《CLL指南final》PPT课件

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1、中 国 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 诊 治 指 南纪 春 岩 教 授 近 年 ， 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ CLL） 的 基 础 研究 、 新 的 预 后 标 志 、 诊 断 标 准 及 治 疗 等 方 面 取 得 了巨 大 进 展 ， 为 提 高 我 国 临 床 医 生 对 CLL诊 断 、 鉴 别诊 断 及 规 范 化 治 疗 水 平 ， 中 华 医 学 会 血 液 学 分 会 制定 了 此 指 南 。 中 华 血 液 学 杂 志 ,2011,32(7):507 简 介 定 义l慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 /小 淋 巴 细 胞 淋 巴 瘤 （ CLL/SLL）

2、是 一 种 成 熟 B淋 巴 细 胞 克 隆 增 殖 性 肿 瘤 ， 以 淋 巴 细 胞在 外 周 血 、 骨 髓 、 脾 脏 和 淋 巴 结 聚 集 为 特 征 。l所 谓 的 T-CLL现 归 为 T幼 稚 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ T-PLL） 。 临 床 表 现 l 中 位 发 病 年 龄 在 65岁 左 右 ， 起 病 缓 慢 隐 袭 ， 可 有 疲 乏 无 力 、 体力 下 降 、 盗 汗 、 食 欲 减 退 和 虚 弱 等 表 现 ， 疾 病 晚 期 可 出 现 体 重减 轻 、 反 复 感 染 、 出 血 和 严 重 的 贫 血 症 状 。l 80%以 上 患 者 有 淋

3、 巴 结 肿 大 ， 50%的 患 者 有 轻 到 中 度 的 脾 脏 肿大 ， 部 分 患 者 疾 病 晚 期 可 有 肝 脏 肿 大 。 胸 骨 压 痛 罕 见 。 部 分 患者 可 出 现 皮 损 。l CLL易 并 发 自 身 免 疫 性 疾 病 ， 20%的 患 者 直 接 抗 人 球 蛋 白 试 验 阳性 ， 其 中 近 半 数 有 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 （ AIHA） 表 现 。l 少 数 合 并 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 （ ITP） 、 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫血 （ PRCA） 。l 10%15%患 者 转 化 为 侵 袭 性 淋

4、巴 瘤 /白 血 病 ， 最 常 见 转 化 为 大 细 胞 淋 巴 瘤 ， 称 为 Richter综 合 征 。 诊 断 标 准 l 外 周 血 B淋 巴 细 胞 计 数 5109/L， 且 3个 月 。 B细 胞 5109/L，存 在 CLL细 胞 骨 髓 浸 润 所 致 血 细 胞 减 少 ， 也 可 诊 断 CLL；l 血 涂 片 中 的 白 血 病 细 胞 特 征 性 的 表 现 为 小 的 、 成 熟 淋 巴 细 胞 ， 胞质 少 、 核 致 密 、 核 仁 不 明 显 、 染 色 质 部 分 聚 集 。 涂 抹 细 胞 也 是 CLL的特 征 。 外 周 血 淋 巴 细 胞 中

5、幼 稚 淋 巴 细 胞 55%；l 典 型 的 免 疫 表 型 ： CD5+、 CD10-、 CD19+、 FMC7-、 CD23+、CD43+/-、 CCND1-。 表 面 免 疫 球 蛋 白 （ sIg） 、 CD20、 CD22及CD79b弱 表 达 （ dim） 。 白 血 病 细 胞 限 制 性 表 达 或 轻 链 。 备 注 ： B淋 巴 细 胞 5109/L， 存 在 CLL细 胞 骨 髓 浸 润 所 致 血 细 胞 减 少 ， 诊 断 CLL； 免 疫 表 型 不 典型 CLL： sIgbright,CD20bright,CD23-/dim FMC7+,IHC检 测 CCND1

6、或 FISH检 测 t(11;14) 诊 断 标 准l SLL： 与 CLL是 同 一 种 疾 病 的 不 同 表 现 。 具 有 CLL的 组 织 形 态与 免 疫 表 型 特 征 。 诊 断 标 准 ： 淋 巴 结 和 /或 脾 、 肝 肿 大 ； 无 骨 髓 浸 润 所 致 的 血 细 胞 减 少 ； 外 周 血 B细 胞 5 109/L。l 单 克 隆 B淋 巴 细 胞 增 多 症 （ MBL） ： MBL是 指 健 康 个 体 外 周血 存 在 低 水 平 的 单 克 隆 B淋 巴 细 胞 。 诊 断 标 准 ： B细 胞 克 隆性 异 常 ； B淋 巴 细 胞 5 109/L； 无

7、 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 （ 所有 淋 巴 结 1.5 cm） ； 无 贫 血 及 血 小 板 减 少 ； 无 LPD的 其他 临 床 症 状 。 根 据 免 疫 表 型 将 分 为 二 类 ： 即 CD5 +MBL（ CLL样 表 型 ） 或 CD5-MBL（ 非 CLL样 ） 。 CLL积 分 系 统Marker Score points1 0CD5 Positive NegativeCD23 Positive NegativeFMC7 Negative PositivesIg Weak StrongCD22/CD79b Weak Strong CLL： 3-5分 ； 非 CLL B-

8、LPD： 0-2分CLL典 型 免 疫 表 型 ： sIgM IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7 ,CD79b Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378 分 期 ： Rai和 Binet分 期 系 统Rai分 期 Binet分 期 危 险 分 组 生 存 期 (年 )0期 . 仅 有 外 周 血 和 骨髓 中 淋 巴 细 胞 增 多 A期 . 100g/L， PLT100 109/L 低 危 14-17 期 .淋 巴

9、 细 胞 增 多 伴淋 巴 结 肿 大 B期 . 3个 区 域 淋 巴 结 肿 大 , Hb100g/L， PLT100 109/L 中 危 5-7 期 .淋 巴 细 胞 增 多 伴肝 和 /或 脾 肿 大 期 .淋 巴 细 胞 增 多 伴Hb110 g/L C期 . Hb100 g/L, 和 /或PLT100 10 9/L, 不 管 淋 巴 结区 域 累 及 多 少 高 危 2-3 期 .淋 巴 细 胞 增 多 伴PLT15109/L（ 持 续 4周 ） 和 骨 髓 淋 巴 细 胞 40% 淋 巴 结 区 包 括 ： 头 部 和 颈 部 ， 包 括 咽 淋 巴 环 ； 腋 窝 ； 腹 股 沟

10、 ； 可 触 及 的 脾 脏 ； 可 触及 的 肝 脏 。 体 检 ！ ！ ！ 预 后 评 估 预 后 良 好 预 后 不 良DNA测 序 ： IGHV 2%突 变 2%突 变流 式 细 胞 术 CD38 ZAP70 30% 30% 20% 20%预 后 不 良 预 后 中 等 预 后 良 好 del(11q)del(17p) 正 常+12 单 纯 del(13q)间 期 细 胞 遗 传 学 （ FISH）IGHV基 因 突 变 及 其 流 式 替 代 标 志VH3-21基 因 使 用阳 性 标 准 ？ ； 治 疗 前 、 换 方 案 前 重 复 FISH检 查 鉴 别 诊 断B幼 稚 淋 细

11、 胞 白 血 病 （ PLL）毛 细 胞 白 血 病 （ HCL）套 细 胞 淋 巴 瘤 （ MCL）脾 边 缘 区 淋 巴 瘤 （ SMZL）滤 泡 淋 巴 瘤 （ FL）小 淋 巴 细 胞 淋 巴 瘤 （ SLL） ： 淋 巴 结 /脾 肿 大 、 无 骨髓 浸 润 所 致 的 血 细 胞 减 少 及 外 周 血 B细 胞 510 9/L。 鉴 别 诊 断 形 态 学 特 征 CLL B-PLL HCL MCL SMZL FL 细 胞 大 小 小 中 中 /大 中 小 很 小染 色 质 成 块 致 密 疏 松 /棉 絮 状 斑 点 状 致 密 致 密核 仁 无 /小 显 著 无 无 /小

12、无 无核 形 规 则 规 则 肾 形 切 迹 规 则 核 裂细 胞 质 甚 少 中 丰 富 /绒 毛 中 少 甚 少 鉴 别 诊 断免 疫 表 型 CLL B-PLL HCL MCL SMZL FL积 分 35 02 0 12 02 01CD5 + -/+ 阴 性 + + -CD23 + -/+ 阴 性 -/+ -/+ -/+sIg 弱 表 达 强 表 达 强 表 达 强 表 达 强 表 达 强 表 达FMC7 -/+ + + + + +CD79b 弱 表 达 强 表 达 中 等 表 达 强 表 达 强 表 达 强 表 达CCND1 阴 性 阴 性 弱 表 达 阳 性 阴 性 阴 性 鉴 别

13、诊 断 FISH CLL B-PLL HCL MCL SMZL FLdel(13q) 40%50% 存 在 无 存 在 存 在 无del(11q) 20% 存 在 无 存 在 存 在 无+12 15% 罕 见 罕 见 /无 罕 见 无 罕 见del(17p) 10% 50% 无 存 在 罕 见 无 /罕 见t(11;14) 无 存 在 无 无t(14;18) 无 无 无 存 在del(7q)/+3 无 无 存 在 无 治 疗 指 征 符 合 下 述 任 何 一 项 即 开 始 治 疗 。不 符 合 治 疗 指 征 的 患 者 ， 每 26个 月 随 访 ： 随 访 内 容 包 括 血 常 规

14、、临 床 症 状 、 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 等 。1 进 行 性 骨 髓 衰 竭 的 证 据 ： 表 现 为 血 红 蛋 白 和 /或 血 小 板 进 行 性 减 少 。2 巨 脾 （ 如 左 肋 缘 下 6cm） 或 进 行 性 或 有 症 状 的 脾 肿 大 。3 巨 块 型 淋 巴 结 肿 大 （ 如 最 长 直 径 10cm） 或 进 行 性 或 有 症 状 的 淋 巴结 肿 大 。4 进 行 性 淋 巴 细 胞 增 多 ， 如 2个 月 内 增 多 50%， 或 淋 巴 细 胞 倍 增 时 间（ LDT） 6个 月 。 当 初 始 淋 巴 细 胞 3010 9/L， 不 能 单

15、 凭 LDT作为 治 疗 指 征 。 治 疗 指 征5 淋 巴 细 胞 数 200109/L， 或 存 在 白 细 胞 淤 滞 症 状 。6 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 （ AIHA） 和 /或 血 小 板 减 少 （ ITP） 对 皮 质类 固 醇 或 其 他 标 准 治 疗 反 应 不 佳 。7 至 少 存 在 下 列 一 种 疾 病 相 关 症 状 ： 在 以 前 6月 内 无 明 显 原 因 的 体 重 下 降 10%。 严 重 疲 乏 如 ECOG体 能 状 态 2； 不 能 进 行 常 规 活 动 。 无 感 染 证 据 ， 发 热 38.0 ， 2周 。 无 感 染

16、证 据 ， 夜 间 盗 汗 1个 月 。8 患 者 意 愿 。9 临 床 试 验 。 治 疗 前 检 查 评 估 ： 必 需 治 疗 前 必 需 进 行 全 面 评 估 的 参 数 ， 初 诊 CLL患 者 必 须 进 行 以 下 检 查 项 目 ： 病 史 ； 体 格 检 查 ： 特 别 是 淋 巴 结 包 括 咽 淋 巴 环 和 肝 脾 的 大 小 ； 体 能 状 态 ： ECOG及 疾 病 累 积 评 分 表 （ CIRS） 评 分 ； B症 状 ： 盗 汗 、 发 热 、 体 重 减 轻 ； 血 常 规 检 测 ， 包 括 白 细 胞 计 数 及 分 类 、 血 小 板 计 数 、 血

17、 红 蛋 白 等 ； 血 清 生 化 检 测 ， 包 括 肝 肾 功 能 、 电 解 质 、 乳 酸 脱 氢 酶 、 2-微 球 蛋 白 等 ； 骨 髓 活 检 涂 片 ： 治 疗 前 、 疗 效 评 估 及 鉴 别 血 细 胞 减 少 原 因 ； HBV检 测 ； 如 拟 采 用 蒽 环 类 或 蒽 醌 类 药 物 治 疗 ， 超 声 心 动 图 检 查 ； 育 龄 女 性 妊 娠 试 验 。 特 殊 情 况 下 检 测 ： 免 疫 球 蛋 白 定 量 ； 网 织 红 计 数 和 直 接 抗 人 球 蛋 白 试 验 ；治 疗 前 胸 部 /腹 部 /骨 盆 CT； 生 育 和 精 子 库 相

18、 关 问 题 的 讨 论 等 。 （ 下 页 具 体 ） 治 疗 前 检 查 评 估 -特 殊 情 况 需 要 1. 免 疫 球 蛋 白 定 量 检 测 ： 反 复 感 染 时 ， 指 导 IVIG。2. 网 织 红 计 数 和 直 接 抗 人 球 蛋 白 试 验 ： 贫 血 时 ， AIHA?3. 治 疗 前 胸 部 /腹 部 /骨 盆 CT， 特 别 是 外 周 存 在 淋 巴 结 肿 大 和症 状 并 且 提 示 可 能 存 在 巨 块 型 淋 巴 结 。4. 2-微 球 蛋 白 。5. 治 疗 前 单 侧 的 骨 髓 活 检 （ 涂 片 ） 。6. 生 育 和 精 子 库 相 关 问

19、题 的 讨 论 等 。7. 对 于 怀 疑 存 在 Richter转 化 的 患 者 可 以 行 PET/CT以 指 导 淋巴 结 活 检 的 部 位 。 体 能 状 态 评 分 及 疾 病 累 积 评 分 改 良 疾 病 累 积 评 分 表 （ M-CIRS量 表 ） 累 及 系 统 评 分 （ 0 4）1. 心 脏 _2. 高 血 压 _3. 血 管 及 血 液 系 统 _4. 呼 吸 系 统 _ 5. 眼 耳 鼻 喉 咽 _ 6. 上 消 化 道 _7. 下 消 化 道 _8. 肝 脏 _9. 肾 脏 _ 10. 泌 尿 系 统 _11. 肌 肉 骨 骼 系 统 _ 12. 神 经 系

20、统 _13. 内 分 泌 代 谢 _14. 精 神 心 理 _ 总 分 _ 体 能 状 态ECOG(美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 )评 分 ： 0 正 常 生 活 1 有 症 状 ， 但 不 需 卧 床 ， 生 活 可 以 自 理 2 50%以 上 时 间 不 需 卧 床 ， 偶 需 照 顾 3 50%以 上 时 间 需 卧 床 ， 需 特 殊 照 顾 4 卧 床 不 起注 ： 合 并 症 的 评 价 MCIRS量 表 包 括 14个 方 面 ， 每 个 系 统 疾 病 的 严 重 程 度 均 分 为 5级 ：0： I级 没 有 损 害1： II级 轻 微 损 害 ， 但 不 干 扰 正

21、 常 活 动 ， 无 需 治 疗 ， 预 后 良 好2： III级 中 度 损 害 ， 干 扰 正 常 活 动 ， 需 要 治 疗 ， 预 后 良 好3： IV级 重 度 损 害 ， 可 能 致 残 ， 立 即 需 要 治 疗 ， 预 后 较 差4： V级 致 命 性 损 害 ， 需 要 紧 急 治 疗 ， 预 后 严 重 。 若 同 一 系 统 同 时 出 现 一 个 以 上 疾 病 时 ， 只 需 记 录 最 严 重 的 疾 病 。 Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:1926 初 治 患 者 一 线 治 疗 选 择 l需 要 根 据 FISH

22、结 果 、 年 龄 及 身 体 适 应 性 分 层 治 疗 ： 无 del(17p)或 del(11q) 伴 del(17p) 伴 del(11q) 细 胞 遗 传 学 不 明 （ 未 做 FISH） ： 治 疗 同 无 del(17p)或del(11q) 无 del(17p)或 del(11q)患 者 的 治 疗 推 荐l存 在 严 重 伴 随 疾 病 的 虚 弱 患 者（ 不 能 耐 受 氟 达 拉 滨 类 似 物 ）苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松环 磷 酰 胺 泼 尼 松单 用 利 妥 昔 单 抗皮 质 类 固 醇 冲 击 疗 法 无 del(17p)或 del(11q)患 者 的 治

23、疗 推 荐 70岁 或 存 在 严 重 伴 随 疾 病70岁 的 患 者l 苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松 利 妥昔 单 抗l 环 磷 酰 胺 泼 尼 松 利 妥 昔单 抗l 利 妥 昔 单 抗l 氟 达 拉 滨 利 妥 昔 单 抗l 氟 达 拉 滨 70岁 70岁 但 无 严 重 伴 随 疾病 的 患 者 ： 化 学 免 疫 治 疗l 氟 达 拉 滨 环 磷 酰 胺 利 妥昔 单 抗l 氟 达 拉 滨 利 妥 昔 单 抗l 氟 达 拉 滨 环 磷 酰 胺l 氟 达 拉 滨 l 苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松 利 妥昔 单 抗l 环 磷 酰 胺 泼 尼 松 利 妥 昔单 抗 伴 del(17p

24、)患 者 的 治 疗 推 荐l氟 达 拉 滨 +环 磷 酰 胺 +利 妥 昔 单 抗l氟 达 拉 滨 +利 妥 昔 单 抗l大 剂 量 甲 泼 尼 龙 利 妥 昔 单 抗l氟 达 拉 滨 +环 磷 酰 胺l氟 达 拉 滨 l苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松 利 妥 昔 单 抗l环 磷 酰 胺 泼 尼 松 利 妥 昔 单 抗无 有 效 方 案 ， 推 荐 首 选 临 床 试 验 。 伴 del(11q)患 者 的 治 疗 推 荐 70岁 或 存 在 严 重 伴 随 疾 病 的 70岁 患 者苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松 利 妥 昔 单 抗环 磷 酰 胺 泼 尼 松 利 妥 昔 单 抗减 低 剂

25、量 的 氟 达 拉 滨 +环 磷 酰 胺 +利 妥 昔 单 抗利 妥 昔 单 抗氟 达 拉 滨 +利 妥 昔 单 抗氟 达 拉 滨 伴 del(11q)患 者 的 治 疗 推 荐2年 ： 重 复 一 线 治 疗 方 案 。l持 续 缓 解 2年 且 年 龄 70岁化 学 免 疫 治 疗 ： 减 低 剂 量 的 氟 达 拉 滨 +环 磷 酰 胺 +利 妥 昔 单 抗 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 利 妥 昔 单 抗 苯 丁 酸 氮 芥 泼 尼 松 环 磷 酰 胺 泼 尼 松 剂 量 密 集 利 妥 昔 单 抗 新 鲜 冰 冻 血 浆 利 妥 昔 单 抗 无 del(17p)或 del(11q)患

26、者 的 治 疗 推 荐l 持 续 缓 解 1.5 cm无无4109/L增 生 正 常 ,L100109/L110 g/L1.5109/L 功 能100109/L或 较 基线 升 高 50%110 g/L或 较 基 线 升高 50%1.5109/L或 较 基 线升 高 50% 较 基 线 降 低 50% (继 发 于 CLL)较 基 线 降 低 20 g/L (继 发 于 CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446 疗 效 标 准 -2l CR： 符 合 所 有 标 准 ， 无 疾 病 相 关 全 身 症 状 ；l CRi： 符 合 CR， 但 骨 髓 恢

27、 复 不 完 全 ；l PR： 2个 A组 + 1个 B组 标 准 ；l SD： 无 PD+未 达 到 PR；l PD： 1个 A组 或 1个 B组 标 准 。l 复 发 ： 患 者 达 到 CR或 PR， 6个 月 后 PD。l 难 治 ： 治 疗 失 败 （ 未 获 CR或 PR） 或 最 后 1次 化 疗 后 6个 月 PD。l 微 小 残 留 病 灶 （ MRD） ： 残 存 白 血 病 细 胞 10 -4。 随 访l完 成 诱 导 治 疗 （ 一 般 6疗 程 ） 达 CR/PR的 患 者 无需 进 一 步 治 疗 ， 应 该 随 访 ， 包 括 每 3个 月 血 细 胞 计数 及

28、肝 脾 、 淋 巴 结 触 诊 等 。l应 该 特 别 注 意 出 现 免 疫 性 血 细 胞 减 少 症 （ AIHA、ITP） 、 继 发 恶 性 肿 瘤 包 括 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 、急 性 髓 系 白 血 病 及 实 体 瘤 等 。 主 要 参 考 文 献lNCCN v1 2011lESMO Clinical Practice Guideline 2010lWHO 2008lIWCLL guideline 2008 附 录 化 疗 药 物 或 免 疫 治 疗 药 物 必 须 按 照 标 准 剂 量 给 药 体 表 面 积 常 用 计 算 公 式 DuBois&DuBois公 式 ：BSA (m)=（ 体 重 kg0.425 x 身 高 cm0.725 ） x 0.007184 临 床 应 用 可 使 用 “ 体 表 面 积 计 算 尺 ” 简 单 读 数 获 取