中医药大学药理学抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

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1、2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 第 七 章 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 乙 酰 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程 抗 胆 碱 酯 酶 药 抗 胆 碱 酯 酶 药 (anticholinesterase agents)能 与 AChE结 合 ，但 结 合 较

2、 牢 固 ， 水 解 较 慢 ， 使 AChE活 性 受 抑 。 从 而 导 致胆 碱 能 神 经 末 梢 释 放 ACh堆 积 ， 产 生 拟 胆 碱 作 用 。 可 分 为易 逆 性 抗 AChE药 和 难 逆 性 抗 AChE药 。内 容 提 要 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 内 容 提 要 易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 作 用 机 制 一 般 特 性 常 用 易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 难 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 有 机 磷 酸 酯 类 中 毒 机 制 中 毒 表 现 中 毒 诊 断 及

3、 防 治 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 教 学 基 本 要 求 掌 握 ： 1.有 机 磷 酸 酯 类 的 中 毒 机 制 、 中 毒 表 现 及 其 治 疗 2.新 斯 的 明 的 药 理 作 用 及 临 床 应 用熟 悉 ： 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程了 解 ： 易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 药 物 特 点 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 胆 碱 酯 酶 (cholinesterase， ChE) 乙 酰 胆

4、 碱 酯 酶 (acetylcholinesterase， AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁 酰 胆 碱 酯 酶 （ butyrylcholinesterase, BChE）第 一 节 乙 酰 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 AChE 分 子 组 成第 一 节 乙 酰 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆

5、 碱 的 过 程 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 第 一 节 乙 酰 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 第 一 节 乙 酰 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 易 逆 性 抗 AChE药新 斯 的 明 Neostigmine毒 扁 豆 碱 Physostigmine他 克

6、林 Tacrine多 奈 哌 齐 Donepezil 难 逆 性 抗 AChE药有 机 磷 酸 酯 类 (organophosphate)第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药作 用 机 制药 理 作 用 体 内 过 程 临 床 应 用 西 维 因 滕 喜 隆新 斯 的 明毒 扁 豆 碱易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 的 化 学 结 构 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和

7、胆 碱 酯 酶 复 活 药 抗 胆 碱 酯 酶 药 的 作 用 机 制 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 【 药 理 作 用 】 眼 缩 瞳调 节 痉 挛降 低 眼 内 压第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 胃 肠 道 （ 新 斯 的 明 ）胃 收 缩 ， 胃 酸 分 泌 食 道 蠕 动 ， 张 力 增 加 小 肠 、 大 肠 (尤 其 结 肠 )活 动 ， 肠 内 容 排 出

8、第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 骨 骼 肌 神 经 肌 肉 接 头 （ 双 重 作 用 ） 抑 制 神 经 肌 肉 接 头 AChE， 直 接 兴 奋 作 用 可 逆 转 由 竞 争 性 神 经 肌 肉 阻 滞 药 引 起 的 肌 肉 松 弛 ， 但 不 能 拮 抗 由 除 极 化 型 肌 松 药 引 起 的 肌 肉 麻 痹 治 疗 剂 量 时 ， 骨 骼 肌 收 缩 力 增 强 大 剂 量 时 ， 肌 纤 维 震 颤 ， 肌 张 力 下 降第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 202

9、1-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 其 他 心 血 管 系 统 负 性 频 率 、 负 性 传 导 、 负 性 肌 力 作 用 心 排 出 量 下 降第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 其 他 部 位 作 用 增 加 腺 体 分 泌 （ 高 剂 量 ， 基 础 分 泌 率 ） 收 缩 细 支 气 管 平 滑 肌 收 缩 输 尿 管 平 滑 肌 兴 奋 中 枢 ， 高 剂 量 引 起 抑 制 或 麻 痹 心 血 管 系 统第

10、 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 【 临 床 应 用 】重 症 肌 无 力 （ myasthenia gravis）腹 气 胀 及 尿 潴 留 青 光 眼 （ glaucoma ）解 毒 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 （ Alzheimers disease）第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 新 斯 的 明 Neostigmine 化 构 中 含 季 铵 基 团1. p.o生

11、物 利 用 度 低2. 不 易 透 过 BBB3. 不 易 透 过 角 膜第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 用 途 ： 重 症 肌 无 力 (myasthenia gravis) 疗 效 不 佳 时 +免 疫 抑 制 药 竞 争 性 肌 松 药 过 量 术 后 腹 气 胀 、 尿 潴 留 （ *禁 用 于 机 械 性 肠 梗 阻 、尿 梗 阻 ） 阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 （ *禁 用 于 支 气 管 哮 喘 ）第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中

12、医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 依 酚 氯 胺 Edrophonium 特 点 抗 AChE作 用 弱 ， 骨 骼 肌 作 用 较 强 显 效 快 ， 维 持 时 间 短 用 途 诊 断 重 症 肌 无 力 鉴 别 重 症 肌 无 力 治 疗 过 程 中 的 用 量第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 安 贝 氯 铵 Ambenonium chloride 特 点 双 季 铵 类 化 合 物 作 用 与 新 斯 的 明 相 似 ， 但 较

13、 持 久 用 途 重 症 肌 无 力 症 的 治 疗 ， 尤 不 能 耐 受neostigmine或 pyridostigmine的 患 者 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 毒 扁 豆 碱 Physostigmine依 色 林 Eserine局 部 用 于 眼用 途 与 毛 果 芸 香 碱 相 同与 毛 果 芸 香 碱 不 同 ： 机 制 不 同 作 用 快 、 强 、 久 ， 刺 激 性 强吸 收 作 用机 制 与 新 斯 的 明 相 似与 新 斯 的 明 不 同 ： P.O、 注

14、 射 易 吸 收 （ 叔 铵 ） 易 透 过 BBB(中 枢 作 用 ) 易 透 过 角 膜第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 地 美 溴 铵 Demecarium 特 点 作 用 时 间 较 长 用 途 无 晶 状 体 畸 形 开 角 型 青 光 眼 及 对 其 他 药 物 治疗 无 效 的 患 者 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药“ 老 化 ” 难 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶

15、 药 有 机 磷 酸 酯 类【 有 机 磷 酸 酯 类 中 毒 机 制 】有 机 磷 酸 酯 类 的 磷 原 子 具 有 亲 电 子 性 ， 与AChE酯 解 部 位 丝 氨 酸 羟 基 上 具 有 亲 核 性 的 氧原 子 以 共 价 键 结 合 ， 形 成 磷 酰 化 AChE， 该 磷酰 化 酶 不 能 自 行 水 解 （ no spontaneous hydrolysis） ， 从 而 使 AChE丧 失 活 性 ， 造 成ACh在 体 内 大 量 积 聚 ， 引 起 一 系 列 中 毒 症 状 。第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学

16、抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 抗 胆 碱 酯 酶 药 的 作 用 机 制 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 急 性 中 毒 ： 轻 度 中 毒 以 M样 作 用 为 主 中 度 中 毒 可 以 同 时 出 现 M样 和 N样 作 用 严 重 中 毒 除 M样 和 N样 作 用 以 外 ， 还 有 严 重 的 中 枢 神 经 系 统 症 状第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 【 中 毒 表 现 】 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱

17、酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 1 胆 碱 能 神 经 突 触 (1) 眼 睛 (2) 腺 体 (3) 呼 吸 系 统 (4) 胃 肠 道 系 统（ 5) 泌 尿 系 统（ 6) 心 血 管 系 统第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 (1)神 经 节 兴 奋 (2)胃 肠 道 、 腺 体 、 眼 睛 以 M样 作 用 占 主 导 地 位 (3)心 血 管 则 以 肾 上 腺 素 能 神 经 占 主 导 地 位 ， 故 表 现 心 肌 收 缩 力 增 强 ， 血 压 上 升 (

18、4)骨 骼 肌 NM受 体 激 动 表 现 为 肌 束 颤 动 、 肌 无 力 、 肌 肉 麻 痹 、 呼 吸 肌 麻 痹 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2.N样 作 用 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 3 CNS症 状早 期 兴 奋 为 主 ， 后 期 转 为 抑 制 ，中 毒 晚 期 出 现 呼 吸 中 枢 麻 痹 、 血 管运 动 中 枢 抑 制 （ 致 死 原 因 ） 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活

19、 药 慢 性 中 毒 : 多 数 发 生 于 生 产 农 药 的 工 人 或 长 期 接 触 农 药 的 人员 ， 表 现 为 ： 头 痛 、 头 晕 、 失 眠 ， 偶 有 肌 肉 颤 动和 瞳 孔 缩 小 等 。第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 M受 体 阻 断 药 阿 托 品 （ 迅 速 对 抗 M样 作 用 ， 对 中 枢 症 状 如 惊 厥 、 躁 动 不安 等 抑 制 作 用 差 ） 胆 碱 酯 酶 复 活 药 一 类 能 使 已 被 有 机磷 酸 酯 类 抑 制 的 胆

20、碱 酯 酶 恢 复 活 性 的药 物 ， 主 要 药 物 有 碘 解 磷 定 和 氯 解 磷定 【 中 毒 的 防 治 】第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 碘 解 磷 定 （ Pralidoxime iodide, PAM)氯 解 磷 定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 氯 解 磷 定第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶

21、 药 氯 解 磷 定 是 胆 碱 酯 酶 复 活 药物 中 的 首 选 药 ， 其 特 点 是 水 溶 液稳 定 ， 使 用 方 便 ， 作 用 极 快 。 氯 解 磷 定 对 于 老 化 的 磷 酰 化胆 碱 酯 酶 难 以 恢 复 其 酶 的 活 性 。 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 氯 解 磷 定 作 用 和 应 用 ：1.恢 复 胆 碱 酯 酶 的 活 性 形 成 氯 解 磷 定 磷 酰 化 胆 碱 酯 酶 ， 复 合 物 裂 解 生成 磷 酰 化 氯 解 磷 定 ， 使 胆 碱 酯 酶 复 活 。 2.直

22、接 解 毒 作 用 氯 解 磷 定 可 以 与 体 内 游 离 的 有 机 磷 酸 酯 类 结 合 ，成 为 无 毒 的 磷 酰 化 氯 解 磷 定 从 尿 中 排 出 。第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 氯 解 磷 定 对 N样 作 用 的 症状 减 轻 明 显 ， 对 中 枢 昏 迷 也 有一 定 疗 效 ， 但 是 ， 其 对 M样 作用 影 响 较 小 ， 故 应 与 阿 托 品 合用 ， 以 控 制 症 状 。 2021-8-11 中 医

23、药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 不 良 反 应 ：1.治 疗 剂 量 的 氯 解 磷 定 毒 性 较 小2.剂 量 较 大 时 其 本 身 也 可 以 抑 制 胆碱 酯 酶 ， 使 神 经 肌 肉 传 导 阻 断第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 2021-8-11 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药 急 性 中 毒 的 解 救 原 则1. 吸 收 ， 排 泄2. 辅 助 措 施 ： 补 液 、 给 氧 等3. 针 对 性 用 药 ：联 合 、 尽 早 、 足 量 、 重 复第 二 节 抗 胆 碱 酯 酶 药 中 医 药 大 学 药 理 学 抗 胆 碱 酯 酶 药 和 胆 碱 酯 酶 复 活 药