移植后淋巴增殖异常

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4、键词】 淋巴组织增殖性疾病 器官移植 手术后并发症 综述文献移植后淋巴增殖异常(post-transplantant lymphoproliferative disorders，PTLD)是一种在实质性器官和骨髓移植后出现的严重并发症，其发生率在0.5%30%，病死率大于50%。大于90%的PTLD为B淋巴细胞来源，并且约95%的患者同时伴有EB病毒的感染。PTLD作为一种潜在威胁生命的并发症在国内罕见报道，故现将其发病机制、危险因素、分类、临床表现、治疗方法等作一简要介绍。1 发病机制PTLD的发病机制目前仍不清楚。因绝大多数PTLD病例存在EB病毒感染，EB病毒在PTLD的发病机制中可能扮

5、演了非常重要的角色。EB病毒可与被感染者的B细胞基因组整合，参与宿主DNA复制，使其发生永生化，可在B细胞内无限增殖，即性状转化。在移植后免疫功能抑制状态下，由于细胞毒T淋巴细胞（CTL）功能低下，B细胞的CTL靶抗原EBNA组、LMP组表达增强，尽管EB病毒相关抗原表达充分，仍不能抑制B细胞的过度增殖，导致PTLD的发生。此模型能解释许多PTLD特别的临床和病理特点。而少数T淋巴细胞来源或非EB病毒感染的PTLD，可能存在某种特定的与组织相容性抗原（HLA）有关的因素，尚未明了。2 危险因素PTLD发生的危险因素在很大程度上与移植受体的特性、移植的类型、供受体间的组织相容性和免疫抑制的特性有

6、关。2.1 EBV感染 PTLD的发生与EB病毒感染有关，移植前EB病毒血清阴性的患者比阳性患者在移植后更易发生PTLD。一项研究显示有11%移植前血清阴性的儿童和5%移植前血清阴性的成人受体在移植后发生PTLD，而移植前血清阳性的儿童和成人受体分别为0%和2%。Swerdlow的研究发现，移植前EBV血清阴性的患者在移植后发生PTLD为血清阳性患者的10倍。一些调查提示移植后外周血中高含量的EB病毒可能预示着PTLD的发生。辛辛那提移植肿瘤登记处（cincinnati transplant tumor registry，CTTP）的数据显示，儿童器官移植受体PTLD的发生率比成人高得多，前者

7、为53%，而后者为15%4-5。Swerdlow发现随年龄的上升，PTLD的发生率明显下降，其中一个主要的原因为原发性EBV感染在儿童中更常见，而原发性感染比继发性感染更易导致PTLD。2.2 移植的类型 移植的类型对PTLD的发生率有显著的影响（见表1）。从表中可知，在实质性器官移植中，肾移植受体的PTLD发生率最低，而肝、心、肺的发生率依次增高。近年来在匹兹堡大学，小肠和多脏器移植PTLD的发生率特别高，为39%（7/13）。在骨髓移植中，PTLD的发生率总体小于1%，而其中组织不匹配、去除T细胞免疫性的受体发生PTLD的危险性最大。2.3 免疫抑制 过度的免疫抑制是发生PTLD的一个主要

8、因素。环孢素A（Cyclosporine，CsA）是一种强效且相对特异的抗T细胞抗原，其使用初期曾出现过特别高的PTLD的发生率，但随着血药浓度的监测和使用剂量的减少，其PTLD的发生率也逐渐减少8。FK506作为抑制钙神经素的免疫抑制剂与CsA有着类似的情况9。OKT3为一种鼠科单克隆抗体，能直接针对人类的CD3受体T细胞复合物，使循环中的CD3+的T淋巴细胞完全用尽10，导致T细胞介导的细胞毒性被强烈地抑制。OKT3是一种非常有效和高选择性的免疫抑制剂，但多项研究表明，使用OKT3将使PTLD的发生率显著升高11-12。2.4 其他 年龄大于50岁13。以前不认为这是发生PTLD的危险因素

9、，相反由于原发性EBV感染的因素，认为PTLD通常发生在年龄较小的移植患者身上。近年来发现年龄较大的患者有较高发生PTLD的风险，这可能与此年龄有较强的免疫抑制能力有关。丙肝后肝硬化13。现已证实，在未进行移植的HCV感染患者中HCV自身能导致B淋巴细胞增殖。酒精性肝硬化13。导致PTLD易发生的可能原因有：在酒精性肝硬化患者中，细胞介导的免疫反应被抑制，使B淋巴细胞增殖；酒精性肝硬化会产生特殊的细胞因子，促使B淋巴细胞的增殖。3 病理与分类PTLD在组织病理学上表现为从形态上的增生到明显多形性的淋巴细胞。大于90%的PTLD为B细胞来源，仅少数为T细胞来源。典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆

10、细胞样B细胞，伴少量的T细胞，常有局灶性坏死区。1997年，血液病学工作协会（society for hematopathology workshop，SHPW）根据形态学、免疫表现型和克隆性对PTLD进行分类14（见表2）。早期病变时浆细胞和免疫母细胞呈弥漫增生，但没有完全破坏所累及的组织。免疫表型为EB病毒潜伏膜蛋白（EBV-LMP）。免疫球蛋白的基因重排呈多克隆性增生。多形性PTLD的特点为免疫母细胞、浆细胞和中等大小的淋巴细胞组成的破坏性的病变，使淋巴结结构消失或在结外形成破坏性肿块，但仍有B细胞成熟的全过程。大部分免疫母细胞可检出EBV-LMP1和EB核抗原2（EBNA2）。免疫球蛋

11、白的基因重排呈单克隆增生。单形性PTLD的特征是淋巴结结构消失或结外部位浸润，肿瘤性生长。B-PTLD表达B细胞相关抗原CD19，CD20，CD79a，大多数表达EB病毒相关抗原EBNA2和LMP1，同时因EB病毒感染的B细胞存在某些T细胞抗原表达上调，还可检出T细胞相关性抗原CD43，CD45RO等。T-PTLD则表达CD4或CD8，CD56或CD30和T细胞受体、或、。免疫球蛋白的基因重排常显示ras或p53基因突变和c-myc重排。一些研究表明PTLD的预后与分类有关。尽管没有统计学意义，但总的趋势表明早期损害和多形性PTLD的生存率（几乎全部存活）要比单形性PTLD（刚大于半数存活）高

12、14。4 临床表现PTLD临床表现多样且无特异征象，极易与急性排斥反应等混淆。患者可能在无症状之前就有受累器官局部的表现、全身受累的表现、临床或放射学方面意外的发现。其可能具有的一些临床表现如下：在移殖后6月至1年内可出现单核样感染的表现如发热、迅速增大的扁桃体和颈部结节、巨脾、外周血淋巴细胞增多等，这经常是PTLD的早期表现15。免疫抑制过强的患者可在移殖后几周内出现累及多个器官（胃肠道、脾、肺、心脏、肾等）的广泛病变，表现为腹痛、腹泻、脾肿大、胸腔积液及肾病综合征等，甚至发生败血症16-17。移植1年后，PTLD的临床表现更为局限化，极少产生全身症状。可发现结外淋巴组织的病变和内脏淋巴结肿

13、大，但无浅表淋巴结受累；可有胃肠道受累；20%的病例移植器官自身受累，常被误认为是排异反应；部分患者可有中枢神经系统受累的表现；较多患者可发现多发性肺部结节，并且只有肺部受累17-18。5 诊断由于此病的初始症状相对非特异，故临床医生需对PTLD的发生有所警惕，以下几点可供参考，有助于PTLD的诊断：器官移植后出现原因不明的发热、盗汗、体重减轻等症状，抗感染治疗无效。淋巴结肿大或肝脾肿大以及脏器浸润性肿块。原因不明的皮肤结节或肿块。血清LDH 增高。组织活检具有PTLD的病理学特征。免疫球蛋白基因重排阳性或EBV-DNA急剧增高，肿瘤基因和肿瘤抑制基因的改变，意义未明的单克隆丙种球蛋白病。PT

14、LD的确诊仍应该建立在组织病理学上，但目前尚无统一标准。6 治疗由于对PTLD的发病机制认识有限，对其的定义缺乏统一，并且缺少大量的随机对照治疗试验，故对PTLD的治疗尚不统一。然而总的治疗原则为：对不同器官的移植和各自的临床状况实行个体化的治疗。减少免疫抑制剂的剂量。病灶手术切除，如不能切除但较局限者行放疗。化疗有很高的死亡率，为治疗PTLD最后考虑的方法。早期诊断及时采取措施是成功治疗PTLD的关键，具体可供选择的治疗方法见表3。6.1 减少免疫抑制剂剂量 是所有患者最好的起始治疗方法，可能会取得完全缓解。然而究竟需减少多少剂量，减少多久，并且如何预测减少剂量后的效果仍然未知。可试行的方法

15、为：在病情严重且有广泛病变时，强的松的量应减少到7.510 mg/d的维持剂量，并且停用其他所有的免疫抑制剂。如经以上治疗无效（1020 d内临床表现未见缓解），则需考虑其他的治疗方法。在病情较轻且仅有局限性病变时，起始的治疗策略应该包括减少至少50%的CsA或FK506和强的松的剂量，并且停用Aza或MMF。在减少免疫抑制剂14 d后如无异常可考虑再减少50%的量19。必须强调的是，在减量期间应定期行活检或用其他方法监测移植物的功能，这有助于及早发现移植物的排异反应。6.2 局部治疗 局部切除或局部放疗对于发生在局部的PTLD可达到长期完全缓解。这种方法还可用于对减少免疫抑制剂部分起效后残余

16、病灶的治疗17。6.3 抗病毒治疗 大剂量的阿昔洛韦已被证实对治疗骨髓移植后所发生的PTLD无效20，但仍有少数病例报道使用大剂量阿昔洛韦可使PTLD缓解，其机制仍不清楚。最大剂量静脉使用阿昔洛韦是相对安全的，并且常在减少免疫抑制剂作为初始治疗的同时使用。6.4 2b干扰素 已有使用2b干扰素而获得长期完全缓解的报道，但无论是有效率或作用机制都仍未搞清。2b干扰素可能作用于抗病毒或抗肿瘤或两者兼而有之，它对早期的多克隆性增生和晚期的单克隆性病变都起作用20-21。尽管使用经验有限，但2b干扰素可试用在对减少免疫抑制剂无效和不适合用于局部治疗的患者化疗前使用。6.5 细胞单克隆抗体 在一项共58

17、例患者的多中心前瞻性研究中显示，使用抗CD21和抗CD24抗体有61%的缓解率（其中80%为寡克隆病变，46%为单克隆病变）22。近年来，人源化的鼠抗人CD20抗体（Rituxan）作为治疗PTLD的方法成为研究的热点，有报道其在实质性器官移植患者的缓解率达到65%23。由于大多数PTLD患者的CD20为阳性，故其作为治疗PTLD的优点不言而喻。6.6 化疗 对以上治疗无效的PTLD患者，最后可考虑行化疗。有报道其死亡率高达70%，败血症和化疗副作用是治疗中遇到的主要问题，在不同的化疗方案中都会遇到，其中以CHOP方案居多。令人鼓舞的是，在一系列对心脏移植患者使用ProMACE-CytoBOM

18、方案的研究中，其病死率仅25%，存活患者均获得完全缓解，并在随后平均64月的随访中无一人复发17。6.7 其他 如抗EB病毒的T细胞、抗白介素6抗体及树突细胞等都曾报道作为PTLD的治疗，但其作用机制都不清楚，治疗效果有待进一步研究。目前对于PTLD的认识仍然有限，仍有大量的研究工作需要进行，以明确其发病机制。另外尚需建立统一的诊断标准，进行多中心的随机研究，以明确最佳的治疗方案。【参考文献】Harris NL, Ferry JA, Swerdlow SH. Post-transplant lymphoproliferative disorders: summary of society fo

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