PKPD及其临床应用PPT课件02

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1、抗 菌 药 物 的 PK/PD理 论及 其 临 床 应 用 药 代 动 力 学n 药 代 动 力 学 (Pharmacokinetics,PK)q 研 究 抗 菌 药 的 吸 收 、 分 布 和 清 除 ， 这 三 个 方 面结 合 在 一 起 决 定 着 药 物 在 血 清 、 体 液 和 组 织 中浓 度 的 时 间 过 程 ， 这 一 过 程 与 药 物 的 剂 量 有 一定 的 关 系 。 药 代 动 力 学 参 数 n 生 物 利 用 度 (F)n 峰 浓 度 (Cmax)n 达 峰 时 间 (Tmax 或 Tpeak )n 表 观 分 布 容 积 (Vd)n 半 衰 期 (T1 2

2、) n 清 除 率 (CL)n 消 除 速 率 常 数 (Ke)n 血 药 浓 度时 间 曲 线 下 面 积 (AUC) （g/mL） T 1/2Tmax 药 效 动 力 学n 药 效 动 力 学 (Pharmacodynamics,PD)q 研 究 药 物 的 作 用 机 制 以 及 药 物 浓 度 与 药 物 效果 、 药 物 毒 性 的 关 系 。n 对 于 抗 菌 药 物 而 言 ， 研 究 抗 菌 药 抗 菌 活 性 变 化的 时 间 过 程 ， 这 是 抗 菌 药 学 的 核 心 问 题 ， 与 临床 疗 效 有 着 直 接 关 系 ， 它 决 定 了 达 到 成 功 治 疗的 给

3、 药 剂 量 和 给 药 方 法 ， 为 此 必 须 将 药 代 动 力学 和 药 效 动 力 学 两 者 结 合 起 来 。 药 动 学 /药 效 学 相 关 性 模 式 图血 药 浓 度 0 0 12 24110 CmaxCmax/MICAUC/MIC MIC T MIC Sub-MIC PAE（ mg/L） 时 间 （ h） 抗 菌 药 药 效 动 力 学 -药 敏 试 验n 最 小 抑 菌 浓 度 (MIC)q 是 抗 菌 药 物 对 病 原 菌 抗 菌 活 性 的 主 要 定 量 参数 ， 是 指 引 起 细 菌 肉 眼 观 察 下 未 见 生 长 的 药 物 最 低浓 度 。 n

4、最 小 杀 菌 浓 度 (MBC)q 是 能 使 活 细 菌 数 量 减 少 到 起 始 数 量 的 0.1%的药 物 最 低 浓 度 ， 该 指 标 亦 常 作 为 描 述 药 物 抗 菌 活 性的 主 要 定 量 指 标 。 需 要 进 行 菌 落 计 数 。 药 物 敏 感 试 验 方 法n 纸 片 琼 脂 扩 散 法 经 济 有 统 一 的 标 准 常 规 使 用 药 物 敏 感 试 验 方 法n E-test法 价 格 昂 贵 药 物 敏 感 试 验 方 法n 稀 释 法 ： 肉 汤 稀 释 法 缺 点 ： 操 作 复 杂 微 量 稀 释 法 琼 脂 稀 释 法 自 动 化 仪 器

5、法 MIC、 MBC参 数 的 不 足 MIC和 MBC反 映 的 是 抗 菌 药 的 抗 菌 活性 或 抗 菌 潜 能 ， 只 表 明 抗 菌 药 物 在 某 一浓 度 点 的 活 性 ， 不 能 体 现 抗 菌 药 物 杀 菌的 动 态 过 程 以 及 不 同 浓 度 抗 菌 药 物 的 抗菌 过 程 。q 例 如 MBC不 能 提 供 抗 菌 药 的 杀 菌 速 度 ， 不 能 预言 增 加 药 物 浓 度 是 否 可 以 提 高 杀 菌 速 度 q MIC也 不 能 反 映 细 菌 在 接 触 抗 菌 药 物 后 ， 被 抑制 的 状 态 能 持 续 多 少 时 间 。 n 将 受 试

6、 菌 与 一 定 浓 度 的 抗 菌 药 物 一 起 孵 育 ， 不同 时 间 点 进 行 菌 落 计 数 ， 以 时 间 为 横 坐 标 ， 以菌 落 对 数 为 纵 坐 标 ， 所 绘 制 的 曲 线 。n 通 常 可 用 1/4,1/2,1， 2， 4倍 MIC浓 度 来 绘 制 多条 杀 菌 曲 线 。药 效 学 -杀 菌 曲 线 药 效 学 -杀 菌 曲 线妥 布 霉 素 环 丙 沙 星 替 卡 西 林在 药 物 浓 度 低 于 MIC时 ， 杀 菌 曲 线 斜 率 为 正 值 ， 随 着 浓 度 增 加 斜 率 逐 渐 减 小 。当 浓 度 接 近 MIC时 ， 有 的 曲 线 为

7、 负 值 ， 有 的 近 似 平 行 。 为 负 值 表 明 具 有 杀 菌 效 应 。 随 着 浓 度 的 增 加 ， 曲 线 斜 率 也 有 所 增 加 ，但 当 浓 度 达 到 一 定 程 度 后 ， 有 的 曲 线 斜 率 随 之 增 加 ， 有 的 不 再 增 加 。杀 菌 效 应 与 浓 度 密 切 相 关 的 为 ： 浓 度 依 赖 性杀 菌 效 应 不 依 赖 于 浓 度 为 ： 非 浓 度 依 赖 性 浓 度 依 赖 性 抗 菌 药 物30 125For G + For G- 药 效 动 力 学 -抗 生 素 后 效 应q 是 指 细 菌 暴 露 于 抗 菌 药 后 ， 在

8、洗 去 抗 菌 药 的 情 况 下 ， 数 量 增 加十 倍 (1log10单 位 )所 需 的 时 间 (与 对 照 组 的 差 )。 PAE的 大 小 反 映抗 生 素 作 用 后 细 菌 再 生 长 延 迟 相 的 长 短 ， 亦 反 映 抗 菌 药 作 用 于细 菌 后 的 持 续 抑 制 作 用 ， 故 而 又 称 持 续 效 应 (Persistent effects)。q q 对 于 G 球 菌 ， 所 有 抗 生 素 都 有 PAE； q 对 于 G-菌 ， 干 扰 蛋 白 和 核 酸 合 成 的 抗 菌 药 都 有 较 长 的 PAEq 短 PAE或 无 PAE见 于 -内

9、酰 胺 类 对 G-菌 ， 例 外 的 是 碳 青 霉 烯 类， 有 1-2小 时 PAE。 q 两 性 霉 素 、 氟 胞 嘧 啶 对 真 菌 也 有 PAE， 但 三 唑 类 抗 真 菌 药 物 没有 PAE。 抗 生 素 后 效 应q PAE在 体 内 是 变 化 的 ， 动 物 感 染 模 型 的 研 究 发现 ：n 体 外 PAE不 能 预 见 体 内 的 PAE， 多 数 情 况 下 ， 体 内的 PAE长 于 体 外 PAE， 在 白 细 胞 存 在 时 ， 氨 基 甙 类和 喹 诺 酮 类 的 PAE将 更 长 ； n 体 外 链 球 菌 对 -内 酰 胺 的 PAE延 长 ，

10、 而 体 内 未 见延 长 ；n 体 外 在 长 给 药 间 隔 或 重 复 给 药 后 氨 基 甙 类 的 PAE降低 或 消 失 ， 但 体 内 实 验 未 发 现 此 结 果 。 抗 菌 药 药 效 动 力 学 参 数n 亚 抑 菌 浓 度 下 的 抗 生 素 后 效 应 (PA SME)q 是 指 细 菌 暴 露 于 高 浓 度 (10 MIC)抗 菌 药 后 ， 在 低 于 MIC的 药 物浓 度 下 ， 数 量 增 加 十 倍 (1log10单 位 )所 需 的 时 间 (与 对 照 组 的 差)。 PA SME的 意 义 与 PAE相 似 ， 不 同 的 是 将 细 菌 暴 露

11、于 高 浓 度 抗菌 药 物 后 ， 继 续 置 于 低 药 物 浓 度 (MIC 青 霉 素 类 、 头 孢 菌 素 类 、 氨 曲 南 、 碳 青 霉烯 类 、 大 环 内 酯 类 、 克 林 霉 素 、 恶 唑 烷 酮类 、 氟 胞 嘧 啶时 间 依 赖 型（ 长 PAE） AUC24/MIC 链 阳 霉 素 、 四 环 素 、 万 古 霉 素 、 替 考 拉 林、 氟 康 唑 、 阿 齐 霉 素浓 度 依 赖 型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨 基 糖 苷 类 、 氟 喹 诺 酮 类 、 daptomycin、酮 内 酯 、 甲 硝 唑 、 两 性 霉 素 B抗 菌 药

12、 物 的 PK/PD分 类时 间 依 赖 性 ： 在 药 物 浓 度 超 过 MIC4-5倍 以 上 时 杀 菌 活 力 不 再 增 加浓 度 依 赖 性 ： 药 物 的 杀 菌 活 力 在 很 大 范 围 内 随 药 物 浓 度 的 增 高 而 增 加 Required %TMIC for cidal:q 40% for carbapenemsq 50% for penicillinsq 70% for cephalosporins Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephal

13、osporins 内 酰 胺 类 药 效 学 与 合 理 给 药 时 间 依 赖 性 药 物 TMIC与 疗 效 0 20 40 60 80 100020406080 100 Time above MIC (%) PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%) 内 酰 胺 类 TMIC%与 中 耳 炎 患 者 细 菌 学 清 除 率 关系 20406080100 Time above MIC (% of dosing interval)0 20 40 60 80 100Bacterial eradication (%

14、) 0 PSSPPISP-PRSPH. influenzae Craig 1-31.环 丙 沙 星750 mg q12h 左 氧 氟 沙 星500 mg qd 加 替 沙 星400 mg qd 莫 西 沙 星400 mg qd0 左 氧 氟 沙 星750 mg qd 有 效 AUC:MIC= 35预 防 耐 药 AUC:MIC= 100 10035 氟 喹 诺 酮 对 肺 炎 链 球 菌 的 AUIC莫 西 沙 星 的 AUIC值 最 高 ， 抗 肺 炎 链 球 菌 活 性 较 强 ， 并 预 防 耐 药 产 生 敏 感 菌 株 被 抑 制第 一 步 突 变 菌 株 不 被 抑 制耐 药 亚

15、群 选 择 性 增 殖用 药 后 时 间血清或组织药物浓度突 变 选 择 窗 （ MSW） 的 概 念lMSW 是 以 MPC为 上 界 ， MIC为 下 界 的 浓 度 范 围 MSW越 窄 ， 产 生 耐 药 菌 株 的 可 能 性 越 小 MPC临 床 应 用 如 何 避 免 细 菌 耐 药 对 于 氟 喹 诺 酮 药 物 ， 浓 度 处 于 MSW的 时 间 依 次 为 左 氧 氟 沙 星 莫 西 沙 星 小 时抗生素血药浓度 0123456 1 6 12 18 24MPC90 8ug /mlMIC90 1ug/ml78 00.511.522.533.544.55 1 6 12 18

16、24抗生素血药浓度 MPC90 2ug /ml小 时MIC90左 氧 氟 沙 星 ： 血 药 浓 度 MSW的 时 间 为 0小 时 莫 西 沙 星 ： 血 药 浓 度 MSW的 时 间 18小 时 大 环 内 酯 类n 时 间 依 赖 性 (阿 奇 霉 素 除 外 ） ， 阿 奇 霉 素 PAE较长 。n 组 织 和 细 胞 内 浓 度 超 过 血 浓 度 。 糖 肽 类n 对 快 速 生 长 细 菌 有 杀 灭 作 用 ， 对 静 止 期 细 菌 作用 不 明 显 。n 时 间 依 赖 性 。 最 佳 杀 菌 浓 度 为 45MIC。n 临 床 研 究 发 现 ： 持 续 给 药 和 间 歇 给 药 尽 管 持 续给 药 TMIC时 间 更 长 ， 但 两 种 方 案 的 疗 效 没 有差 别 。 THANK YOU VERY MUCH!