药物相互作用与案例分析

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1、北 京 大 学 第 一 医 院 崔 一 民 合 并 用 药（ 药 物 相 互 作 用 ）遗 传 的 因 素环 境 的 因 素 病 态？PK的 个 体 差 异 PD的 个 体 差 异药 物 治 疗 效 果 的 个 体 差 异合 并 用 药（ 药 物 相 互 作 用 ）遗 传 的 因 素 病 态？环 境 的 因 素 影 响 药 物 治 疗 的 因 素 CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62% 其 他14%人 肝 脏 细 胞 色 素 P450 亚 型 及 比 例 由 CYP3A代 谢 的 药 物催 眠 镇 静 药 三 唑 仑 , 咪 达 唑

2、仑抗 焦 虑 药 阿 普 唑 仑 , 地 西 泮抗 抑 郁 药 米 帕 明 , 阿 米 替 林抗 癫 痫 药 卡 马 西 平抗 心 律 不 齐 药 胺 碘 酮 , 利 多 卡 因 , 喹 尼 丁 , 普 罗 帕 酮 , 丙 吡 胺Ca拮 抗 剂 硝 苯 地 平 , 地 尔 硫 卓 , 维 拉 帕 米抗 高 血 脂 药 辛 伐 他 汀 , 西 立 伐 他 汀 (1997-2001)抗 组 胺 药 特 非 那 丁 (1985-1998), 阿 司 咪 唑 (1988-1999,部 分 国 家 ) 抗 溃 疡 药 奥 美 拉 唑抗 菌 药 红 霉 素 , 交 沙 霉 素 , 克 拉 霉 素 , 罗

3、红 霉 素免 疫 抑 制 剂 环 孢 菌 素 ， 他 克 莫 司激 素 类 药 物 十 一 烷 酸 睾 酮 , 可 的 松 , 黄 体 酮 , 他 莫 昔 芬 , 乙 炔 雌 二 醇 抑 制 CYP3A的 药 物抗 真 菌 药 （ azole类 ） 酮 康 唑 ， 咪 康 唑 ， 伊 曲 康 唑 ， 氟 康 唑抗 菌 药 （ 大 环 内 酯 类 ） 红 霉 素 ， 克 拉 霉 素抗 溃 疡 药 西 米 替 丁CYP3A的 诱 导 剂 （ 用 人 肝 细 胞 进 行 的 研 究 ）药 物 CYP3A活 性 比 （ 与 对 照 比 较 ）利 福 平 3.7-24.0 地 塞 米 松 3.4-11.

4、7苯 巴 比 妥 4.0-33.0苯 妥 英 5.0-8.0磺 吡 酮 6.0卡 马 西 平 16.0 Ca拮 抗 剂 与 伊 曲 康 唑 病 例 患 者 ： 68岁 ， 女 性 。 高 血 压 。 经 过 ： 为 了 治 疗 高 血 压 ， 3年 来 ， 一 直 服 用 尼 非 地 平 和阿 替 洛 尔 ， 血 压 控 制 良 好 。 为 了 治 疗 脚 气 ， 开 始 服 用 异 曲康 唑 ， 200mg， 一 天 两 次 ， 每 月 7日 为 一 疗 程 ， 口 服 3个 疗程 。 开 始 服 用 异 曲 康 唑 2-3天 后 ， 开 始 出 现 下 肢 浮 肿 而 停止 服 用 异 曲

5、 康 唑 。 停 药 后 2-3天 ， 浮 肿 消 失 。 不 良 反 应 的 机 制 1） 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 剂 量 相 关 性 地 引 起 下 肢 浮 肿 钙 拮 抗 剂 的 降 压 效 果 ， 抗 心 脏 狭 窄 等 效 果 主 要 是 因 为 这 一类 药 物 具 有 血 管 扩 张 作 用 。 如 果 血 管 扩 张 过 度 ， 会 出 现 面 色潮 红 ， 眩 晕 ， 低 血 压 ， 头 痛 等 不 良 反 应 。 下 肢 浮 肿 是 二 氢 吡啶 类 钙 拮 抗 剂 的 特 异 性 的 不 良 反 应 ， 出 现 频 率 5%以 下 ， 也 有报 道 10%以

6、下 。 这 种 药 物 不 良 反 应 ， 当 血 中 药 物 浓 度 越 高 ， 出现 的 危 险 性 越 高 。2） azole类 抗 真 菌 药 抑 制 钙 拮 抗 剂 的 代 谢 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 的 代 谢 ， 主 要 与 药 物 代 谢 酶cytochrome P450中 的 CYP3A4有 关 。 CYP3A4存 在 于 人 的 肝 脏和 消 化 道 中 ， 与 多 种 药 物 的 代 谢 有 关 。 而 且 ， CYP3A4的 含 量及 活 性 存 在 着 很 大 的 个 体 差 异 ， 可 达 10倍 以 上 ， CYP3A4的 活性 还 随 着 年 龄 的

7、 增 长 而 减 弱 。Ca拮 抗 剂 与 伊 曲 康 唑 Ca拮 抗 剂 与 伊 曲 康 唑 使 用 时 注 意 事 项 由 于 异 曲 康 唑 的 抑 制 作 用 从 给 药 后 开 始 一 直 持 续 24小 时 ， 即 使 把 服 药 时 间 错 开 也 不 能 避 免 药 物 间 的 相 互 作 用 。由 于 可 能 引 起 过 度 的 降 压 效 果 ， 应 尽 量 避 免 这 些 药 物 的 合并 用 药 。 在 必 需 合 并 应 用 的 场 合 ， 应 减 少 钙 拮 抗 剂 的 用 量 ，并 密 切 观 察 不 良 反 应 的 发 生 。 尤 其 是 老 年 患 者 ， 由

8、 于 其 生理 上 代 谢 酶 活 性 减 低 ， 药 物 降 压 作 用 会 增 强 ， 因 此 要 特 别注 意 。 Ca拮 抗 剂 和 利 福 平 病 例 患 者 ： 72岁 ， 女 性 。 原 发 性 高 血 压 。 经 过 ： 从 5年 前 开 始 ， 应 用 40mg/日 尼 非 地 平 （ 长 效 制剂 ） 治 疗 高 血 压 ， 血 压 控 制 良 好 ， 保 持 在 140-160/80-90mmHg（ 高 压 /低 压 ） 。 为 了 治 疗 腹 膜 结 核 ， 开 始 服 用 利福 平 （ 450mg/日 ） ， 异 烟 肼 （ 300mg/日 ） ， 乙 胺 丁 醇（

9、750mg/日 ） ， 血 压 在 两 周 内 升 高 到 200/110mmHg。 于 是 ，又 追 加 服 用 1受 体 阻 断 剂 布 那 唑 嗪 （ 从 3mg/日 到 6mg/日 递增 ） ， 血 压 下 降 并 不 十 分 理 想 。 这 时 ， 开 始 怀 疑 是 否 存 在尼 非 地 平 和 利 福 平 的 相 互 作 用 而 停 止 服 用 利 福 平 ， 停 药 后血 压 缓 慢 下 降 ， 停 药 后 第 10天 血 压 降 至 160-170/80-90mmHg。 但 是 ， 再 次 服 用 利 福 平 后 ， 血 压 很 快 又 升 高 。 不 良 反 应 的 机 制

10、 1） 利 福 平 诱 导 药 物 代 谢 酶 CYP 对 CYP3A4的 诱 导 作 用 较 大 。 引 起 酶 诱 导 后 ， 利 福 平 自 身的 代 谢 也 加 快 ， 与 由 CYP3A4诱 导 的 药 物 合 并 用 药 的 话 ， 后 者的 代 谢 促 进 效 果 会 减 弱 。 2） 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 剂 和 利 福 平 联 合 应 用 效 果 减 弱 尼 非 地 平 ， 尼 群 地 平 等 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 ， 服 用 后 几 乎完 全 吸 收 ， 但 由 于 肝 脏 代 谢 比 例 大 ， 因 此 ， 生 物 利 用 度 很 低。 这 类

11、 药 物 的 代 谢 ， 主 要 与 CYP3A4有 关 。 CYP3A4存 在 于 人的 肝 脏 和 消 化 道 中 ， 与 多 种 药 物 的 代 谢 有 关 ， 而 利 福 平 正 好可 以 诱 导 这 种 酶 。Ca拮 抗 剂 和 利 福 平 甲 基 强 的 松 龙 与 克 拉 霉 素 病 例 患 者 ： 27岁 ， 女 性 。 经 过 ： 服 用 甲 基 强 的 松 龙 24 mg/日 治 疗 激 素 依 赖 型 哮喘 ， 症 状 稳 定 。 虽 试 图 减 少 激 素 的 用 量 ， 效 果 并 不 好 ， 后因 治 疗 鼻 窦 炎 ， 服 用 克 拉 霉 素 。 合 并 用 药

12、时 ， 激 素 用 量 减到 4mg/日 ， 得 到 改 善 。 但 是 随 着 中 止 服 用 克 拉 霉 素 ， 哮 喘的 症 状 也 恶 化 了 。 不 良 反 应 的 机 制 甲 基 强 的 松 龙 等 糖 皮 质 激 素 ， 经 由 CYP3A4代 谢 。 异 曲 康 唑 等 咪 唑 类 抗 真 菌 药 物 ， 与 细 胞 色 素 的 亚 铁 结 合 ，抑 制 其 活 性 ， 尤 其 对 CYP3A4的 抑 制 为 强 。 大 环 内 酯 类 抗 生 素， 主 要 经 CYP3A代 谢 ， 但 其 代 谢 产 物 与 CYP3A4形 成 难 以 解 离的 复 合 物 ， 抑 制 酶

13、的 活 性 。 因 此 ， 与 咪 唑 类 抗 真 菌 药 物 和 大环 内 酯 类 抗 生 素 等 合 并 使 用 时 ， 抑 制 甲 基 强 的 松 龙 的 代 谢 ，导 致 其 血 药 浓 度 上 升 ， 作 用 增 强 。 连 续 4天 给 予 异 曲 康 唑 （200mg/日 ） ， 第 4天 时 给 予 甲 基 强 的 松 龙 （ 16mg） ， 甲 基 强 的松 龙 的 AUC增 加 3.9倍 、 Cmax增 加 了 1.9倍 ， 消 除 半 衰 期 延 长了 2.4倍 。 甲 基 强 的 松 龙 与 克 拉 霉 素 CYP 3A (2C9, 2C19) 代 谢 的 药 物和 C

14、YP 3A (2C9, 2C19) 的 抑 制 剂CYP2C 被 代 谢 药 物 抑 制 剂CYP2C9 抗 癫 痫 药 苯 妥 英 磺 胺 类 药 物 磺 胺 甲 基 异 恶 唑抗 糖 尿 病 药 物 甲 苯 磺 丁 脲抗 炎 症 药 物 布 洛 芬 , 双 氯 芬 酸 , 甲 酚 那 酸 , 萘 普 生 , 吡 罗 西 康 CYP2C19 抗 焦 虑 药 地 西 泮 抗 溃 疡 药 奥 美 拉 唑抗 抑 郁 药 米 帕 明 抗 心 律 不 齐 药 胺 碘 酮抗 溃 疡 药 奥 美 拉 唑 CYP 1A2代 谢 的 药 物 及其 抑 制 剂被 代 谢 药 物 抑 制 剂抗 抑 郁 药 米 帕

15、 明阿 米 替 林 喹 诺 酮 类 抗 生 素 伊 诺 沙 星 诺 氟 沙 星环 丙 沙 星吡 哌 酸萘 啶 酸肌 松 药 非 那 西 丁受 体 阻 断 剂 普 萘 洛 尔 黄 嘌 呤 诱 导 剂 咖 啡 因 氨 茶 碱 抗 抑 郁 药 fluvoxamine 氨 茶 碱 和 喹 诺 酮 类 抗 生 素 病 例 ： 氨 茶 碱 和 enoxacin 的 联 合 应 用 患 者 ： 10名 患 者 。 经 过 ： 对 正 在 服 用 氨 茶 碱 的 10名 患 者 ， 合 并 服 用enoxacin（ 600mg/日 ） ， 3、 4天 后 ， 8名 患 者 出 现 恶 心 、呕 吐 ， 2人

16、心 动 过 速 ， 出 现 头 痛 。 血 中 氨 茶 碱 的 浓 度 为 17-41g/ml， 高 于 正 常 值 ， 停 止 服 用 氨 茶 碱 后 ， 症 状 消 失 。 病 例 ： 氨 茶 碱 和 ciprofloxacin的 联 合 应 用 患 者 ： 76岁 ， 女 性 。 经 过 ： 因 右 大 腿 骨 颈 部 骨 折 住 院 。 服 用 缓 释 氨 茶 碱 （600mg/日 ） 治 疗 慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 病 。 开 始 服 用 后 第 5天 ，进 行 治 疗 骨 折 的 手 术 ， 术 后 ， 开 始 给 予 华 法 令 。 肝 、 肾 功能 无 异 常 。 给

17、予 氨 茶 碱 7、 8天 后 ， 血 中 氨 茶 碱 的 浓 度 （ 次回 用 药 前 1小 时 的 值 ） 分 别 为 18.6和 16.6g/ml。 第 12天 时 ，出 现 胸 痛 、 全 身 疲 劳 和 食 欲 不 振 ， 检 查 出 ciprofloxacin敏 感菌 绿 脓 杆 菌 100,000cfu/ml， 开 始 服 用 ciprofloxacin（1000mg/日 ） 。 合 并 用 药 4天 后 ， 患 者 出 现 无 反 应 、 低 血 压， 引 起 呼 吸 停 止 而 死 亡 。 最 后 一 次 给 药 后 13小 时 时 的 血 中氨 茶 碱 的 浓 度 为 31

18、.0g/ml。 氨 茶 碱 和 喹 诺 酮 类 抗 生 素 不 良 反 应 的 机 制 1） 氨 茶 碱 治 疗 范 围 较 窄 ， 容 易 出 现 中 毒 一 般 来 讲 ， 氨 茶 碱 的 治 疗 浓 度 范 围 在 10-20g/ml， 与 支气 管 扩 张 程 度 成 正 相 关 。 伴 随 着 氨 茶 碱 浓 度 的 升 高 ， 副 作 用出 现 的 频 率 也 增 加 。 氨 茶 碱 浓 度 到 20g/ml以 上 时 ， 容 易 出 现中 毒 症 状 ， 先 是 出 现 消 化 道 症 状 （ 恶 心 、 呕 吐 ） ， 头 疼 ， 心悸 等 ， 然 后 出 现 心 律 不 齐

19、， 痉 挛 ， 严 重 时 也 可 出 现 心 跳 呼 吸停 止 直 至 死 亡 。 应 依 每 个 患 者 的 状 态 来 设 计 给 药 方 案 。 氨 茶 碱 和 喹 诺 酮 类 抗 生 素 不 良 反 应 的 机 制2） 氟 喹 诺 酮 类 药 物 抑 制 氨 茶 碱 的 代 谢 ， 导 致 血 药 浓 度 升 高 大 部 分 的 氨 茶 碱 （ 90%） 在 肝 脏 经 细 胞 色 素 P450（ CYP）代 谢 ， 变 为 1-甲 基 化 尿 酸 、 3-甲 基 黄 嘌 呤 和 1， 3-二 甲 基 尿 酸从 尿 中 排 泄 。 氨 茶 碱 的 代 谢 主 要 有 CYP1A2参

20、与 ， 而 氟 喹 诺酮 类 抗 生 素 特 异 性 地 抑 制 CYP1A2。 因 此 ， 氨 茶 碱 和 喹 诺 酮类 抗 生 素 合 并 使 用 时 ， 氨 茶 碱 的 代 谢 被 抑 制 ， 血 药 浓 度 升 高， 容 易 引 起 不 良 反 应 （ 消 化 道 症 状 、 心 律 不 齐 、 痉 挛 等 ） 。氨 茶 碱 和 喹 诺 酮 类 抗 生 素 氨 茶 碱 和 H 2受 体 阻 断 剂 病 例 ： 氨 茶 碱 和 西 米 替 丁 的 联 合 应 用 患 者 ： 80岁 ， 男 性 。 酒 精 中 毒 ， 肝 脏 疾 病 ， 前 列 腺 癌 （ 施 行 睾 丸摘 除 术 ）

21、， 吸 烟 。 经 过 ： 服 用 缓 释 氨 茶 碱 （ 100mg/次 ， 1日 3次 ） 治 疗 慢 性 阻 塞 性 肺 部疾 病 ， 给 予 西 米 替 丁 （ 300mg/次 ， 1日 1次 ） 。 为 了 简 化 服 药 方 法 ， 将 缓释 氨 茶 碱 改 为 200mg/次 ， 1日 2次 。 4天 后 ， 出 现 头 痛 、 恶 心 、 呕 吐 等 症状 ， 到 急 诊 室 治 疗 ， 增 加 西 米 替 丁 的 用 量 （ 300mg/次 ， 1日 4次 ） 。 3天后 ， 又 因 恶 心 、 呕 吐 和 错 乱 入 院 ， 此 后 ， 出 现 痉 挛 。 脉 搏 快 而

22、不 规 则 ，收 缩 压 60mmHg。 发 现 房 颤 、 室 性 心 动 过 速 ， 胸 部 X光 片 诊 断 为 肺 气 肿。 为 治 疗 错 乱 、 心 动 过 速 、 低 血 压 ， 追 加 钾 剂 。 入 院 24小 时 后 ， 静 脉 注 射 洋 地 黄 。 开 始 痉 挛 ， 虽 给 予 安 定 ， 血 压 仍 低 下 ， 后 因 心 动 过 缓 死 亡 。此 时 血 中 氨 茶 碱 的 浓 度 为 80g/ml。 氨 茶 碱 和 H 2受 体 阻 断 剂 病 例 ： 氨 茶 碱 和 雷 尼 替 丁 的 联 合 应 用 患 者 ： 62岁 ， 女 性 。 经 过 ： 因 膀 胱

23、 癌 和 直 肠 癌 住 院 。 服 用 缓 释 氨 茶 碱 （ 300mg/次 ， 4小 时 1次 ， 1日 5-6次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小 时 1次 ） 和prednisolone（ 10mg/天 ） 治 疗 慢 性 闭 塞 性 肺 部 疾 病 。 术 后 ， 给 予 雷尼 替 丁 （ 300mg/日 ） 。 给 药 第 2次 后 （ 即 术 后 3日 后 ） ， 出 现 心 律 不齐 ， 给 予 维 拉 帕 米 （ 小 壶 滴 值 注 ） 。 后 出 现 震 颤 、 不 安 、 恶 心 、 呕吐 等 症 状 。 合 并 用 药 3天 后 ， 血 中 氨

24、茶 碱 的 浓 度 由 住 院 前 的 21g/ml显 著 升 高 到 56.8g/ml， 停 止 服 用 氨 茶 碱 ， 18.5小 时 后 ， 血 药 浓 度 下降 到 32g/ml。 此 后 ， 每 8小 时 给 予 1次 氨 茶 碱 、 用 法 莫 替 丁 代 替 雷 尼 替 丁 ， 出 院 。 此 后 ， 氨 茶 碱 用 量 恢 复 到 住 院 前 的 水 平 ， 但 是 ， 7个 月 后 ， 在 别 的 医 院 就 诊 时 给 予 服 用 雷 尼 替 丁 （ 300 mg/日 ） ， 血中 氨 茶 碱 浓 度 升 高 ， 出 现 中 毒 症 状 。 停 止 服 用 雷 尼 替 丁

25、后 恢 复 。 氨 茶 碱 和 H 2受 体 阻 断 剂 不 良 反 应 的 机 制 西 米 替 丁 的 结 构 中 有 咪 唑 环 ， 咪 唑 环 与 CYP的 亚 铁 配 位结 合 ， 引 起 CYP酶 抑 制 。 所 有 的 CYP都 含 有 亚 铁 ， 因 此 ， 西米 替 丁 非 特 异 性 地 抑 制 所 有 的 CYP， 特 别 是 对 CYP3A的 抑 制作 用 最 强 。 氨 茶 碱 的 主 要 经 由 CYP代 谢 ， 与 西 米 替 丁 合 并 使 用 ， 代 谢受 到 抑 制 ， 结 果 导 致 血 药 浓 度 升 高 ， 出 现 中 毒 症 状 （ 消 化 系统 症

26、状 ， 心 动 过 速 ， 痉 挛 等 ） 。 另 一 方 面 ， 同 位 H2受 体 阻 断 剂 的 雷 尼 替 丁 、 法 莫 替 丁 等 ，因 其 没 有 咪 唑 环 ， 对 CYP基 本 没 有 什 么 影 响 ， 雷 尼 替 丁 尽 管对 CYP的 亲 和 力 只 有 西 米 替 丁 的 1/10， 但 也 有 出 现 痉 挛 等 中 毒 症 状 的 病 例 报 告 。 研 究 发 现 ， 法 莫 替 丁 对 氨 茶 碱 的 血 中 浓度 没 有 影 响 。 使 用 上 的 注 意 事 项 避 免 氨 茶 碱 和 西 米 替 丁 合 并 应 用 ， 合 并 使 用 时 ， 最 好选

27、择 法 莫 替 丁 。 此 外 ， 也 可 以 选 择 质 子 泵 抑 制 剂 作 为 替 代药 物 ， 但 与 奥 美 拉 唑 合 并 使 用 时 ， 有 报 道 氨 茶 碱 的 浓 度 下降 14%， 与 兰 索 拉 唑 合 并 使 用 2周 后 ， 有 病 例 报 告 ， 支 气管 哮 喘 症 状 加 重 ， 因 此 ， 选 择 使 用 这 些 药 物 时 ， 要 注 意 进行 血 药 浓 度 监 测 。 氨 茶 碱 和 H 2受 体 阻 断 剂 氨 茶 碱 氨 茶 碱 是 一 种 常 用 的 支 气 管 扩 张 剂 ， 有 强 心 、 利 尿 、 扩 张血 管 、 支 气 管 的 作

28、用 。 常 因 患 者 口 服 或 注 射 过 量 、 或 静 注 浓 度过 高 、 速 度 过 快 所 致 。 氨 茶 碱 中 毒 的 患 者 有 上 腹 部 灼 痛 、 恶 心 、 呕 吐 、 呕 吐 物 带血 或 呈 咖 啡 色 、 腹 泻 、 多 尿 、 头 痛 、 面 红 、 口 渴 等 ， 较 重 者 有烦 躁 不 安 、 精 神 错 乱 、 晕 厥 、 诣 妄 、 精 神 兴 奋 或 抑 制 ， 心 悸 、血 压 下 降 和 呼 吸 增 快 ， 严 重 者 有 肌 肉 震 颤 、 癫 痫 样 发 作 、 瞳 孔散 大 、 发 热 、 心 动 过 速 、 心 律 紊 乱 ， 可 因

29、 心 室 颤 动 或 呼 吸 、 循环 系 统 衰 竭 而 死 亡 。 地 高 辛 和 抗 生 素 的 相 互 作 用 病 例 地 高 辛 和 克 拉 霉 素 联 合 应 用 患 者 ： 81岁 ， 女 性 。 心 率 不 齐 ， 高 血 压 。 经 过 ： 治 疗 心 房 早 搏 服 用 地 高 辛 （ 0.25mg/日 ） 5年 以上 ， 后 治 疗 高 血 压 又 口 服 阿 替 洛 尔 （ 25mg/日 ） 。 为 了治 疗 支 气 管 炎 ， 服 用 克 拉 霉 素 （ 1次 500mg， 1日 2次 ） ，开 始 给 药 第 4天 ， 出 现 呕 气 和 错 乱 而 住 院 。 服

30、 用 克 拉 霉素 前 的 地 高 辛 血 药 浓 度 为 1.0 ng/ml， 在 正 常 值 范 围 内 ，入 院 时 升 高 到 3.7 ng/ml。 血 清 肌 苷 浓 度 为 0.7 mg/dl。 心电 图 显 示 QTc间 隔 延 长 （ 0.44秒 ） 。 停 止 服 用 地 高 辛 和克 拉 霉 素 后 ， 症 状 2日 内 改 善 。 入 院 后 第 3天 地 高 辛 的 血药 浓 度 下 降 到 为 1.0 ng/ml， 心 电 图 也 变 为 正 常 。 地 高 辛 地 高 辛 (digoxin)是 临 床 上 治 疗 心 衰 的 首 选 药 物 ， 由于 其 安 全 范

31、 围 窄 ， 有 效 治 疗 量 难 以 掌 握 ， 药 动 学 和 药效 学 个 体 差 异 大 ， 即 使 给 予 常 规 剂 量 也 易 导 致 药 物 中毒 ， 这 就 给 临 床 应 用 地 高 辛 造 成 一 定 困 难 ， 必 须 对 其血 药 浓 度 进 行 监 测 。 地 高 辛 和 抗 生 素 的 相 互 作 用 2） 病 例 地 高 辛 和 克 拉 霉 素 联 合 应 用患 者 ： 91岁 ， 男 性 。 房 颤 。经 过 ： 治 疗 房 颤 服 用 地 高 辛 （ 0.25mg/日 ） 5年 以 上 ，地 高 辛 血 药 浓 度 为 1.2 ng/ml左 右 。 合 并

32、 用 药 只 有 阿 司 匹林 。 为 了 治 疗 肺 炎 ， 服 用 克 拉 霉 素 （ 1000mg/日 ） ，rifabutine（ 300mg/日 ） 和 ethambutol（ 1400mg/日 ） 。 开始 给 药 第 9天 起 ， 出 现 腹 部 痉 挛 、 腹 痛 、 恶 心 、 呕 吐 和食 欲 不 振 。 地 高 辛 血 药 浓 度 升 高 到 3.5 ng/ml， 心 电 图 显示 窦 性 心 率 过 缓 。 停 止 服 用 地 高 辛 和 克 拉 霉 素 后 ， 症 状36小 时 内 改 善 。 地 高 辛 的 血 药 浓 度 也 逐 渐 下 降 到 2.0 ng/ml

33、。 地 高 辛 和 抗 生 素 的 相 互 作 用不 良 反 应 的 机 制 1） 抗 生 素 抑 制 地 高 辛 在 消 化 道 内 的 失 活 ， 使 地 高 辛 的 生物 利 用 度 增 加 口 服 地 高 辛 主 要 在 消 化 道 吸 收 ， 约 10%的 患 者 ， 一 部分 地 高 辛 通 过 肠 道 细 菌 的 作 用 ， 转 变 为 无 Na-K-ATP酶 抑 制作 用 的 还 原 体 。 对 于 这 些 患 者 ， 和 并 使 用 红 霉 素 和 四 环 素时 ， 无 活 性 还 原 体 的 排 出 量 明 显 减 少 ， 血 中 地 高 辛 的 浓 度上 升 。 这 是

34、由 于 抗 菌 作 用 导 致 肠 内 细 菌 数 减 少 ， 通 过 肠 道细 菌 作 用 使 地 高 辛 失 活 这 一 机 制 受 到 抑 制 的 结 果 ， 地 高 辛的 吸 收 增 加 。 肠 道 内 灭 活 地 高 辛 的 细 菌 是 迟 缓 优 杆 菌 。 克 拉 霉 素 对 该 细 菌 的 杀 菌 作 用 很 强 ， 与 红 霉 素 同 样 的 作 用 机 制 导 致 地 高 辛 的 吸 收 量 增 加 。 地 高 辛 和 抗 生 素 的 相 互 作 用2） 克 拉 霉 素 抑 制 地 高 辛 的 肾 排 泄 地 高 辛 通 过 肾 小 球 滤 过 和 肾 小 管 分 泌 ，

35、主 要 由 尿 中 排泄 。 肾 小 管 刷 子 缘 膜 存 在 的 P-糖 蛋 白 与 肾 小 管 分 泌 有 关 。克 拉 霉 素 因 抑 制 P-糖 蛋 白 参 与 的 地 高 辛 肾 小 管 分 泌 ， 减 少了 地 高 辛 尿 中 排 泄 量 ， 导 致 血 中 地 高 辛 浓 度 上 升 。 地 高 辛 和 抗 生 素 的 相 互 作 用 使 用 时 注 意 事 项 地 高 辛 的 一 般 治 疗 范 围 是 0.8-2.0ng/ml（ 下 次 给 药 前 的 浓度 ） ， 如 超 出 2.0ng/ml， 容 易 出 现 呕 吐 、 心 动 过 缓 等 中 毒 症状 。 地 高 辛

36、 和 红 霉 素 、 克 拉 霉 素 等 合 并 用 药 时 ， 应 注 意 地 高辛 中 毒 症 状 的 出 现 ， 应 对 血 中 地 高 辛 浓 度 和 心 电 图 进 行 监 测。 还 应 注 意 血 清 K+浓 度 的 下 降 ， 不 要 使 其 下 降 到 4mEq/l以 下。 如 果 地 高 辛 血 中 浓 度 上 升 时 ， 应 停 止 用 药 直 至 浓 度 下 降 到治 疗 范 围 以 内 。 如 在 有 必 要 持 续 服 用 的 情 况 下 ， 应 减 少 用 量或 延 长 给 药 间 隔 。 拜 糖 平 和 地 高 辛 病 例 王 某 ， 男 ， 50岁 ， 患 1型

37、 糖 尿 病 并 发 高 血 压 、 心 房 纤 颤 ，每 日 使 用 胰 岛 素 控 制 血 糖 ， 应 用 地 高 辛 控 制 心 功 能 。 因 对 午前 高 血 糖 、 尿 糖 难 以 控 制 ， 增 服 拜 糖 平 （ 每 次 50毫 克 ， 每 日 3次 ） ， 3个 月 后 突 发 严 重 心 房 纤 颤 ， 急 送 医 院 。 经 查 ， 血 浆 中地 高 辛 浓 度 仅 为 每 毫 升 0.23ng， 低 于 有 效 量 （ 0.8 2.1ng 毫升 ） 。 经 停 用 拜 糖 平 后 ， 地 高 辛 浓 升 至 1.6ng 毫 升 。 当 再 次服 用 拜 糖 平 后 ，

38、血 浆 中 地 高 辛 浓 度 又 再 次 下 降 。 最 后 确 认 拜糖 平 干 扰 地 高 辛 的 作 用 ， 不 再 服 用 。 拜 糖 平 和 地 高 辛不 良 反 应 的 机 制 与 对 策 拜 糖 平 可 使 消 化 道 运 动 功 能 亢 进 ， 使 地 高 辛 吸 收 减少 ； 同 时 拜 糖 平 可 吸 附 地 高 辛 ， 也 必 然 影 响 后 者 吸 收 。如 何 处 理 拜 糖 平 与 地 高 辛 的 关 系 ， 一 般 认 为 ， 治 疗 心 力衰 竭 时 若 使 用 地 高 辛 ， 应 不 用 或 停 用 拜 糖 平 ， 如 必 须 同时 使 用 时 ， 应 在

39、服 用 地 高 辛 6小 时 后 再 服 用 拜 糖 平 。 拜 糖 平阿 卡 波 糖 , Acarbose Acarbose 为 一 种 新 型 口 服 降 糖 药 。 在 肠 道 内 竞 争 性 抑 制 葡萄 糖 甙 水 解 酶 。 降 低 多 糖 及 蔗 糖 分 解 成 葡 萄 糖 ， 使糖 的 吸 收 相 应 减 缓 ， 因 此 可 具 有 使 饭 后 血 糖 降 低 的作 用 。 一 般 单 用 ， 或 与 其 它 口 服 降 血 糖 药 ， 或 胰 岛素 合 用 。 配 合 餐 饮 ， 治 疗 胰 岛 素 依 赖 型 或 非 依 赖 型糖 尿 病 。 因 糖 类 在 小 肠 内 分

40、 解 及 吸 收 缓 慢 ， 停 留 时 间 延 长 ，经 肠 道 细 菌 的 酵 解 而 产 气 增 多 ， 因 此 可 引 起 腹 胀 、腹 痛 及 腹 泻 等 。 也 可 引 起 低 血 糖 。 影 响 地 高 辛 的 药 物减 低 地 高 辛 血 清 浓 度 的 药 物 增 高 地 高 辛 血 清 浓 度 的 药 物血 管 扩 张 剂 增 加 地 高 辛 清 除 抗 心 律 失 常 药 奎 尼 丁 能 降 低 地 高 辛 的肾 清 除 率 ， 减 少 地 高 辛与 骨 骼 肌 结 合 ； 胺 碘 酮可 把 地 高 辛 从 心 肌 的 结合 部 位 置 换 出 来 ； 异 搏定 减 低

41、地 高 辛 的 清 除 率 ；心 律 平 和 劳 卡 胺 也 可 升高 地 高 辛 血 浓 度 消 胆 胺 能 阻 止 地 高 辛 的 吸 收 降 压 类 药 物 哌 唑 嗪 、 胍 乙 啶 、 巯 甲丙 脯 酸 和 硝 苯 吡 啶 延 迟地 高 辛 排 泄 ； 安 体 舒 通和 氨 苯 喋 啶 减 少 地 高 辛从 肾 小 管 排 泌巴 比 妥 、 苯 妥 英 钠 、 保泰 松 刺 激 肝 微 粒 体 酶 活 性 ，促 进 地 高 辛 降 解 红 霉 素 和 四 环 素 抑 制 肠 道 细 菌 ， 减 少 地高 辛 降 解安 妥 明 降 低 地 高 辛 生 物 活 性抗 酸 药 和 新 霉

42、素 阻 止 地 高 辛 的 吸 收 食 物 与 药 物 的 相 互 作 用葡 萄 柚 汁 环 孢 菌 素 、 非 洛 地 平 等 抑 制 肠 壁 的 CYP3A4 芸 香 科 中 药 咪 哒 唑 仑 抑 制 肠 壁 的 CYP3A4 （ 佛 手 、 花 椒 、 橙 皮 等 ）十 字 花 科 蔬 菜 二 氢 基 雌 激 素 诱 导 CYP1A2 （ 卷 心 菜 、 菜 花 等 ）St.Johns Wort 大 量 药 物 抑 制 CYP3A4、 CYP1A2 （ 金 丝 桃 属 植 物 ） CYP2C9、 CYP2C19等 物 质 药 物 机 制 特 非 那 丁 与 葡 萄 柚 汁 特 非 那

43、丁 与 葡 萄 柚 汁 合 并 使 用 患 者 ： 29岁 ， 男 性 。 过 敏 性 鼻 炎 。 经 过 ： 特 非 那 丁 ， 1日 2次 ， 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 1年 以 上 。饮 用 2杯 葡 萄 柚 汁 后 ， 去 锄 草 。 中 途 感 觉 不 适 ， 回 家 休 息， 但 午 后 死 亡 。 根 据 尸 检 结 果 ， 血 中 特 非 那 丁 的 浓 度 显 著升 高 到 35ng/ml， 考 虑 死 亡 原 因 为 特 非 那 丁 所 致 致 死 性 心 律不 齐 。 特 非 那 丁 特 异 H1受 体 阻 断 剂 。 在 抗 组 胺 有 效 剂 量 下 ， 本 品 及

44、 其代 谢 产 物 均 不 易 透 过 血 脑 屏 障 ， 故 极 少 有 中 枢 抑 制 作 用 。 1.季 节 性 过 敏 性 鼻 炎 、 常 年 性 过 敏 性 鼻 炎 。 2.急 、 慢 性 荨 麻 疹 等 。 1989年 ， 1例 应 用 特 非 那 丁 的 妇 女 ， 同 时 应 用 酮 康 唑 发生 了 严 重 的 心 脏 并 发 症 尖 端 扭 转 型 心 动 过 速 。 此 后 ，发 现 另 一 些 同 类 药 物 也 可 以 发 生 这 种 并 发 症 。 1997年 4月 ，美 国 FDA决 定 停 止 特 非 那 丁 在 美 国 市 场 的 销 售 。 临 床 上 可引

45、 起 上 述 并 发 症 的 常 见 的 该 类 药 物 有 息 斯 敏 、 特 非 那 丁 及 氯 雷 他 定 。 特 非 那 丁 与 葡 萄 柚 汁不 良 反 应 的 机 制 1） 葡 萄 汁 使 特 非 那 丁 血 中 浓 度 升 高 以 健 康 人 为 对 象 的 临 床 研 究 发 现 ， 与 葡 萄 汁 合 并 使 用时 ， 特 非 那 丁 的 血 中 浓 度 显 著 升 高 。 大 部 分 的 特 非 那 丁 经肠 道 吸 收 时 ， 被 存 在 于 肠 上 皮 细 胞 的 CYP3A4代 谢 。 然 而 ，与 葡 萄 汁 合 并 使 用 时 ， 葡 萄 汁 中 的 成 分 可

46、以 抑 制 CYP3A4，特 非 那 丁 直 接 吸 收 入 血 ， 结 果 导 致 血 中 浓 度 升 高 。 不 良 反 应 的 机 制 2） 葡 萄 汁 可 使 经 由 CYP3A4代 谢 的 药 物 血 中 浓 度 升 高 除 特 非 那 丁 外 ， 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 （ felodipine，尼 非 地 平 等 ） 、 免 疫 抑 制 剂 环 饱 霉 素 、 HMG-CoA还 原 酶抑 制 剂 （ simvastatin， atrovastatin） 、 苯 二 氮 卓 类 催 眠 药（ midazolam， triazolam） 等 ， 主 要 经 由 CYP3A

47、4代 谢 的药 物 ， 容 易 受 到 葡 萄 汁 的 影 响 。 比 如 ， 与 葡 萄 汁 合 并 使用 时 ， felodipine的 最 大 血 药 浓 度 升 高 3倍 （ 环 饱 霉 素 的 最大 血 药 浓 度 升 高 1.5倍 。特 非 那 丁 与 葡 萄 柚 汁 葡 萄 柚 汁 （ grapefruit juice）对 血 中 三 唑 仑 浓 度 的 影 响 00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0 0 0.5 1 2 3 4 6 8 12GFJwaterPlasma triazolam concentration (ng/mL) Time after

48、administration (hr)* * * * p0.05, * p0.01 vs. watermean SE, n=9 药 物 基 因 组 学 Pharmacogenomics利 用 基 因 组 学 成 果 使 药 物 治 疗 个 体 化One drug does not fit all!DNA science aims to predict whom a drug will benefit 单 核 苷 酸 多 态 性 SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms约 占 整 体 序 列 的 0.1%（ 300万 -1000万 ） Disease-susceptible SNP DSSNP 新 的 诊 断 、 预 防 Drug responder SNP DRSNP Tailor-made 医 疗 Thanks for attention!