FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较

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1、FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，CVWS)30%，称之为HVD。HVD涉及许多治疗领域，代表性药物有泮妥拉唑、 普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。据统计，FDA申报BE的药物中约15%20%

2、符合HVD特征。通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、 溶解性、渗透性等。HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的II类错误，即生产者风险(producer risk) 。HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。 调整传统BE判定标准，既可以降低受试者数

3、量，又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。为了解决HVD生物不等效的高风险性，药学研究者和统计学家提 出多种解决办法，包括: 增加样本量22设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。一些发达国家的药品监管机构(如FDA，EMA 等) ，在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨，以期寻求更有效的解决办法。各国关于HVD研究方法的规定不尽相同、各有千秋，我国

4、CFDA针对HVD的BE研究技术指导原则，在近几年也在注意国际上的进展，但并未细化相关规范。鉴于此，本文主要以欧洲、美国、中国的药品监督管理机构有关HVD技术指导原则为依据，分别比较各国在HVD的试验设计、数据分析方法和BEL放宽标准等方面的规定，以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则发展历程FDA于2001年颁布生物等效性评价统计方法指导原则 ，介绍了 HVD试验设计和统计方法。2003年，口服药物制剂生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则关于BE的总体考虑，简单提及HVD试验设计。2010年，特定药物的生物

5、等效性指导原则针对具体药物提出具体指导意见，并在一直更新Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development页面，特定药物品种数目已增录至1455种，包括HVD。其中，黄体酮胶囊生物等效性试验指导原则是2010年颁布的第一个针对HVD的BE指南，明确了HVD的BE研究方法。随后，2013年以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则及2014年新药生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则也重点提及HVD的BE研究方法。EMA于2000年颁布生物利用度和生物等效性研究指导原则备注提及HVD，但未明确具体研究方法。20

6、10年，生物等效性研究指导原则对既往指导原则做了修订，并明确规定HVD定义、试验设计、数据分析和BEL放宽标准等。2014年，特定药品生物等效性指南原则对特定药物(包括HVD)BE研究方法进行具体说明。CFDA于2005年颁布的化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则有关于HVD的简单规定。2015年国家药典委员会修订的药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则及2016年3月CFDA颁布的以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指南原则都明确了HVD的研究方法和评价思路。2016年5月，中国食品药品检定研究院组织专家对 FDA特定药物的生物等效性指导

7、原则有关内容开展了翻译工作，提供185个品种BE试验草案。该翻译主要涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种，属于HVD的品种有盐酸普罗帕酮、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英钠。FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则比较本部分将基于各国药品监督管理机构FDA，EMA和CFDA的BE技术指导原则分别从HVD的定义、试验设计、数据分析、BEL放宽标准和样本量估算等5个方面进行比较，并剖析其异同点，研究要点见表1。1、HVD定义 HVD定义相同点某药动学参数 (Cmax和/或AUC)的CVWS 30%的药物，FDA，EMA和CFDA都认为归属于HVD；药动学参数

8、(Cmax和/或AUC)的 CVWS30%的药物，认为归属于常规药品。HVD定义不同点某药动学参数(Cmax 和/或 AUC)的CVWS=30%的药物，FDA认为归属于HVD；EMA认为归属于常规药品；CFDA各指导原则规定不一致，有指导原则认为属于HVD，也有指导原则认为属于常规药品。2、HVD的BE试验设计 BE试验设计的相同点FDA，EMA和CFDA在接受增加样本量的22试验设计同时，推荐在空腹状态(fasting)和餐后状态(fed) 分别开展三周期部分重复或四周期全部重复交叉试验设计，保证同一受试者服用参比制剂2次以上，以证明参比制剂药动学参数在受试者个体内具有高变异性。该方法的优点

9、是可以根据参比制剂个体内变异程度的大小适当放宽BEL标准，从而达到减少受试者例数的目的。BE试验设计的不同点FDA明确推荐了重复交叉试验的给药顺序。部分重复交叉设计，即单制剂重复三周期，建议采用参比重复三周期三交叉试验，将受试者随机分为3组，3组受试者3个周期的给药顺序是 TRR，RTR 和RRT；全部重复交叉设计，即两制剂重复四周期，建议采用两序列四周期交叉试验，将受试者随机分为2组，2组受试者4个周期的给药顺序是TRTR和RTRT。EMA和CFDA未做具体规定。3、HVD的BE数据分析 BE数据分析的相同点FDA，EMA和CFDA在BE指导原则中都提到如果申办方怀疑一个药物属于HVD，数据

10、分析时可以采用非比例化平均生物等效性(average bioequivalence，ABE) 的双单侧检验法(two one-sided test，TOST) ，或通过参比制剂比例化平均生物等效性法(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)对个体内变异进行校正，表达式是(T-R)2/ (WR)2(ln1.25/W0)2，其中T代表logT总体均值，R代表logR总体均值，WR代表参比制剂个体内变异，W0代表个体内变异特定值(一般规定W0=0.25) 。采用TOST法和RSABE法的选择依据，见决策树图1。在重复试验方案中已经规定RS-ABE法

11、的前提下，如果WR0.294，允许采用RSA-BE法；如果WR0.294，采用TOST法。在重复试验方案中没有预先规定RSABE 法时，不管WR是否大于0.294，建议采用TOST法进行数据分析，不允许采用RSAB法。 BE数据分析的不同点为a.FDA对群体生物等效性(population bioequivalence，PBE)和个体生物等效性(individual bioequivalence，IBE)进行了详细阐述，并提出参比制剂比例化群体生物等效性(reference-scaled population bioequivalence，RSPBE)和参比制剂比例化个体生物等效性(refer

12、ence-scaled individual bioequivalence，RSIBE)的方法对WR进行比例化校正；而EMA和CFDA认为目前大多数药物运用ABE评价方法可以满足要求，对PBE和IBE方法经验有限，故暂不对此提出要求，而且没有RSPBE和RSIBE的相关规定。b.FDA规定RSABE个体内变异特定值W0=0.25，即WR校正因子ln(1.25)/W0 =0.89；EMA规定RSABE的WR校正因子k=0.76；CFDA没有WR校正因子的规定。4、HVD的BEL放宽标准BEL放宽标准的相同点a. 药动学参数CVWR30%时，FDA规定下限/上限随着WR变化而变化的表达式是exp(

13、-0.893WR)和exp(0.893WR)；EMA规定分为2个变异范围，30%50%时，下限/上限分别是0.6984和1.4319；CFDA规定基于临床充分理由，可以放宽BEL，放宽的最大限度是0.69841.4319。另外，FDA生物等效性评价统计方法指导原则(2001年)还推荐了RSPBE和RSIBE的统计方法用于放宽HVD的BEL标准，其中，RSPBE的BEL与T0和P相关，RSIBE的BEL与W0和I相关，而该4个参数的大小由FDA 规定；EMA和CFDA没有采用RSPBE和RSIBE法放宽BEL标准的相关规定。5、HVD 的样本量估计 HVD样本量估计的相同点对变异性大的药物，FD

14、A，EMA和CFDA建议根据需要适当增加样本量。入选受试者的例数应使等效性评价具有足够的统计学效力，ABE 受试者例数(N)估算公式，见以下公式；PBE和IBE受试者例数通过对均值和变异综合模拟获得。该3个药品监管机构都没有具体化HVD受试者例数的规定。N2(t(，2n-2)+t(，2n-2) 22W(-)2其中，n是每个序列(sequence)中受试者数目；2n-2是计算置信区间误差的自由度；代表显著性水平，指犯I型错误(假阳性错误) 的概率，又称病人风险(consumer risk) ，单侧检验时= 0.05，双侧检验时=0.1；指犯II型错误(假阴性错误的概率) ，又称生产者风险(pro

15、ducer risk) ，假定=0.2，则检验效能(1-)=80%；2是残差方差，与90%CI宽窄成正相关，与所需例数成正相关；是制剂T和R差值，越大，所需例数越多；是BE接受限，一般取值ln0.80或ln1.25。 HVD样本量估计的不同点FDA，EMA关于BE试验受试者例数的规定建议不得少于12例，其中FDA分别采用ABE和IBE法，固定参数不同个体内变异(w) ，不同药物制剂-受试者间交互作用变异(D)，估计在不同统计效力(power) 、不同试验设计时的受试者例数，见表2。CFDA要求受试者不少于1824例，HVD可适当增加例数。日本、WHO、新加坡等药品监管机构HVD的BE法规要求日

16、本厚生劳动省(MHLW)建议采用如下3种方法以尽可能地降低HVD的变异性：世界卫生组织(WHO)和新加坡卫生科学(HSA)建议HVD研究方法是：澳大利亚药品管理局(TGA)指导原则规定：如果一个HVD是由于PK原因（吸收不完全、吸收变异大、首过代谢强等）导致高变异的，则必须选用在国内已经上市的参比制剂；HVD 的BE研究方法遵循EMA工作指南。巴西卫生监督局(ANVI-SA) 基于科学判断和合理设计的研究方案可以放宽HVD的Cmax等效限接受范围。加拿大卫生部(HC)没有对HVD与常规药品进行区别对待的强制性要求。中国台湾地区的食品药品监督管理局(TFDA)和韩国食品药品监督管理局(KFDA)

17、对HVD的BE研究没有具体规定。除此之外，科学家也有建议采用尿液参数法、代谢产物法、多组试验设计法等解决HVD研究难度大的问题。HVD的人体BE研究，是我国开展仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。CFDA药物制剂人体BE指导原则正在全面接轨欧盟、美国、日本等发达国家，对HVD人体BE试验规定的科学性和规范性，已取得很大进展。本课题组结合以往研究经历，建议HVD研究应该重视的关键点在于： CVW或sW的获取，可以通过预试验或文献调研获得预试验重复试验设计，可以直接获得sW；非重复试验设计，如22交叉，经自然对数转换AUC或Cmax的4因素方差分析得到残差(residual variance

18、)，假定残差完全来自个体内变异，CVws可以通过表达式Sqrtexp(residual variance)-1计算获取。研究者进行文献调研时，尽量获取重复试验设计的 sW值或非重复试验设计的残差值。因为两制剂GMR的90%CI=exp(lnT-lnR)t0.05，n1+n2-2SE，SE=sqrt 0.5(1/n1+1/n2)sw2，n1和n2分别是每个给药序列的受试者个数，所以也可以通过GMR的90%CI估算sW值。HVD受试者例数的估计决定受试者例数的4个因素：显著性水平， =0.05；把握度，(1-) =80%；变异性，通过文献调研或者预试验获得；差别，通过预试验获得或预估不同值。受试者例数，应该基于样本量计算公式，借助nQuery，PASS，SAS 或S+等软件来估算试验所需要的样本量。考虑到试验中受试者脱落的可能性，一般应该在上述计算样本量基础上适当多筛选一些受试者入组。HVD 数据分析方法的选择HVD通常是“宽治疗窗”的药物，即剂量反应曲线低而平缓，安全性范围宽。在法规允许范围内，建议尽量选用RSABE法，根据CVWR的大小适当放宽BEL范围，从而增加BE成功率。我国研究者在HVD的一致性评价过程时，要在方案中明确规定是否采用RSABE法，并有充分理由。