非洋地黄类心衰治疗药物进展

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1、 l 在 过 去 的 十 年 中 ， 心 力 衰 竭 的 治 疗 概 念有 了 根 本 性 的 转 变 ， 即 从 短 期 的 血 液 动力 学 /药 理 学 措 施 ， 转 为 长 期 的 修 复 性 的策 略 ， 目 的 是 改 变 衰 竭 心 脏 的 生 物 学 性质 l 20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑。心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球型）。 l 长 期 以 来 ， 心 衰 的 治 疗 一 直 是 从 增 加 心 肌 收 缩力 和

2、减 轻 心 脏 负 荷 着 手 。 1986年 -1997年 的 十 年间 ， 有 很 多 临 床 实 验 应 用 非 洋 地 黄 类 正 性 肌 力 药 物 和 血 管 扩 张 剂 ， 然 而 ， 结 果 都 是 令 人 失 望的 。 这 些 药 物 在 初 期 ， 都 能 改 善 临 床 症 状 ， 但长 期 应 用 却 导 致 死 亡 率 的 增 加 。 某 些 实 验 还 使心 律 失 常 导 致 的 猝 死 率 增 加 。 其 确 切 机 理 虽 还不 太 清 楚 ， 但 一 般 认 为 ： 是 由 于 神 经 内 分 泌 的激 活 ， 加 速 了 心 衰 的 进 展 ， 对 心 肌

3、 的 生 物 学 功能 产 生 了 不 良 作 用 。 心力衰竭的发生机理（三） 从80年代末期到90年代早期开始，越来越多的证据表明：某些内科针对心肌重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学效应，虽然在治疗的早期，对血流动力学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE-I和受体阻滞剂。目前也有大量的实验和临床试验资料证明，可以防止心肌重塑的发展并降低死亡率。 心力衰竭的发生机理（四） 心衰的生物学治疗就是抑制心室重塑有关的刺激、介导因素，从而改善心肌的生物学功能，现将有关的介导因素介绍如下： 一、肾素-血管紧张素系统（RAS） RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。

4、心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加，实验研究更表明：血管紧张素II引起培养细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA 和蛋白的合成。 ACE-I：目前ACE-I已有39个临床治疗心衰的实验。全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，LVEF35%-45%，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。 亚组分析进一步表明，ACE-I能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-I使死亡的危险性下降24%。基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，包括NYHA I 级、无症状性心衰，均需

5、应用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。 血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：关于ARB在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFT试验结果已经揭晓并公布于世，其主要结果是心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降了13.3%。次要重点如再住院率下降了27%。 二、肾上腺素能系统 心衰患者机体内的肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。试验表明：NE 可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止，国际上已有20个以上的应用受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。 其中最著名的临床试验如下： 观 察 指 标 对 照 组 例 数

6、治 疗 组 例 数 RR（% ） P值 总 死 亡 156/1305（ 11.4%） 130/1718（ 7.5%） 32 0.003 因 心 衰 需 住 院 223/1305（ 17.6%） 166/1718（ 9.6%） 41 0 .001 死 亡 +需 住 院 293/1305（ 25.4%） 239/1486（ 16.0%） 37 0 .001*Lechat等 1997年 前 汇 总 分 析 总 死 亡 数 危 险 物 品 治 疗 组 对 照 组 降 低32%（ 0.003),由 于 病 情 恶 化 需 住 院 人 数 降 低 41%(0.001) 1. 受 体 阻 滞 剂 治 疗 C

7、HF患 者 的 汇 总 分 析 观 察 指 标 治 疗 前 治 疗 后 P值 心率 （次 /m in ） 8414 7010 0.001 心排 血指 数（ L* mi n- 1*m-2） 2.30.4 2.60.7 0.01 每搏 心搏 血量 （m l/ m2 ） 286 3911 0.001 肺动 脉压 （m mH G） 249 167 0.001 肺小 动脉 嵌顿 压（ m HG ） 177 115 0.001 2.1 40例 扩 张 型 心 肌 病 患 者 卡 维 地 洛 治 疗 前 后的 血 液 动 力 学 改 变2. Carvedilol试 验 观 察 指 标 对 照 组 例 数 治

8、 疗 组 例 数 RR（ %） P值 总 死 亡 31/398（ 7.8%） 22/696（ 3.2%） 66 0 .001 病 情 恶 化 需 住 院 78/398（ 19.6%） 98/698（ 14.1%） 27 0 .036 死 亡 +恶 化 需 住 院 24.60% 15.80% 38 0 .001 Packer报 告 一 组 大 型 临 床 试 验 ,共 1094例 CHF患 者 ,其 中 缺 血 性 心 脏 患 者 48%， NYHA心 功 能 - ,LVEF值 35%,结 果 总 死 亡 率 明 显 较 对 照 组 低 ， 危 险 性 降 低66%(P0.001),病 情 恶

9、化 需 住 院 者 降 低 72%2.2 Carvedilol美 国 多 中 心 试 验 : 3.1 CIBIS 用 比 索 洛 尔 治 疗 CHF的 大 型 前 瞻 性 双 盲 对照 临 床 试 验 ， 共 入 选 2647里 患 者 均 属 NYHA心功 能 - ， 其 中 缺 血 性 心 脏 病 患 者 50%，LVEF值 均 35%， 结 果 总 死 亡 率 较 对 照 组 降 低34%， 病 情 恶 化 住 院 减 少 20% CIBIS 研 究 结 果 观 察 结 果 对 照 组 例 数 治 疗 组 例 数 RR（ %） P值 总 死 亡 228/1320（ 17.3%） 156/

10、1327（ 11.8%） 34 0.0001 病 情 恶 化 需 住 院 513/1320（ 39.0%） 440/1327（ 33%） 20 0.006 死 亡 +住 院 463/1320（ 35%） 388/1327（ 29%） 21 0.004 3.2 CIBIS 4.1 Merit-HF（ 受 体 阻 滞 剂 倍 他 洛 克 治 疗心 力 衰 竭 的 随 机 干 预 临 床 试 验） 由 欧 洲 及 美 国 共 14国 参 加 的 入 选3391例 病 人 ， 始 于 1997年 2月 至 1998年10月 提 前 结 束 。 4.2 Merit-HF（ 受 体 阻 滞 剂 倍 他 洛

11、 克 治 疗心 力 衰 竭 的 随 机 干 预 临 床 试 验）入 选 病 人 特 征 ：平 均 年 龄 64岁 平 均 射 血 分 数 0.28NYHA / 59% 男 性 案 77%缺 血 性 心 脏 病 62% 有 MI史 47%高 血 压 44% 糖 尿 病 25% 4.3 Merit-HF（ 受 体 阻 滞 剂 倍 他 洛 克 治 疗心 力 衰 竭 的 随 机 干 预 临 床 试 验）MERIT-HF结 果 ：显 著 降 低 总 死 亡 率 34%显 著 降 低 心 血 管 病 总 死 亡 率 38%显 著 降 低 心 脏 性 猝 死 发 生 率 41%显 著 降 低 心 衰 恶 化

12、 导 致 的 死 亡 率 49% l 入 选 2289例 ， LVEF25%(平 均 19.8%） 的严 重 心 力 衰 竭 患 者 （ 三 级 或 四 a级 ） ,平 均63岁 。 入 选 时 正 在 服 用 利 尿 剂 和 ACEI 卡 维 地 洛 组 ： 1156例 安 慰 剂 组 ： 1133例 l 卡 维 地 洛 起 始 剂 量 为 3.125m g Bid, 该 试验 也 因 积 极 治 疗 组 总 死 亡 率 显 著 降 低 而提 前 终 止 ， 在 平 均 10.4个 月 的 随 访 中 ， 卡维 地 洛 组 的 死 亡 率 降 低 35%（ p=0.0014)。此 外 ， 卡

13、 维 地 洛 组 所 有 原 因 死 亡 和 住 院并 发 率 降 低 24%（ p0.001)。 上述试验均因治疗组死亡率明显降低而提前结束，值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死的危险性降低特别显著，约为41%-44%。目前阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，1999年，美国建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。 阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，这被称为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种长时间依赖性的生物学效应。 受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 力 衰 竭 的 方 法及 注 意 事 项

14、长 期 应 用 受 体 阻 滞 剂 剂 ， 由 于 它的 负 性 肌 力 作 用 及 交 感 活 性 的 减 退 ， 可使 左 心 室 功 能 短 暂 减 退 ， 临 床 上 有 可 能出 现 CHF恶 化 受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 力 衰 竭 的 方 法及 注 意 事 项1、 患 者 没 有 受 体 阻 滞 剂 的 禁 忌 症2、 剂 量 宜 小 ， 增 量 要 慢 ， 可 在 6-8周 达到 所 需 要 的 用 量3、 务 必 与 常 规 治 疗 CHF的 药 物 如 地 高辛 ， 利 尿 剂 联 用4、 严 密 观 察 CHF患 者 症 状 ， 体 征 ， 血压 ， 心 率 等 的

15、 变 化 ， 并 调 整 剂 量 受 体 阻 滞 剂 的 选 用 问 题当 前 的 受 体 阻 滞 剂 可 分 为 三 代第 一 代 ， 普 萘 洛 尔 和 噻 吗 洛 尔 ， 无 心 脏 选 择性 ， 在 CHF时 耐 受 性 差 ， 不 宜 应 用第 二 代 ， 美 托 洛 尔 和 比 索 洛 尔 有 心 脏 选 择 性而 没 有 附 加 特 性 ， 在 CHF时 耐 受 性 相 当 好第 三 代 ， 系 非 选 择 性 ， 但 有 附 加 特 性 ， 理 论上 讲 ， 第 三 代 非 选 择 性 阻 滞 剂 优 于 第 二 代 选择 性 者 开 始 剂 量 用 法 (m g) （ 次 /

16、日 ） 75Kg 用 法 (次 /日 ) 美 托 洛 尔 6.25 2 50 2 50-75 2 拉 贝 洛 尔 5 2 50 2 75-100 2 比 索 洛 尔 1.25 1 5 1 10 1 卡 维 地 洛 3 2 25 2 50 2 布 新 洛 尔 3 2 50 2 75-100 2 目 标 剂 量 (m g) 药 物 受 体 阻 滞 剂 的 作 用 药 物 1受 体 选 择 性 内 在 交 感 兴 奋 作 用 脂 溶 性 血 管 扩 张 其 他 普 萘 洛 尔 吲 哚 洛 尔 噻 吗 洛 尔 索 他 洛 尔 抗 心 律 失 常 醋 西 洛 尔 + 阿 替 洛 尔 比 索 洛 尔 美

17、托 洛 尔 卡 维 地 洛 受 体 阻 滞 剂 的 作 用 1、 心 力 衰 竭 病 因 与 疗 效 是 否 有 关2、 哪 些 心 脏 病 患 者 不 宜 使 用 受 体 阻 滞 剂3、 受 体 阻 滞 剂 是 否 可 以 取 代 CHF的 某 种 常 规治 疗4、 受 体 阻 滞 剂 治 疗 CHF是 改 善 症 状 ， 提 高 其功 能 ， 还 是 可 以 挽 救 生 命受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 力 衰 竭 尚 有待 探 索 的 问 题 5、 受 体 阻 滞 剂 主 要 是 减 少 泵 衰 竭 引 起的 死 亡 ， 还 是 减 少 心 律 失 常 所 致 的 死 亡6、 早 期 应

18、 用 受 体 阻 滞 剂 可 否 阻 抑 心 衰 的进 程 ， 推 迟 心 衰 的 到 来7、 严 重 CHF患 者 （ NYHA 级 ） ， 治 疗风 险 较 大 是 否 应 作 为 受 体 阻 滞 剂 的 适 应症 受 体 阻 滞 剂 治 疗 心 力 衰 竭尚 有 待 探 索 的 问 题 lB受 体 阻 滞 剂 只 适 用 于 慢 性 心 衰的 长 期 治 疗 ， “ 绝 对 ” 不 能 作 为抢 救 治 疗 急 性 失 代 偿 性 心 衰 ， 难治 性 心 衰 需 要 静 脉 应 用 正 性 肌 力药 和 因 大 量 液 体 潴 留 需 强 心 利 尿者 。 三 、 醛 固 酮 ；已 证

19、 实 人 体 心 肌 有 醛 固 酮 受 体 ， 研 究 表 明 ，醛 固 酮 有 独 立 于 AII和 相 加 于 AII的 对 心 肌结 构 和 功 能 的 不 良 作 用 ， 除 引 起 低 钾 、 低镁 外 ， 醛 固 酮 可 导 致 自 主 神 经 功 能 失 调 ，及 交 感 激 活 而 副 交 感 活 性 降 低 ， 特 别 在 心肌 细 胞 外 基 质 重 塑 中 起 重 要 作 用 ， 而 促 进心 衰 的 发 展 。 心 衰 患 者 短 期 应 用 ACE-I，可 降 低 醛 固 酮 水 平 ， 但 长 期 应 用 常 可 出 现醛 固 酮 的 逃 逸 现 象 ， 及 血

20、中 醛 固 酮 水 平 不能 保 持 稳 定 持 续 的 降 低 。 1999年 的 RALAS试 验 ， 入 选1663例 NYHA IV级 患 者 ， 应 用 醛固 酮 拮 抗 剂 -螺 旋 内 脂 治 疗 ， 结 果心 源 性 死 亡 的 危 险 性 降 低 了 31%。这 一 试 验 因 疗 效 显 著 而 提 前 结 束 。目 前 建 议 ： 小 剂 量 螺 旋 内 脂 可 在常 规 治 疗 的 基 础 上 ， 加 用 于NYHA IV级 心 衰 患 者 。 利 尿 剂 ： 适 用 于 所 用 有 症 状 的 心 衰 ，NYHA I级 ， 无 症 状 性 心 衰 不 必 应 用 。

21、利 尿剂 必 须 与 ACE-I 联 合 应 用 ， 因 ACE-I 可 抑制 利 尿 剂 引 起 的 神 经 内 分 泌 激 活 ， 而 利 尿剂 可 加 强 ACE-I缓 解 心 衰 的 作 用 。 利 尿 剂一 般 也 需 无 限 期 使 用 ， 剂 量 宜 选 缓 解 症 状的 最 小 剂 量 。 轻 度 心 衰 选 用 双 氢 克 尿 塞 ，中 度 以 上 心 衰 ， 选 用 速 尿 ， 必 要 时 ， 两 者联 合 应 用 ， 因 两 者 有 协 同 作 用 。 真 正 的 难治 性 的 心 衰 ， 可 用 速 尿 持 续 静 脉 滴 注 （ 1-5mg/hr)。 保 钾 利 尿

22、剂 纠 正 低 钾 血 症 ， 由 于补 充 钾 盐 。 与 ACE-I合 用 ， 需 注 意 监测 血 肌 酐 和 血 钾 ， 每 5-7天 1次 ， 直 到 稳 定 为 止 。 螺 旋 内脂 是 醛 固 酮 受 体 拮 抗 剂 ， 在心 衰 治 疗 中 有 特 殊 地 位 ， 试验 证 明 ， 小 量 （ 50mg/天 ）与 ACE-I 以 及 速 尿 联 合 使 用是 安 全 的 ， 不 引 起 高 血 压 。 地 高 辛 ： 1997年 发 表 的 DIG 试 验 ， 入 选窦 性 心 律 心 衰 病 人 6801人 ， 平 均 LVEF 28%，NYHA II级 者 占 50%， I

23、V级 者 占 2%， 在 标 准治 疗 （ ACE-I和 利 尿 剂 ） 基 础 上 ， 加 地 高 辛治 疗 28-58个 月 ， 平 均 37个 月 ， 70%的 病 人 用地 高 辛 0.25mg/天 。 结 果 ： 总 死 亡 率 是 中 性 ，在 3.5年 的 随 访 中 ， 心 衰 恶 化 而 死 亡 的 危 险 性 ，地 高 辛 组 有 降 低 趋 势 ， 地 高 辛 显 著 降 低 了 因心 衰 住 院 的 危 险 性 28%（ P0.01） 。 进 一 步 分 析 表 明 ， 高 危 患 者 （ LVEF 25% NYHA III或 IV级 ， 或 心 脏 明 显 扩 大者

24、） ， 危 险 性 降 低 更 明 显 。 这 一 试 验 表 明 ， 虽 然 地 高 辛 对 总 死亡 率 的 影 响 是 中 性 的 ， 但 它 是 正 性 肌 力药 物 中 唯 一 能 长 期 治 疗 不 增 加 死 亡 率 的药 物 。 其 次 ， 肯 定 了 地 高 辛 的 长 期 临 床疗 效 ， 特 别 是 重 症 患 者 ， 还 进 一 步 确 立了 对 窦 性 心 律 患 者 的 疗 效 ， 美 国 FDA 1997年 正 式 批 准 了 这 一 争 议 了 200多 年的 老 药 ， 用 于 治 疗 心 衰 的 问 题 。 国 际 上 ，心 衰 治 疗 指 南 的 意 见 ： 地 高 辛 可 用 于 治疗 心 衰 患 者 伴 心 房 颤 动 和 有 症 状 的 窦 性心 律 患 者 。 目 前 有 争 议 或 不 主 张 用 于 治 疗 心 衰 的 药 物一 、 消 心 痛 +肼 苯 哒 嗪二 、 钙 通 道 阻 滞 剂三 、 cAMP依 赖 性 的 正 性 肌 力 药 物四 、 抗 心 律 失 常 药 物五 、 抗 凝 疗 法 值此世纪之交，我们正处于心衰治疗的转折点，“生物学治疗”已有了鼓舞人心的结果，至少已证明可部分的逆转心肌重塑。“生物学治疗”的多联疗法将是未来心衰的治疗方向。