一个急性间歇性卟啉病的病例分析

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1、痛、抽搐、低钠血症! $ g; C- g0中国协和医科大学 张欣 北京协和医院 内科 吴东 黄晓明 沙悦 曾学军6 J- i2 E! _ t u 病历摘要5 O6 m- c 9 患者女,17岁。入院前5周进食后出现持续性脐周钝痛,疼痛无放射,不伴恶心、呕吐及腹泻。8天前晚间症状加重,不能入睡,次日凌晨患者突然出现双眼上翻,四肢抽搐,伴意识障碍,立即来本院急诊。 分 析, f& A9 Y( N* i- P6 $ S 患者为青年女性,急性起病,主要症状为腹痛和意识障碍。与腹痛相比,意识障碍显然是更为紧迫的问题,作为急诊医师,首先应排除一些可能威胁生命的临床急症如脑卒中、中枢神经系统感染、癫痫、低血

2、糖、药物过量以及中毒。如果腹痛和意识障碍是同一种疾病的不同表现,则应重点考虑可能出现多系统损害的疾病,如感染、肿瘤、自身免疫病、内分泌病以及代谢性疾病。# X$ Y7 e* z8 Q9 _ 患者为高中学生,发育正常,既往体健,从未有过类似发作;家长否认其癫痫病史、吸毒史和近期用药史。: , A , # j% Z; e4 Z 查体:T 36.5,P 95次/分,R 18次/分,Bp 160/120 mmHg(既往血压正常)。格拉斯哥评分(GCS)E2V4M5,呛咳反射存在。双侧瞳孔等大等圆,颈无抵抗。心肺查体无异常。腹软,无压痛和反跳痛,肝脾肋下未触及,肠鸣音减弱。四肢无水肿,神经系统未发现阳性

3、体征。1 q 病史和查体不支持脑血管病或药物过量。患者既往体健,突然出现持续性腹痛和抽搐,考虑到患者有中午在校外用餐的病史,需注意有无中毒,特别是铅中毒的情况,该病可能出现腹痛和神经精神症状。其次,青年女性出现意识障碍和抽搐而缺乏神经系统体征可见于癔症,但首先应排除器质性疾病。下一步应针对性地开展实验室检查,重点是血常规、血糖和电解质、毒物筛查,以及头颅CT,为排除颅内感染,必要时腰穿。腹部查体无明确体征,可查淀粉酶、腹部超声和腹X线平片以进一步排除常见腹部疾病。 血常规、尿常规、大便常规+潜血均正常。肝肾功正常,血糖4.2mmol/L(正常值3.66.1 mmol/L),血钠118 mmol

4、/L(正常值135145 mmol/L),余电解质正常,血淀粉酶正常。腹部超声示:肝胆、胰、脾、双肾未见异常,腹平片示肠管积气。头颅CT未见明显异常。血清及尿标本毒物检查阴性。 患者意识障碍的原因似乎可以用低钠血症解释。患者无发热,血常规正常,不支持感染性疾病。初步检查结果也可以排除常见腹部疾患如消化道穿孔、胰腺炎以及机械性肠梗阻等。按照容量状态区分,低钠血症的常见原因包括 1)容量不足 与腹泻、多尿、出汗或第三间隙漏出有关;(2)容量正常 即抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH);(3)容量过多 如充血性心衰、肾衰、肝硬化等。综合患者病史、查体及初步检查结果,以SIADH可能性最大,可进一步

5、查血、尿渗透压,尿钠及相关激素水平。治疗以限水为主,适当补钠,应注意血钠上升的速度不应超过24 mmol/24hr,否则可能导致严重的中枢神经系统损害。 在急诊室给予禁食及补钠治疗,20小时后复查血钠为(120125)mmol/L,患者神志好转,48小时后腹痛逐渐减轻至完全消失,神志清楚,高级智能活动及运动感觉均正常,自觉无任何不适。监测血压正常,血钠恢复至正常范围。 诊断:抗利尿激素异常分泌综合征。8 ; . h) T, g; |1 K, N+ ! y 患者的临床症状与血钠水平有明确的相关性,没有证据支持肾上腺或甲状腺疾病,因此虽然尿钠及激素检查结果尚未回报,已基本可以确定为SIADH。该病

6、的常见病因可分为以下几类 1)中枢神经系统病变:外伤、肿瘤、卒中、感染、精神因素及卟啉病;(2)肺部病变:结核、肺炎、肺不张、肺癌以及机械通气;(3)恶性肿瘤;(4)药物:胺碘酮、卡马西平、环磷酰胺及长春新碱等;(5)其他因素,如手术后。目前患者症状完全消失,检查结果也已恢复正常,似乎可以在门诊随访,明确SIADH的病因。但是患者病情又出现了新的变化。; k+ T9 V1 ( N 患者再次出现类似症状,较前加重。血压持续升高,160/120 mmHg, 血Na 122 mmol/L,血糖3.6 mmol/L。在急诊室予补液对症支持治疗,加用丙戊酰胺。4天后血钠逐渐恢复正常,血压降至正常,腹痛缓

7、解,神智再次转清。仔细询问病史发现患者两次发病均在月经前(黄体期),来月经后症状缓解。查免疫指标,抗核抗体(ANA):1 320(均质型),抗双链DNA(ds-DNA)阴性,抗可提取核抗原(ENA)抗体阴性,补体正常。8 O% F) t$ C! g$ t( E1 E m$ s 再次复习病历,患者为青年女性,以发作性腹痛和中枢神经系统症状为主要表现,伴显著的低血钠、高血压,有明显的周期性发作特点。这些表现很难用肿瘤、感染、中毒、内分泌病等常见疾病来解释。青年女性,表现为多系统损害,有ANA阳性,应考虑自身免疫疾病,特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可累计中枢神经系统,称为狼疮脑病,出现各种神

8、经精神症状。也可能影响胃肠道,出现腹痛、腹泻、腹水、低白蛋白血症等。该患者的临床症状的最大特点是周期性发作,而出现狼疮脑病往往意味着SLE高度活动,病情危重,未经治疗而自发缓解非常罕见,与本例患者的病程不符;另一方面抗ds-DNA抗体和补体均正常,除ANA低滴度阳性以外没有支持SLE的其他客观指标,而ANA阳性对于诊断SLE特异性是不够的,因此SLE可能性不大,基本不考虑。患者的腹痛不伴发热,局灶体征及白细胞升高,是非炎症性腹痛。以上特点提醒我们从代谢性疾病方面寻找病因。1型糖尿病患者出现酮症酸中毒时常以消化道症状为首发表现,可同时伴有神经系统症状,但本例患者多次测血糖不高,没有发现酸中毒,可

9、完全排除糖尿病酮症酸中毒。患者的临床表现与急性间歇性卟啉病(AIP)相符,发作期出现神经精神异常,神经性腹痛,高血压,发作间期可完全无症状。该病可导致抗利尿激素过度分泌,出现低钠血症。AIP基本可解释患者症状的全貌,是收入院下一步检查的重点。4 o b* W. E: 患者入院后神志清楚,未诉明显腹痛, 血压偏高140150/100110 mmHg,心率100110次/分,血钠130140 mmol/L,逐渐反应迟钝,尚可对答。入院后第2天患者出现嗜睡,血压170/125 mmHg,心率130次/分,全身大汗,当时急测血糖2.6 mmol/L,血钠125 mmol/L,立即给予静脉输高糖。留取尿

10、标本送检,结果回报尿卟胆原(+),尿卟啉(-)。 诊断:急性间歇性卟啉病,抗利尿激素异常分泌综合征。0 U( f0 2 p0 I% z; Z$ p F& Uz 患者尿卟胆原(+),结合临床表现,卟啉病诊断可以成立。卟啉病的临床分型中,最常见的三型是 1)急性间歇性卟啉病(AIP);(2)迟发性皮肤血卟啉病(PCT);(3)红细胞生成性原卟啉病(EPP)。本例符合AIP。卟啉病是血红素合成途径中特异酶缺乏所致的代谢性疾病。主要由于卟啉或卟啉前体,如-氨基-酮戊酸(ALA)和卟胆原(PBG)生成增多,并在组织中蓄积所致。由于卟啉是人体内唯一内源性光致敏剂,所以体内卟啉堆积的患者往往会出现皮肤疼痛肿

11、胀或起泡性皮肤损害,而卟啉前体堆积的患者更突出表现为神经系统损害。本例患者没有皮肤损害,可推断其缺乏的代谢酶参与的反应处于上游位置,导致卟胆原而非卟啉在体内堆积,这与多次实验室检查尿卟啉(-),而尿卟胆原(+)也是相符的。了解这一点对临床医生极为重要,对疑诊卟啉病的患者,只筛查尿卟啉可能会导致相当的漏诊率。 患者确诊卟啉病后,立即持续泵入高糖,丙戊酰胺逐渐减量。但患者的意识状态继续恶化,入院后第4天陷入浅昏迷,双眼对光反射迟钝,双足可引出持续踝阵挛,babinski征(-),血压仍在150/100 mmHg,心率130次/分,头部MRI显示双侧大脑半球白质多发T2高信号,以颞叶及枕叶为著。%W

12、6 * O) V& P# W7 G) ) c. C AIP是一种常染色体显性遗传病,患者缺乏卟胆原脱氨酶,但并非有酶缺乏的人都会出现临床症状。值得一提的是,AIP常常有明确的诱因,最常见的就是药物,最具代表性的药物是苯巴比妥类及孕激素。患者入院前意识一度好转,入院后再次恶化,从时间上推测似乎可用月经期前孕激素水平较高来解释,但此次发作主要临床表现为浅昏迷,与前两次的阵发性抽搐不同,影像学检查也发现了脑实质病变。我们高度怀疑是药物导致了症状加重。许多可诱导肝脏P450代谢酶的药物均可诱发或加重卟啉病,推测是由于血红素也是P450代谢酶的重要组成部分,P450酶活性增强后对血红素的需求增加,血红素

13、的合成更加活跃,而卟啉病的患者缺乏血红素的合成酶,最终结果是中间产物大量堆积,临床症状加重。卟啉病目前的特异治疗并不多,葡萄糖和血红素可以负反馈抑制卟啉及卟啉前体的生成,因此治疗措施主要是给予葡萄糖300350 g/d及血红素。更为关键的是,应该尽量避免诱因。本例患者明确诊断以前曾经用过丙戊酰胺及三硝酸甘油,两种药物都被列为卟啉病的禁用药物,应及时停用。, ( S- j4 u( x 换用美托洛尔控制血压至110/80 mmHg,心率85次/分;将丙戊酰胺逐渐减量后换用加巴喷丁,继续高糖支持治疗,同时维持电解质平衡。24小时后患者神志逐渐转清,可正常对答。诉全身肌痛明显,四肢肌力3级,感觉正常。

14、4 w2 e7 停用可疑药物之后患者的意识状态有了明显好转,证实了我们的判断。AIP的神经系统损害可以表现多样,如幻觉、抽搐、昏迷、小脑及基底节区受累;周围神经受损可以使部分患者在数天之内出现完全性软瘫;自主神经失衡导致严重持续的腹痛,交感神经过度兴奋导致高血压,心率快,大汗及顽固性便秘;部分患者可因SIADH而出现严重而难以纠正的低钠血症。上述症状在本例患者都有不同程度的表现。国外AIP治疗的新药是血红素,该药在症状发作早期可以负反馈抑制卟胆原的生成,缓解症状,但不能逆转已经出现的神经系统损害。目前国内尚无Hematin,该患者的神经系统损害广泛且程度较重,预后不良。我们还需要告知其家属,卟啉病属遗传病,所有家庭成员均应接受筛查,对于有潜在发病危险的家庭成员,应尽量避免相关药物、饥饿、过度饮酒等诱因。6 v# B9 p8 Z4 O9 n0 B3 W 点 评 对于青年女性有周期发作性腹痛、神经精神异常、低血钠和高血压等多系统的改变,我们应想到内分泌代谢性疾病或自身免疫病,通过循序渐进地分析,诊断为急性间歇性卟啉病,抗利尿激素异常分泌综合征,并对出现的症状进行了解释。此病例有利于读者对急性间歇性卟啉病的认识。(刘晓红)4 : a1, 0 j& Y/ v5 O! W; 一个值得细细品味的病例,要仔细看哦