 调 节 功 能 变 化 ， 使 受 体 不 能 正 常介 导 配 体 在 靶 细 胞 中 应 有 的 效 应

25、 所 引 起 的 疾 病 。 一 、 受 体 异 常 与 疾 病受 体 下 调 或 减 敏 ： 受 体 数 量 减 少 或 靶 细 胞 对 配 体 刺 激 的 反 应 性 减 弱受 体 上 调 或 增 敏 ： 受 体 数 量 增 加 或 在 缺 乏 配 体 时 自 发 激 活 或 对 正 常 配 体 反 应 性 增 强遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征重症肌无力自身免疫性甲状腺病 损伤性：膜磷脂分解代偿性：ligandLDL-R 1、 合 成 障 碍2、 转 运 障 碍3、 与 配 体 结 合 障 碍4、 内 吞 缺 陷 数 目 1.

26、家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 因 编 码 LDL受 体 的 基 因 突 变 ， 使 细 胞 表 面 LDL受 体 减少 或 缺 失 ， 引 起 脂 质 代 谢 紊 乱 和 动 脉 粥 样 硬 化 。(1) LDL受 体 的 代 谢核粗面内质网高尔基体囊泡 溶酶体核内体(2)表 现v 常 染 色 体 显 性 遗 传v LDL受 体 减 少v 血 浆 LDL水 平 升 高v 早 发 动 脉 粥 样 硬 化(1) 机 制 Ach运 动 神 经 末 梢 Na+内 流 肌 纤 维 收 缩Ach受 体抗 n-Ach受 体 抗 体2. 重 症 肌 无 力 因 存 在 抗 n-Ach受 体 的 抗 体

27、而 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2) 表 现 GTP GDP效应蛋白通道载体PLC GTP GDPGs+GTP ACCl-、H2O编 码 Gs 的 基 因 (GNAS1)突 变(1) 机 制 30 40 垂 体 腺 瘤 GTP酶 抑 制 ， Gs 持 续 激 活 AC活 性 ， cAMPGH分 泌 2、 肢 端 肥 大 症 和 巨 人 症 (2)表 现肢 端 肥 大身 材 高 大l （ 一 ） NO与 缺 血 -再 灌 注 损 伤心 肌 缺 血 NO合 酶 NO cGMP PKGDNA NF- 最 先 从 B淋 巴 细 胞 中 发 现

28、 与 Ig轻 链 基 因 的 B序 列 特 异 结 合 核 因 子lB序 列 存 在 于 多 种 基 因 的 启 动 子 和 增 强 子 中R TNFa酸 性 神 经鞘 磷 脂 酶 神 经鞘 磷 脂神 经 酰 胺 蛋 白 激 酶+NF-kB IkB IkBNF-kB基 因 转 录 细 胞 因 子 ,炎 症 介 质l （ 一 ） 非 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 （ NIDDM, II 型 ）l 受 体 前l 胰 岛 素 受 体 异 常 对 胰 岛 素 反 应 性 l 受 体 后遗 传 性自 身 免 疫 性 高 胰 岛 素 血 症 继 发 性 下 调 数 量 亲 和 力 TPK活 性 （

29、甘 a.a1008突 变 为 颉 a.a）继 发 性丝 /苏 aa激 酶 活 性 PI3K抑 制IRS-1,IRS-2下 调l 生 物 化 学 因 素l 机 械 性 因 素 血 管 平 滑 肌 细 胞 (VSMC)第 四 节 信 号 转 导 与 药 物 研 发1.蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 （ PTK） 及 其 靶 向 抑 制 剂 与 人 类 肿 瘤 相 关 的 癌 基 因 和 抑 癌 基 因 其 80 编 码 蛋 白 激酶 ， PTK的 过 度 表 达 与 肿 瘤 的 生 成 相 关 。 PTK抑 制 剂 ： 天 然 PTK抑 制 剂 : erbstatin和 lavendustin 化 学

30、 合 成 PTK抑 制 剂 : tyTphostin及 其 衍 生 物 、 新 型 高 效 表皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)抑 制 剂 、 4-毗 咯 并 2,3-d嘧 啶 类 化合 物 、 ATP竞 争 性 EGFR抑 制 剂 以 及 苯 胺 -吡 唑 并 4,3-d嘧 啶类 化 合 物 等 。一 、 细 胞 信 号 转 导 及 靶 向 抗 癌 药2.蛋 白 激 酶 C(PKC)及 其 靶 向 抑 制 剂 细 胞 内 PKC激 活 后 ， 能 引 起 一 系 列 下 游 级 联 反 应 ， 最 终 阻 止多 种 细 胞 毒 药 物 诱 导 的 细 胞 凋 亡 的 启 动 ； 降 低

31、 PKC活 性 ， 能 显 著促 进 不 同 细 胞 的 凋 亡 ， 尤 其 是 恶 性 肿 瘤 的 凋 亡 。 UNC-01是 特 异 性 PKC抑 制 剂 ， 能 激 活 caspase， 引 起 白 血 病和 结 肠 癌 细 胞 调 亡 ， 且 可 增 强 化 疗 药 物 特 异 性 杀 伤 p53突 变 肿 瘤的 效 力 ； 体 内 试 验 显 示 ， 它 对 异 体 移 植 瘤 ， 如 人 上 皮 癌 、 纤 维肉 瘤 、 白 血 病 、 结 肠 癌 、 乳 腺 癌 、 肺 癌 、 肾 癌 等 均 有 疗 效 。3.法 尼 基 转 移 酶 及 其 靶 向 抑 制 剂 法 尼 基 化

32、是 信 号 转 导 途 径 中 几 个 关 键 蛋 白 活 化 所 必 需 的 ， 包 括Ras(K-Ras、 N-Ras和 H-Ras)家 族 。 Ras蛋 白 参 与 调 控 细 胞 的 增 殖 、 分 化 、 凋 亡 。 正 常 情 况 下 ， Ras蛋 白 能 与 其 抑 制 物 结 合 而 处 于 无 活 性 状 态 ； 在 致 癌 物 质 的 作 用 下 Ras基 因 发 生 突 变 时 ， Ras结 构 发 生 变 化 ，突 变 的 Ras蛋 白 即 保 持 活 化 态 构 象 ， 导 致 肿 瘤 细 胞 无 限 增 殖 。 Ras活 化 的 第 一 步 为 法 尼 基 化 ，

33、即 在 法 尼 基 转 移 酶 (FTase)作 用下 法 尼 基 焦 磷 酸 中 法 尼 基 基 团 转 移 到 Ras蛋 白 中 CAAX (C： 半 胱 氨酸 ， A： 脂 肪 族 氨 基 酸 ， X： 任 何 氨 基 酸 )序 列 的 半 胱 氨 酸 残 基 上 。因 此 抑 制 FTase就 能 阻 断 Ras的 活 化 ， FTase成 为 一 个 潜 在 的 抗 癌 新靶 点 。 如 非 肽 类 三 环 FTase抑 制 剂 Sarasar能 和 CAAX底 物 竞 争 结 合 FTase.4. 丝 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶 及 其 靶 向 抑 制 剂 丝 裂 原 激

34、活 的 蛋 白 激 酶 (MAPK)是 激 酶 链 在 细 胞 浆 中 的 最 后 一 个激 酶 ， 在 不 同 的 细 胞 事 件 中 起 主 导 作 用 。 MAPK的 信 号 转 导 途 径 是 ： 刺 激 信 号 PTK Ras Raf1 MEKK MEK MAPK c-Jun c-Fos 转 录 基 因 表 达 生 物 效 应 。 针 对 本 信 号 转 导 途 径 的 药 物 设 计 靶 点 主 要 集 中 在 MEK MEKK上 。 MEK的 选 择 性 抑 制 剂 : PD184352-在 体 内 外 对 MEK活 性 有 明 显的 阻 断 作 用 ， 抑 制 癌 细 胞 的 生 长 ， 对 人 结 肠 癌 HT29以 及 SKOV3移 植瘤 有 显 著 抑 制 作 用 。1. 进入到：ncbi.nlm.nih.gov/ncicgap/世界上最全的信号转导通路信息查询2. 3.4. 约 315个 信 号 通 路约 185个 信 号 通 路5. 可 以 根 据 下 面 的 列 表 找 到 自 己 想 要 的 信 号 转 导 通 路 。 其 中 H代 表 人 类 ； M代 表 小 鼠6.7.