药物合成反应规则总结

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1、药物合成反应规则总结为了使大家能更快了解与掌握药物合成反应规律，我将其总结如下，希望大家探讨提议。共同进步！互相交流！1 Arbuzov 反应亚磷酸三烷基酯作为亲核试剂与卤代烷作用，生成烷基瞬酸二烷基酯和一个新的卤代烷：R位。)3P + RX (R。)遍二。+ RX亚磷酸三烷基酶烷基蟒酸二烯基酯卤代烷反应时，其活性次序为：RI RBr RCl。除了卤代烷外，烯丙型或快丙型卤化物、a-卤代醒、a-或b-卤代酸酯、对甲苯磺酸酯等也可以进行反应。当亚磷酸三烷基酯中三个烷基各不相同时，总是先脱除含碳原子数最少的基团。本反应是由醇制备卤代烷的很好方法，因为亚磷酸三烷基酯可以由醇与三氯化磷反应制得：3 R

2、OH + PC13 (ROW如果反应所用的卤代烷 RX的烷基和亚磷酸三烷基酯(RO)3P的烷基相同(即R = R),则Arbuzov反应如下：0(RO)3P + RX -b-P(OR)2 X二比CLI这是制备烷基瞬酸酯的常用方法。除了亚磷酸三烷基酯外， 亚瞬酸酯 RP(OR)2和次亚瞬酸酯 R2POR也能发生该类反应， 例如：R-P(OR 力 + KX R-P-OR* + RXTR+rohhpir-R反应机理一般认为是按 SN2进行的分子内重排反应：0 AxORORRO-P: +艮或上q-RO-P-R1 + 3XOR4r0反应实例01 .(彷耳5。)衣 +。即- CH3-P(OC2H5)2 +

3、 C2H夕95%甲基瞬酸二乙酯0100 aC II2 (C祖5。把+ C祖JC祖厂坟OC汨6定第乙基瞬酸二乙酯产 ClCH2-P(OC2H5)23 .(c2h5o)jP + QQ 150 wc, Qj + s比a sm差甲基瞬酸二乙酯2 Arndt-Eister 反应酰氯与重氮甲烷反应，然后在氧化银催化下与水共热得到酸。O|IIAgjORC-C1 + CHM * RCCHW. RCH(5HH。反应机理重氮甲烷与酰氯反应首先形成重氮酮( 1), (1)在氧化银催化下与水共热，得到酰基卡 宾(2), (2)发生重排得烯酮(3), (3)与水反应生成酸，若与醇或氨(胺)反应，则得酯 或酰胺。OrLc

4、i + CHlNJWrch=c=o反应实例COCHHo3 Baeyer-Villiger 反应反应机理过酸先与默基进行亲核加成，然后酮谈基上的一个煌基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与默基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。因此，这是一个重排反应+ C6HcIJQ3H+ 0H II ROCR1oII p-ccm0P-Or&C6H5具有光学活性的3-苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的枸型保持不变，说明反应属于分子内重排：CSHS XCeH.h誓c-E-c% 口9c-cd-c出CH，按迁不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性, 移能力其顺序为：

5、R3C- RaCH-，O- 豺CHl RCHa- CH 3-醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到竣酸。H RCO 3HRCHRCO aH反应实例OCCHj口CHaCQH,出0250”二 血 85-90%O il O-C-CH3ch20(C 嬴c=aCH2CH-CH-COCH3CH3co2H.叱土ch=ch-ocqch3酮类化合物用过酸如过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或三氟过氧乙酸等氧化， 可在默基旁边插入一个氧原子生成相应的酯，其中三氟过氧乙酸是最好的氧化剂。这类氧化剂的特点是反应速率快，反应温度一般在1040c之间，产率高。CHgCO3H4090%00一C迪Q丑式。吟心比一1

6、8叫+ C6H5002H82%4 Beckmann 重排的在酸如硫酸、多聚磷酸以及能产生强酸的五氯化磷、三氯化磷、苯磺酰氯、亚硫酰氯 等作用下发生重排，生成相应的取代酰胺，如环己酮的在硫酸作用下重排生成己内酰胺：环己酮眄己内酰胺反应机理在酸作用下，曲首先发生质子化，然后脱去一分子水，同时与羟基处于反位的基团迁移 到缺电子的氮原子上，所形成的碳正离子与水反应得到酰胺。-谓其迁移基团如果是手性碳原子，则在迁移前后其构型不变，例如：CH3cH2空/西比SO 4C比CH入0H / II$皿。 t.BuC-NHCCH3N0H反应实例h2so4C狙5、/阻0CPCIIg C祖jNH -C-CH3X0H5

7、Birch还原芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还 原，苯环可被还原成非共轲的1, 4-环己二烯化合物。Na反应机理首先是钠和液氨作用生成溶剂化点子，然后果得到一个电子生成自由基负离子（I），这是苯环的/电子体系中有7个电子，加到苯环上那个电子处在苯环分子轨道的反键轨道上， 自由基负离子仍是个环状共轲体系，（I ）表示的是部分共振式。（I ）不稳定而被质子化，随即从乙醇中夺取一个质子生成环己二烯自由基（n）。（ n）在取得一个溶剂化电子转变成环己二烯负离子（出）,（出）是一个强碱，迅速再从乙醇中夺取一个电子生成1, 4-环己二烯。Na + NH 3十

8、e(I)(n)（皿）环己二烯负离子（出）在共轲链的中间碳原子上质子化比末端碳原子上质子快，原因尚不 清楚。反应实例取代的苯也能发生还原，并且通过得到单一的还原产物。例如6 Bouveault-Blanc 还原脂肪族竣酸酯可用金属钠和醇还原得一级醇。”，伊不饱和竣酸酯还原得相应的饱和醇。芳香酸酯也可进行本反应，但收率较低。本法在氢化锂铝还原酯的方法发现以前，广泛地被使用，非共轲的双键可不受影响。EEtonRC-ORNaR-C-H RCH jONH反应实例 + Na RCH2OH + ROH反应机理首先酯从金属钠获得一个电子还原为自由基负离子，然后从醇中夺取一个质子转变为自 由基，再从钠得一个电子

9、生成负离子，消除烷氧基成为醛，醛再经过相同的步骤还原成钠， 再酸化得到相应的醇。0RC-OR0.H - + aolc-N-RH+ an-75%EtOsQCHCOEt - H0CH2（eH2）8CH50H 75%醛酮也可以用本法还原，得到相应的醇NaCHKC睑CHO烟（,为理。狂7 Bucherer 反应蔡酚及其衍生物在亚硫酸或亚硫酸氢盐存在下和氨进行高温反应，可得泰胺衍生物，反应是可逆的。NaHSOj.NHjNaHSO3lQH-反应时如用一级胺或二级胺与蔡酚反应则制得二级或三级泰胺。如有蔡胺制泰酚，可将 其加入到热的亚硫酸氢钠中，再加入碱，经煮沸除去氨而得。反应机理本反应的机理为加成消除过程，

10、反应的第一步（无论从哪个方向开始）都是亚硫酸氢钠 加成到环的双键上得到烯醇（n）或烯胺（W）,它们再进行下一步互变异构为酮（出）或亚胺（W）:（VI）反应实例C6H 朔NaHSO3,OHNH,0H8 Bamberger,E.重排苯基羟胺（N-羟基苯胺）和稀硫酸一起加热发生重排成对-氨基苯酚:NHOH 6在H2SO4-C2H5OH（或CH3OH）中重排生成对-乙氧基（或甲氧基）苯胺:KHOHNH其他芳基羟胺，它的环上的o-p位上未被取代者会起类似的重排。例如，对-氯苯基羟胺重排成2-氨基-5-氯苯酚：NHOHMl1aI 01皿反应实例9Berthsen, A.Y 口丫 咤 合成法二芳基 胺类与较

11、 酸在无水 ZnCl2 存在下加热反应机理起缩合作用，生成口丫咤类化合物。反应机理反应机理不详反应实例（二林）脚也中一CCOH, ZqC121 210230小（9-笨蛋昨窕）10 Cannizzaro 反应凡“位碳原子上无活泼氢的醛类和浓 NaOH或KOH水或醇溶液作用时，不发生醇醛缩合 或树脂化作用而起歧化反应生成与醛相当的酸 （成盐）及醇的混合物。此反应的特征是醛自身 同时发生氧化及还原作用，一分子被氧化成酸的盐，另一分子被还原成醇：NaCHNOHHCHO CHQH + bHCO /脂肪醛中，只有甲醛和与厥基相连的是一个叔碳原子的醛类，才会发生此反应，其他醛 类与强碱液，作用发生醇醛缩合或

12、进一步变成树脂状物质。门口一HCHO + C MCHO . ECO/ + C 6H5CH3CH具有“-活泼氢原子的醛和甲醛首先发生羟醛缩合反应，得到无笫活泼氢原子的伊羟基醛,然后再与甲醛进行交叉 Cannizzaro反应，如乙醛和甲醛反应得到季戊四醇：P-u-HCHO3HCHO + CH qCHA (HOCH CCHO - C(CHaOH)4 + HCO /反应机理醛首先和氢氧根负离子进行亲核加成得到负离子，然后碳上的氢带着一对电子以氢负离子的形式转移到另一分子的厥基不能碳原子上。两孙 + CfHC 比。H反应实例11 Chichibabin 反应杂环碱类，与碱金属的氨基物一起加热时发生胺化反

13、应，得到相应的氨基衍生物，如口比 咤与氨基钠反应生成 2-氨基咤，如果 a位已被占据，则得 丫氨基口比咤，但产率很低。本法是杂环上引入氨基的简便有效的方法，广泛适用于各种氮杂芳环，如苯并咪陛、异 喹咻、丫咤和菲咤类化合物均能发生本反应。唾咻、口比嗪、喀咤、曝陛类化合物较为困难。 氨基化试剂除氨基钠、氨基钾外，还可以用取代的碱金属氨化物：+ NaNHC 4Hg “NNHCiH,反应机理反应机理还不是很清楚，可能是口比咤与氨基首先加成，（I）, （I）转移一个负离子给质子给予体（AH）,产生一分子氢气和形成小量的 2-氨基口比咤（n）,此小量的（n）又可以作 为质子的给予体，最后的产物是 2-氨基

14、口比咤的钠盐，用水分解得到 2-氨基口比咤：类咤类化合物不易进行硝化，用硝基还原法制备氨基比咤甚为困难。本反应是在杂环上 引入氨基的简便有效的方法，广泛适用于各种氮杂芳环，如苯并咪陛、异唾咻、口丫咤和菲咤类化合物均能发生本反应。12 Claisen酯缩合反应含有笫氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到 3酮酸酯。如2分子乙酸乙酯在金属钠和少量乙醇作用下发生缩合得到乙酰乙酸乙酯。2cH?82也 CH3COCH3COaC2H5 75郭二元竣酸酯的分子内酯缩合见Dieckmann缩合反应。反应机理乙酸乙酯的“-氢酸性很弱（pKa-24.5），而乙醇钠又是一个相对较弱的碱（乙醇的

15、pKa15.9）,因此，乙酸乙酯与乙醇钠作用所形成的负离子在平衡体系是很少的。但由于最后产物乙酰乙酸乙酯是一个比较强的酸，能与乙醇钠作用形成稳定的负离子，从而使平衡朝产物方向移动。所以，尽管反应体系中的乙酸乙酯负离子浓度很低，但一形成后，就不断地反应，结果反应还是可以顺利完成。CH 3coic1H$ + C3Hp.CH 1coicM +CH厂七。5H5 +/=CHiC0通用一口 2l* CH 厂 XoqHsGHg5H50CH5-C-CHaCO2C2H5 + HQOIIc3h;o弭一C CH3C5C网 ro啊-心CHC55H5 + c祖卫Ho tCHs-C-CHjCOH；常用的碱性缩合剂除乙醇钠

16、外，还有叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂(LDA)和Grignard试剂等。反应实例如果酯的“-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，用乙醇钠难于形成负离子，需要用较强的碱才能把酯变为负离子。如异丁酸乙酯在三苯甲基钠作用下，可以进行缩合，而在乙醇钠作用下则不能发生反应：邙门0 C%11 1,W(CH工CHCOQ,H + (CgH/CUi* (CH孤CH-C-58五汨5 十C 6HCH5两种不同的酯也能发生酯缩合，理论上可得到四种不同的产物，称为混合酯缩合，在制 备上没有太大意义。如果其中一个酯分子中既无“-氢原子，而且烷氧厥基又比较活泼时，则仅生成一种缩合产物。如苯甲酸

17、酯、甲酸酯、草酸酯、碳酸酯等。与其它含“-氢原子的酯反应时，都只生成一种缩合产物。NaH H*$7为8担& + CH 5CHaOT AHj CC-CHCOjH, 56%阴处3 H+H82C泪5 + CH 38炉祖; 上匕OH3H?CO?C祖$+0C曲曲巡5ah + g *祖恭下电口g CMCH882祖5 1乃CO3C3HjC6HjCH-OTAHj80 85%实际上这个反应不限于酯类自身的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的 缩合反应，这个反应可以用下列通式表示：0R-C-OCjHj + 一 CH-R丫 |CO志但艮CNCOR13 ClaisenSchmidt 反应一个无氢原子的醛与一

18、个带有氢原子的脂肪族醛或酮在稀氢氧化钠水溶液或醇溶液存在下发生缩合反应，并失水得到反应机理NaOH水溶液CHO + CHjCHO 不饱和醛或酮：CH=CH-CHO + H30反应实例小ETT N&OH水溶液-r11) :卜CHO + chcoch3 -(! V10%NaOHIICH=CHC-CH3 + h3o0CH=CH-C-C6H5 + H30卬ON30H水溶清(3)乂 + CH3COCHjx0 CHO%00人昨CH上电+即114 Claisen 重 NE烯丙基芳基醛在高温14(200 C)下可以重排，生成烯丙基酚。och2-ch=ch2e y2MTC两个邻位均被取当烯丙基芳基醛的两个邻位未

19、被取代基占满时，重排主要得到邻位产物,代基占据时，重排得到对位产物。对位、邻位均被占满时不发生此类重排反应。CH 厂 CHnCH?交叉反应实验证明：Claisen重排是分子内的重排。采用g-碳14C标记的烯丙基醛进行重排，重排后 g-碳原子与苯环相连，碳碳双键发生位移。两个邻位都被取代的芳基烯丙基 酚，重排后则仍是 a-碳原子与苯环相连。反应机理Claisen重排是个协同反应，中间经过一个环状过渡态，所以芳环上取代基的电子效应对 重排无影响。a1口烯丙基茉基髓肝状母渡态邻烯丙基的从烯丙基芳基醛重排为邻烯丙基酚经过一次3,3s迁移和一次由酮式到烯醇式的互变异构；两个邻位都被取代基占据的烯丙基芳基

20、酚重排时先经过一次3,3s迁移到邻位（Claisen重排），由于邻位已被取代基占据，无法发生互变异构，接着又发生一次3,3s迁移（Cope重排）到对位，然后经互变异构得到对位烯丙基酚。阵状过渡态对烯丙基酰取代的烯丙基芳基醒重排时，无论原来的烯丙基双键是Z-构型还是E-构型，重排后的新双键的构型都是 E-型，这是因为重排反应所经过的六员环状过渡态具有稳定椅式构象的缘 故。E-型鼻状过渡态反应实例och2-ch=ch2ohIICH2CH=CH2i 25YYClCl0 cH2-CH=CHC&OHCH3x 1CH.CH? JC出 Yjf 2003.工丫ch2-ch=chch3Claisen重排具有普遍

21、性，在醛类化合物中，如果存在烯丙氧基与碳碳相连的结构，就有 可能发生Claisen重排。Ao-ch2-ch=ch2CH3-CWH-CCi 鸿tCH2=CH-O-CH2-CH=CH2* CH2=CH-CH2-CH2-CH=CiN%C1 0 CH3-CH=CH2& * CH3-C-CH-CO2Et15 Clemmensen 还原醛类或酮类分子中的厥基被锌汞齐和浓盐酸还原为亚甲基:g-Hcl znH OHC此法只适用于对酸稳定的化合物。对酸不稳定而对碱稳定的化合物可用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原。 反应机理本反应的反应机理较复杂，目前尚不很清楚。反应实例0IIZn-HgHC! NCH2

22、cH380%(2)Zn-HgHC1OH65%CH3。）Zn-HgHC1OH16 Combes唾咻合成法Combes合成法是合成唾咻的另一种方法，是用芳胺与1,3-二厥基化合物反应，首先得到高产率的3-氨基烯酮，然后在浓硫酸作用下，厥基氧质子化后的厥基碳原子向氨基邻位的 苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再脱水得到唾咻。在氨基的间位有强的邻、对位定位基团存在时, 基团存在于氨基的对位时，则不易发生关环反应。 反应实例关环反应容易发生；但当强邻、对位定位QHCZnCl2,16017 Cope消除反应叔胺的N-氧化物（氧化叔胺）热解时生成烯煌和 N,N-二取代羟胺，产率很高。-CHC80 1500 c

23、c=c + r2nch-90%实际上只需将叔胺与氧化剂放在一起，不需分离出氧化叔胺即可继续进行反应，例如在干燥的二甲亚碉或四氢吠喃中这个反应可在室温进行。此反应条件温和、副反应少，反应过程中不发生重排，可用来制备许多烯烧。当氧化叔胺的一个煌基上二个3位有氢原子存在时，消除得到的烯煌是混合物， 但是Hofmann产物为主；如得到的烯煌有顺反异构时，一般以E-型为主。例如：CH3CH2 -CHCHaON-CHjCH?ch3ch=chch3E-型 21%Z-型 12%CHH3cH=CH)67%反应机理这个反应是E2顺式消除反应，反应过程中形成一个平面的五员环过度态，氧化叔胺的氧作为进攻的碱：要产生这

24、样的环状结构，氨基和3-氢原子必须处于同一侧，并且在形成五员环过度态时， a , 3 -碳原子上的原子基团呈重叠型， 这样的过度态需要较高的活化能， 形成后也很不稳定, 易于进行消除反应。反应实例18 Cope重排1.5- 二烯类化合物受热时发生类似于O-烯丙基重排为 C-烯丙基的重排反应（Claisen重曲反应称为Cope重排。这个反应30多年来引起人们的广泛注意。1,5-二烯在150200C单独加热短时间就容易发生重排，并且产率非常好。Y /ZYR R1尸-20DI IRCH=CH_CH3-CH=C1 ， HQCHYH-产 H=Cz R(6590%)R.艮，R“二H, Aik; Z=CQa

25、Et. CN, CHsCO2EtCO2EtCO油100%Cope重排属于周环反应，它和其它周环反应的特点一样，具有高度的立体选择性。例如:内消旋一3,4-二甲基-1,5-己二烯重排后，得到的产物几乎全部是（Z, E）-2,6辛二烯：23 225七ICH33v附反应机理3CHCope重排是3,3s-迁移反应，反应过程是经过一个环状过渡态进行的协同反应:CO2Et3i CO2EtCO2Et-CO2Et1 CO2EtCO2Et在立体化学上，表现为经过椅式环状过渡态:ch3HHH1,4-环庚二烯魔-二乙烯基坏丙烷120t/=NCCCEtNC120弋19 Curtius 反应酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热

26、分解生成异氟酸酯0R-CCl + NaNsoIIa R-CN3RN=C=O异氟酸酯水解则得到胺:RN=C = OH2O _VTT_RNH反应机理0-RN=C=O11 n G a R-C-N=N=N-NG .反应实例? N妣，、H CHC13(1) (CHjJjCHCHC-Cl f (CH3)2CHCH3C-N3 比0(CH3)2CHCH3-N=C=O (CH3)2CHCH3-NH3 70%20 Crigee,R 反应1.2- 二元醇类的氧化产物因所用的氧化剂的种类而不同。用K2Cr2O7或KMnO4氧化时生成酸类。用特殊氧化剂四乙醋酸铅在CH3COOH或苯等不活泼有机溶剂中缓和氧化，生成二分子

27、厥基化合物（醛或酮）。氧化反应也可以在酸催化剂（三氯醋酸）存在下进行。本反应被广泛地应用于研究醇类结构及制备醛、酮类，产率很高。十 Pb(CA6CI*一， n-o-uhoIR-CH+ Pb（OCOCH9* +聚乂 iqo。】I0JRt,-C-H 阉反应机理反应过程中先生成环酯中间产物，进一步C-C键裂开成醛或酮。酸催化的场合，反应历程可以用下式表示:4Pb（OCb恒也 R小一反应实例（WHOOOGMR雷石仁丁胤仃旬务L CHQH一 2Hsi0WU（乙M）科陶2. CHa-Cn-OH4 30H/JHOCHj-GH-OHCT口灯亿明3. （OJWjC一C口力一 2cL0001OH 6h上二甲左丁二

28、障用团）t丙第）CBO2|一 此（0000同升 2CH/W 日000叫（渥廉TW5,飙仙一附t加0的0Hit的二米跖二相庠腥）解F1闰 仁温）-OH21 Dakin 反应酚醛或酚酮类用 H2O2在NaOH存在下氧化时，可将分子中的-CHO基或CH3CO-基被 基所置换，生成相对应的酚类。本反应可利用以制备多远酚类。反应机理反应实例1.11。-j 愉留羊甲的2.1VlTHU 网将匐22日bs反应琰基的邻位有甲基丁NoiOEf |1斗匹砒寸L 1+ UO81L的酬*T4 口网”00011 步第二勤.或亚甲基的一芳基酮，加热时发生环化脱氢作用，生成意的衍生物:02Axe心/ 亚型c由于这个反应通常是

29、在回流温度或高达400 450齐山直到反应物没有水放出为止，在这样的高温条件下，J + H根C的温度范围内进行，不用催化剂和溶 一部分原料和产物发生碳化，部分原料酮被释放出的水所裂解，反应机理本反应的机理尚不清楚。反应实例O2(1) J ch/ CH3Jch；CH2-CH：23 Edvhweiler-Clarke 反应在过里甲酸存在卜，一级也r2nh + ch3ornh2 + C 用。煌基发生消除或降解以及分子重排等副反应，致使产率不高。CJ3CJ 时，XjOU- CH3Q ch2-ch2成二级胺与甲醛反应，得到甲基化后的三级胺：HCO祖100 R2NCH3hco2h口RN(CH3)2甲醛在这

30、里作为一个甲基化试剂。 反应机理R?NH + 050 - 一 RN-CH-O . R2N-CH2-OHHH+Q 0； R2N-CH2-OH2 .- RaN=CHzR?N=CH2 + H-C-0 R涡一CHs + C03反应实例3cHsNH? + 2cH0 黑詈邸（如山7W%24日bs,K.过硫酸钾氧化法将一元酚类或类似化合物用过硫酸钾在碱性溶液中氧化羟基引入在原有羟基的对位或邻位，生成二元酚类。分子中的醛基或双键等都不影响。产率约2048%。过硫酸钾的水溶液在加热时放出氧：/0KSO3。I +Fiq缸+ 0 /0KS0soh芳伯胺类如用本试剂氧化时，变成硝基化合物。反应机理O4 HO-SOS*

31、反应实例叫0H#I八+ K&5 + HQI I1E + 2K-电的 i yoh1,jS.OHOH国-甲T脱）6,妙二建小甲笨）OHO+ KjjOB+WaO（番兰国CHO*4-二羟基-右甲短右茶甲晶）H-2KHSO*25 Favorskii 重排a-卤代酮在氢氧化钠水溶液中加热重排生成含相同碳原子数的竣酸；如为环状a-卤代酮,则导致环缩小。如用醇钠的醇溶液，则得竣酸酯:此法可用于合成张力较大的四员环。 反应机理II-/-0H 回ROH0IIC-OR反应实例co近khco3* ch3-ch=ch-co2h26 Favorskii 重排a-卤代酮在氢氧化钠水溶液中加热重排生成含相同碳原子数的竣酸；如

32、为环状a-卤代酮,则导致环缩小。NaOH反应实例27 Friedel-Crafts 烷基化反应0Jk/Br NaOH，比0此法可用于合成张力较大的四员环。 反应机理CO2Na0II C-OH(R)0II KHCO3CH3-CH-C-CH2Br * CH3-CH=CH-CO3HBr如用醇钠的醇溶液，则得竣酸酯:船二.氓）H。40EtONa, EtOHC-ORC-OH芳煌与卤代烧、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂(如A1C13 , FeCl3, H2SO4, H3PO4,BF3, HF等)存在下，发生芳环的烷基化反应。MCI 3Ar-H + RX _ Ar-R + HXX = F, Cl, Br

33、, I卤代煌反应的活泼性顺序为：RF RCl RBr RI ;当煌基超过3个碳原子时，反应过程中易发生重排。反应机理首先是卤代烧、醇或烯煌与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子：RX + A1C13 R+ + AlChROH + AICI3 R* + 0A1C13+不 +TT CROH + H * ROH?* R + WO_ _/ + +c=c + H -CC/ | H所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子:CH3-CHCH2 0重排+CH3-CHCH2；碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失去一个质子得到发生亲电取代产物：反应实例+ CH3CH2CH2CICH2cH

34、2cH330%+ ch3ch=ch228 Friedel-Crafts 酰基化反应芳煌与酰基化试剂如酰卤、酸酎、竣酸、烯酮等在Lewis酸(通常用无水三氯化铝)催化下发生酰基化反应，得到芳香酮:COR+ RCOC1A1C13这是制备芳香酮类最重要的方法之一，在酰基化中不发生煌基的重排。 反应机理RCOC1 + A1C13 R-C=O + A1C1/aici3X)反应实例_0 CHQ+ (CH3CO)2O 黑 A ch3ohTj-c-ch30II 个/C比CHCY1 kJ29 Fries 重排酚酯在Lewis酸存在下加热，可发生酰基重排反应，生成邻羟基和对羟基芳酮的混合物。 重排可以在硝基苯、硝

35、基甲烷等溶剂中进行，也可以不用溶剂直接加热进行。邻、对位产物的比例取决于酚酯的结构、反应条件和催化剂等。例如，用多聚磷酸催化时主要生成对位重排产物，而用四氯化钛催化时则主要生成邻位重排产物。反应温度对邻、对位产物比例的影响比较大，一般来讲，较低温度（如室温）下重排有利于形成对位异构产物（动力学控制），较高温度下重排有利于形成邻位异构产物（热力学控制）。0HCOCH3AlCh2VC80 e 85%反应机理O-COCH30IIO-CCH3CH3A1C1，o-coch3+ CH 4二。反应实例(1)79%A1C13150 C68%30 Fischer,O-Hepp,E 重排N-亚硝基芳胺用盐酸或氢澳

36、酸或其乙醇溶液处理时氨基氮上的亚硝基转移到芳核上去形成p-亚硝基芳胺（对位重排）:R-N-NORN-H通常发生对位重排，但在奈系化合物中如 亚硝基化合物：N-亚硝基-N-加基-2-奈胺则发生邻位重排成1-N10HaX0反应机理在HCl存在下，N-亚硝基化合物首先解离成仲胺及NOCl然后进行亚硝基化:NO31 Gabriel合成法邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐，此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺和邻苯二甲酸，这 是制备纯净的一级胺的一种方法。H* 或 NaOHHOEtOHC。2HxA co祖rnh2有些情况下水解很困难，

37、可以用肿解来代替:H2NNH2 ,可0 EtonoH2 +反应机理邻苯二甲酰亚胺盐和卤代烷的反应是亲核取代反应，取代反应产物的水解过程与酰胺的 水解相似。反应实例（1）+ nh3 一K0HC3H5OHDMFCH3CH2CH2Br,CO：HH 或N&OH 夕、/+ CH3cl比CH2NH2 xAC0HClCH3CO2EtDMF A0I N-WOiEt0H+NaOHCOHH3O,EtOHCO2HH2NCH2CO2H85%32 Gattermann 反应重氮盐用新制的铜粉代替亚铜盐 （见Sandmeyer反应）作催化剂，与浓盐酸或氢澳酸发生置 换反应得到氯代或澳代芳煌：Ar-N2+X- + HX（浓

38、）一 与 至 . Ar-X 40 - 50%X=Ck Br? CN, NO3本法优点是操作比较简单，反应可在较低温度下进行，缺点是其产率一般较Sandmeyer反应低。反应机理见Sandmeyer反应反应实例Cu粉 + NaNOaNO.33 Gattermann-Koch 反应芳香煌与等分子的一氧化碳及氯化氢气体在加压和催化剂（三氯化铝及氯化亚铜）存在下反应，生成芳香醛：CHO+ CO + HC1A1C13 , Cu2Ch 反应机理CO + HC1EhC=qa1CI4反应实例反应机理35 Hantzsch 合成法两分子b-默基酸酯和一分子醛及一分子氨发生缩合反应，得到二氢口比咤衍生物，再用氧

39、化剂氧化得到口比咤衍生物。这是一个很普遍的反应，用于合成口比咤同系物。反应机理反应过程可能是一分子b-厥基酸酯和醛反应，另一分子b-默基酸酯和氨反应生成b-氨基烯酸酯，所生成的这两个化合物再发生Micheal加成反应，然后失水关环生成二氢口比咤衍生物，它很溶液脱氢行片构化，nh30RO、_R 入 0 R“-CHO良r.八OHR比Rri RQCV。迪 H例如用亚硝酸或铁氧化钾氧化得到口比咤衍生物：0dn aFR,r丫。二R八级年N RRNRHRURH?0 ho3c I co2h _c 入R人N人R反应实例R， 010roAch。1OR1,+Ch/*Oo 人 CH336 Haworth 反应 泰和

40、一酸酎发生 Friedel-Craftsr人Arr入n人rRrR02 J 1 /O2R岫.HNO2 _ 了丫CHf- N 入 CH酢化反应 然后按标准的方法还原、关环、还原、脱氢得到多环芳香族化合物。反应机理见Friedel-Crafts酰化反应反应实例a-卤代反应生成a-卤代酸:37 Hell-V olhard-Zelinski 反应竣酸在催化量的三卤化磷或红磷作用下，能与卤素发生RCHKO2H + E 以RCHCO2HBr本反应也可以用酰卤作催化剂。 反应机理2P + 3Bq * 2PB门RCH2CO3H + PBq-RCHCOBr + H3PO30+OH11 H1RCHi-C-Br -

41、RCH=C-Br十0-H11, RCH-C-BrIBrBr-Br+OH11-RCH-C-BrBr011RCH-C-Br + RCH2CO2HBr0ii* RCH-C-OH + RCH2COBrBr反应实例p(1) CH3co 祖 + Cl2* C1CH2co 毋(2) CH3(CH2)3CH3CO3H + BqB 门 - CHKCHRfHCO2HBr38 Hinsberg 反应伯胺、仲胺分别与对甲苯磺酰氯作用生成相应的对甲苯磺酰胺沉淀，其中伯胺生成的沉淀能溶于碱（如氢氧化钠）溶液，仲胺生成的沉淀则不溶，叔胺与对甲苯磺酰氯不反应。此反应 可用于伯仲叔胺的分离与鉴定。CH3ch3丫o=s=oICl

42、+ rnh2oloNHRNaOH丫o=s=oNa+-NR沉淀溶解+ RRNH?CHNaOH沉淀不溶O=S=OClNPRr39 Hofmann 烷基化卤代烷与氨或胺发生烷基化反应，生成脂肪族胺类：+_ NHhRX + NH3 RNHjX RNH2由于生成的伯胺亲核性通常比氨强，能继续与卤代煌反应，因此本反应不可避免地产生仲胺、叔胺和季俊盐，最后得到的往往是多种产物的混合物。RNH? + RX * &NH R3N一-启辰用大过量的氨可避免多取代反应的发生，从而可得到良好产率的伯胺。反应机理反应为典型的亲核取代反应 (SN1或SN2) 反应实例(1)CH3(CH2)3CHCO3H + NHX过量)-

43、 CH*C睑CHC。2HBrNH26267%。一2cl +诋(过量40倍)EtH 。-例网50%40 Hofmann消除反应季俊碱在加热条件下 (100-200 C)发生热分解，当季俊碱的四个煌基都是甲基时，热分解得到甲醇和三甲胺：4- A(CH3)4N OH * CH3OH + (CH3)3N如果季俊碱的四个煌基不同，则热分解时总是得到含取代基最少的烯煌和叔胺：_ C=c + r3n + h2oH N R3 OH反应实例(1) CH3CH2CH2CHCH3_ EtOK, EtOH+ CH3cH2cH2CH=CH2 +L 、- 130 CN (CH加 OH98%C比CH阳二CHC比2%Ag?。

44、-A* Y 一+ (CH3)3Nch341 Hofmann重排（降解）酰胺用澳（或氯）在碱性条件下处理转变为少一个碳原子的伯胺0IIBr2H20R-C 阪 R-N=C=O -RNH2NaOH反应机理0IIR-C-NH2 + Brj0IIRCNHBr-Br0II- CO2 R-NH-C-OH RNH2OHr-N=C-OH(1) (CH3)3CCH2CONH3NaOBr(CH3)3CCH2NH2 94%酚或酚醛在氯化氢和氯化锌等 酚或酰基酚醛：NaOClNaOHH+co2hNH3Lewis酸的存在下，与睛作用，随后进行水解，得到酰基OR+ RCN%ORORHC1ZnCl2ORO=C-RR = H,

45、 Aik; R=AlK,Ar反应机理反应机理较复杂，目前尚未完全阐明 反应实例HOOH+ CH3CNOHOHHC1 , ZnCl aEtAtrc 1rh20HOOHCOCH3反应实例43 Hunsdieecker 反应生成比原竣酸少一个碳原子干燥的竣酸银盐在四氯化碳中与卤素一起加热放出二氧化碳, 的卤代煌：RCO/g + X2X = Br , Cl , I 反应机理RX 十 AgX(1) BrCH2cH2co温g &，k . BrCH3CH2Br + COa 69%53%CO?44 Kiliani氯化增碳法糖在少量氨的存在下与氢氟酸加成得到a-羟基睛，经水解得到相应的糖酸，此糖酸极易转变为内酯

46、，将此内酯在含水的乙醍或水溶液中用钠汞齐还原，得到比原来的糖多一个碳原子的醛糖。CHOH0HH0HH0HHCN ch3ohCNCHOHH0HH0HH0Hch3ohco2h均。 CHOHHOHHHOHOHCH2QHo=cCHOHHO-H 0HHOHCH2OHHO-kn-OHNa-Hg H-OH +-OHpH3-5H-OH-OHCHOCHOCH20HCH2OHCHOCHOH M 取.HoJLh pH35H_0HHOHCHaOH反应实例CHOHOHHCN 1 HgHOHCH20H45 Knoevenagel 反应含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂（氨、伯胺、仲胺、口比咤等有机碱）存在下缩合得

47、到a,b-不饱和化合物。Z7/ 碱 /c=o + ch2- c=c/ / Z13Z , Z* =-CHO , -COR f -COOR, -CN, -N02 ,-SORSO OR 反应机理o CHzzp/Hc反应实例(1)CHO + C 比(CO 2HhCH=C(CO2H)2PhCHW%J S F(2)(3)CHsCHxC=0 + NCCH2COOEtCH3zOh,H0Ac旧曲人 * c=c chJCN/“COOEt46 Koble 反应脂肪酸钠盐或钾盐的浓溶液电解时发生脱竣，同时两个煌基相互偶联生成煌类:2RCO3Na(K) + 2用0电解一R-R + 2CO3 + m + 2NaOH如果使

48、用两种不同脂肪酸的盐进行电解，则得到混合物:RCO 禺 + RgK反应机理电解R-R + R-R + 艮一曰og Irco3- R* + c2RRR* + R*反应实例(1) 2CH3CO2Na + 2H2O 电解 * CH3 c比 + 2CO3中解(2) 2EtOqCHRCOiK + 2H2O- EtO2C(CH2)6CO2Et + 2CO2CH/,比电解(3) C=C + 2 比。CH3-C=C-CH3 + 2c0?K。2cCO眼47 Koble-Schmitt 反应125 150 oC反应，生成邻羟基苯甲酸，同时有少量对羟基酚钠和二氧化碳在加压下于 苯甲酸生成：OHOH岫 HC12H1-

49、ONa0.5 MPaI + CO? 125750七,反应产物与酚盐的种类及反应温度有关，一般来讲，使用钠盐及在较低的温度下反应主 要得到邻位产物，而用钾盐及在较高温度下反应则主要得对位产物：c。# co2h邻位异构体在钾盐及较高温度下加热也能转变为对位异构体:OHONa2K KCQ3-250 CO3K反应机理反应机理目前还不太清楚。反应实例OHOH网4）（。3Aco汨OH(3)48 Kolbe,H.Syntbexis of Nitroparsffini 合成将含等摩尔的a-卤代竣酸与亚硝酸钠或钾的水溶液加热时，生成-硝基脂肪酸钠中间体，继续加热起分解作用，失去 CO2转变成硝基烷类及 NaHC

50、O3.本方法仅可适用于小量制备碳 原子数在以下的硝基烷类（特别适宜于制备硝基甲烷及硝基乙烷 ）.而b-卤代竣酸与亚硝酸钾 作用生成产物不能放出 CO2,故不能发生此反应.反应机理Kr-GH-OOOHIST心(乌 XICH WONa* -BCH -OOONa* iWOX. :闻屯 + ow反应实例OHsCWHCWII11801TNftQFLNbGI OlCM/JOOMaiftNtVHoONORH3tCOONa * 阻即仲打乙摹励T码449 Leuckart 反应醛或酮在高温下与甲酸俊反应得伯胺HCO2NH4 -185 “5 -_ NH?e hch-ch3除甲酸镂外，反应也可以用取代的甲酸镂或甲酰

51、镂。反应机理反应中甲酸钱一方面提供氨，另一方面又作为还原剂。HCO2NH4 -HCO2H + NH3 个 /OH HCOHC=0 + jNH3 ，- c ，- c . 一/ 加/XNH22CHCO2NH4 %*NHjHCO3H+ HCON(CH3)2 no 755 下 0，CH?N(CH3)250 Lossen 反应异羟的酸或其酷基化物在单独加热或在碱、脱水剂（如五氧化二磷、乙酸酎、亚硫酰氯等）存在下加热发生重排生成异氟酸酯，再经水解、脱竣得伯胺：0II国0H3oR-C-NH-OH R-N=C=O，RNH3 + C0200IIII-RCO 出出0R-C-NH-O-C-P R-N=C=O RNH

52、2 + C02本重排反应后来有过两种改讲方法。反应机理本重排反应的反应机理与 Hofmann 重排、Curtius 反应、Schmidt 反应 机理相类似，也是 形 成 异 氟 酸 酯 中 间 体：0II破A0II rxR-C-N-OH-Q-I- R-N=c=o 重排 JOHR-N=C-OH0II-R-NH-C-OHRNH2 + CO2在重排步骤中，R的迁移和离去基团的离去是协同进行的。当R是手性碳原子时，重排后其构型保持不变：ch3 0IIC&H5coe1h，(. C-C-NH-OH 上2(R) 型ch3 0“ IIH.C-C-NH-OCOC 渔CoS，NaOHCH3CH：H20 R*C苴/N=C=O 117c-烟十 C03(R)一型划(R卜型反应实例PTT /pTT X rn门口 NHOH* HC1 ET *TT 、 GfTTSTT C6115coe1CH3(CHioCOK比1- CHJCH/i0coNHOH KOH* 匠CH3(CHioCONHOCOC6H5 -CH3(CH2)i0NH2 (47%)/CONHOH_2H N=C=ONH(2