单基因疾病的遗传

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1、单 基 因 疾 病 的 遗 传Monogenic Inheritance 疾 病 的 单 基 因 遗 传n 前 言n 系 谱 与 系 谱 分 析 法n 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 的 遗 传n 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 的 遗 传n X连 锁 显 性 遗 传 病 的 遗 传n X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 n Y连 锁 遗 传 病 的 遗 传n 影 响 单 基 因 遗 传 病 分 析 的 因 素 前 言 单 基 因 遗 传 病 人 类 基 因 病 分 类 多 基 因 遗 传 病 单 基 因 遗 传 病 （ single-gene disorder，monogeni

2、c disorder） 疾 病 的 发 生 主 要 受 一 对 等 位 基 因 控 制 ， 它们 的 传 递 方 式 遵 循 孟 德 尔 遗 传 律 。 单 基 因 遗 传 病 分 类 ： 常 染 色 体 遗 传 常 染 色 体 显 性 遗 传 常 染 色 体 隐 性 遗 传 X伴 性 遗 传 X伴 性 显 性 遗 传 X连 锁 隐 性 遗 传 Y连 锁 遗 传 第 一 节 系 谱 与 系 谱 分 析 法(pedigree analysis)n 系 谱 从 先 证 者 (proband)入 手 ， 追 溯 调 查其 所 有 家 族 成 员 （ 直 系 亲 属 和 旁 系 亲 属 ）的 数 目

3、、 亲 属 关 系 及 某 种 遗 传 病 （ 或 性状 ） 的 分 布 等 资 料 ， 并 按 一 定 格 式 将 这些 资 料 绘 制 而 成 的 图 解 。 n 先 证 者 （ proband） 是 某 个 家 族 中 第 一 个 被 医 生 或 遗传 研 究 者 发 现 的 罹 患 某 种 遗 传 病 的 患者 或 具 有 某 种 性 状 的 成 员 。 第 二 节 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 的 遗 传 (autosomal dominant inheritance)一 、 常 染 色 体 显 性 遗 传 典 型 系 谱 二 、 染 色 体 显 性 遗 传 病 杂 合 子 患

4、 者 与 正 常 人婚 配 图 解 三 、 常 染 色 体 完 全 显 性 遗 传 的 特 征 n 由 于 致 病 基 因 位 于 常 染 色 体 上 ， 因 而 致 病 基 因的 遗 传 与 性 别 无 关 ， 即 男 女 患 病 的 机 会 均 等n 患 者 的 双 亲 中 必 有 一 个 为 患 者 ， 但 绝 大 多 数 为杂 合 子 ， 患 者 的 同 胞 中 约 有 1/2的 可 能 性 也 为患 者 ；n 系 谱 中 可 见 本 病 的 连 续 传 递 ， 即 通 常 连 续 几 代都 可 以 看 到 患 者 ； n 双 亲 无 病 时 ， 子 女 一 般 不 会 患 病 （ 除

5、 非 发 生 新的 基 因 突 变 ） 。 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 举 例n 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症n 急 性 间 歇 性 卟 啉 症n 成 骨 不 全n 神 经 纤 维 瘤n 多 发 性 家 族 性 结 肠 息 肉n 珠 蛋 白 生 成 障 碍 性 贫 血 n 肌 强 直 性 营 养 不 良 例 如 ： 短 指 症 例 如 ： 蜘 蛛 样 指 趾 综 合 征主动脉畸形 例 如 ： 蜘 蛛 样 指 趾 综 合 征 点 击 播 放 视 频 例 如 ： 神 经 纤 维 瘤 例 如 ： 多 发 性 家 族性 结 肠 息 肉 第 三 节 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 的遗

6、 传 一 、 常 染 色 体 隐 性 遗 传 典 型 系 谱 二 、 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 杂 合 子 患 者 与 正 常人 婚 配 图 解 三 、 常 染 色 体 完 全 隐 性 遗 传 的 特征 n 由 于 基 因 位 于 常 染 色 体 上 ， 所 以 它 的 发 生 与 性别 无 关 ， 男 女 发 病 机 会 相 等 ；n 系 谱 中 患 者 的 分 布 往 往 是 散 发 的 ， 通 常 看 不 到连 续 传 递 现 象 ， 有 时 在 整 个 系 谱 中 甚 至 只 有 先证 者 一 个 患 者 ； n 患 者 的 双 亲 表 型 往 往 正 常 ， 但 都 是 致

7、 病 基 因 的携 带 者 ， 此 时 出 生 患 儿 的 可 能 性 约 占 1/4， 患儿 的 正 常 同 胞 中 有 2/3的 可 能 性 为 携 带 者 ；n 近 亲 婚 配 时 ， 子 女 中 隐 性 遗 传 病 的 发 病 率 要 比非 近 亲 婚 配 者 高 得 多 。 这 是 由 于 他 们 来 自 共 同的 祖 先 ， 往 往 具 有 某 种 共 同 的 基 因 。 四 、 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 举 例n 镰 状 细 胞 贫 血n 婴 儿 黑 朦 性 白 痴n -地 中 海 贫 血n 白 化 病n 苯 丙 酮 尿 症n 尿 黑 酸 尿 症 n Friedreic

8、h家 族 性 共 济 失 调n 半 乳 糖 血 症n 肝 豆 状 核 变 性n 粘 多 糖 累 积 症 I型 n 临 床 表 现 全 身 白 化 ； 视 网 膜无 色 素 ， 畏 光 。 白 化 病 患 者视网膜无色素 例 如 ： 婴 儿 黑 朦 性 痴 呆 患者眼底病变 例 如 ： 肝 豆 状 核 变 性 点 击 播 放 视 频 五 常 染 色 体 完 全 隐 性 遗 传 的 分 析 n 常 染 色 体 隐 性 遗 传n 亲 缘 系 数n 近 亲 婚 配 与 随 机 婚 配 发 病 风 险 的 比 较 再 发 风 险 估 计 第 四 节 X连 锁 显 性 遗 传 病 的 遗 传 一 、 X连

9、 锁 显 性 遗 传 病 典 型 系 谱 二 、 X连 锁 显 性 遗 传 病 婚 配 图 解 三 、 X连 锁 显 性 遗 传 特 点 ：n 人 群 中 女 性 患 者 比 男 性 患 者 约 多 一 倍 ， 前 者 病情 常 较 轻 ；n 患 者 的 双 亲 中 必 有 一 名 是 该 病 患 者 ；n 男 性 患 者 的 女 儿 全 部 都 为 患 者 ， 儿 子 全 部 正 常n 女 性 患 者 （ 杂 合 子 ） 的 子 女 中 各 有 50 的 可 能性 是 该 病 的 患 者 ； n 系 谱 中 常 可 看 到 连 续 传 递 现 象 ， 这 点 与 常 染 色体 显 性 遗 传

10、 一 致 。 X连 锁 显 性 遗 传 病 举 例n 口 面 指 综 合 征n I型 高 氨 血 症n I型 (鸟 氨 酸 氨 甲 酰 基 转 移 酶 缺 乏 )n Alport综 合 征 色 素 失 调 症 例 如 ： 色 素 失 调 例 如 ： 抗 维 生 素 D佝 偻 病 例 如 ： 抗 维 生 素 D佝 偻 病 点 击 播 放 视 频 例 如 ： 口 面 指 综 合 征 第 五 节 X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传一 、 X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 典 型 系 谱 二 、 X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 遗 传 婚 配图 解 三 、 X连 锁 隐 性 遗 传 病

11、 的 遗 传 特 点 ：n 人 群 中 男 性 患 者 远 较 女 性 患 者 多 ， 系 谱 中 往 往只 有 男 性 患 者 ；n 双 亲 无 病 时 ， 儿 子 可 能 发 病 ， 女 儿 则 不 会 发 病 ；儿 子 如 果 发 病 ， 母 亲 肯 定 是 一 个 携 带 者 ， 女 儿也 有 1/2的 可 能 性 为 携 带 者 ；n 男 性 患 者 的 兄 弟 、 外 祖 父 、 舅 父 、 姨 表 兄 弟 、外 甥 、 外 孙 等 也 有 可 能 是 患 者 ； n 如 果 女 性 是 一 患 者 ， 其 父 亲 一 定 也 是 患 者 ， 母亲 一 定 是 携 带 者 。 X连

12、 锁 隐 性 遗 传 病 举 例n 色 盲n 鱼 鳞 癣n Lesch-Nyhan综 合 征n 眼 白 化 病n Hunter综 合 征n 无 丙 种 球 蛋 白 血 症n Fabry病 (糖 鞘 脂 贮 积 症 )n Wiskott-Aldrich综 合 征 n G-6-PD缺 乏 症n 肾 性 尿 崩 症n 慢 性 肉 芽 肿 病n 血 友 病 B 例 如 ： 血 友 病 关 节 腔 因 多 次 出 血而 致 关 节 肿 大 例 如 ： 鱼 鳞 病 例 如 ： 色 盲 第 六 节 Y连 锁 遗 传 病 的 遗 传 一 、 Y连 锁 遗 传 病 的 遗 传 典 型 系 谱 二 、 Y连 锁

13、遗 传 病 的 遗 传 特 点n 具 有 Y连 锁 基 因 者 均 为 男 性 ， 这 些 基 因将 随 Y染 色 体 进 行 传 递 ， 父 转 子 、 子 传孙 ， 因 此 称 为 全 男 性 遗 传 。 Y连 锁 遗 传 病 的 遗 传 举 例例 如 ： 外 耳 道 多 毛 第 七 节 影 响 单 基 因 遗 传 病 分 析 的因 素 n 不 完 全 显 性 遗 传 incomplete dominace 也 称 为 半 显 性 （ semi-dominance）遗 传 。 它 是 杂 合 子 Dd的 表 现 介 于 显 性 纯 合子 DD和 隐 性 纯 合 子 dd的 表 现 型 之

14、间 ， 即 在杂 合 子 Dd中 显 性 基 因 D和 隐 性 基 因 d的 作 用均 得 到 一 定 程 度 的 表 现 。 n 例 如 ： PTC尝 味 能 力 TT Tt tt PTC尝 味 者 杂 合 尝 味 者 味 盲1/750000 1/3000000 1/50000 1/24000 n 共 显 性 （ codominance） 是 一 对 等 位 基 因 之 间 ， 没 有 显 性 和 隐性 的 区 别 ， 在 杂 合 体 时 两 种 基 因 的 作 用 都完 全 表 现 出 来 。 例 如 ： ABO血 型 (IA与 IB共 显 性 ）血 型 基 因 型 AB型 IA IB A

15、型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O 型 ii n 延 迟 显 性 delayed dominance 杂 合 子 在 生 命 的 早 期 ， 因 致 病 基 因 并不 表 达 或 虽 表 达 但 尚 不 足 以 引 起 明 显 的 临床 表 现 ， 只 在 达 到 一 定 的 年 龄 后 才 表 现 出疾 病 ， 这 一 显 性 形 式 称 为 延 迟 显 性 。例 如 ： Huntington舞 蹈 病 常 于 3040岁 间发 病 。 n 不 规 则 显 性 遗 传 杂 合 子 的 显 性 基 因 由 于 某 种 原 因 而 不表 现 出 相 应 的 性 状 ，

16、因 此 在 系 谱 中 可 以 出现 隔 代 遗 传 的 现 象 。 不 规 则 显 性 遗 传 n 外 显 率 penetrance 是 某 一 显 性 基 因 （ 在 杂 合 状 态 下 ） 或 纯合 隐 性 基 因 在 一 个 群 体 中 得 以 表 现 的 百 分比 。 外 显 率 等 于 100 时 为 完 全 外 显（ complete penetrance） ； 低 于 100 时则 为 外 显 不 全 或 不 完 全 外 显 （ incomplete penetrance） 。 以 多 指 （ 趾 ） 症 为 例 ： 在 调 查 某 一 群 体 后 ， 推 测 具 有 该 致

17、病基 因 的 个 体 数 为 25人 ， 而 实 际 具 有 多 指（ 趾 ） 表 型 的 人 类 为 20人 。 因 此 ， 所 调 查群 体 中 该 致 病 基 因 的 外 显 率 为20/25 100 =80 。 n 表 现 度 expressivity 表 现 度 是 基 因 在 个 体 中 的 表 现 程 度 ，或 者 说 具 有 同 一 基 因 型 的 不 同 个 体 或 同一 个 体 的 不 同 部 位 ， 由 于 各 自 遗 传 背 景的 不 同 ， 所 表 现 的 程 度 可 有 显 著 的 差 异 。 例 如 ： 多 指 症 致 病 基 因 可 以 表 现左 右 手 指 数

18、 多 少 的 不 一 。 n 基 因 多 效 性 genetic pleiotropy 一 个 基 因 可 以 决 定 或 影 响 多 个 性 状 。 例 如 ：半 乳 糖 血 症 ： 智 能 低 下 /黄 疸 、 腹 水 、 肝 硬 化 /白 内 障肝 豆 状 核 变 性 ： 肝 损 伤 /神 经 异 常肝 豆 状 核 变 性 患 者神 经 组 织 病 变 肝豆状核变性患者肝脏病变 n 遗 传 异 质 性 genetic heterogeneity 一 种 性 状 可 以 由 多 个 不 同 的 基 因 控 制 。例 如 ： 智 能 低 下 ： Tay-Sachs/PKU/半 乳 糖 血症

19、n 同 一 基 因 可 产 生 不 同 突 变 同 一 基 因 的 不 同 突 变 可 引 起 显 性 或 隐性 遗 传 病 。 例 如 ： 珠 蛋 白 基 因 突 变 导 致 地 中 海 贫 血127谷 氨 酰 胺 脯 氨 酸 ， +-Houston-地 中 海贫 血 AD26谷 氨 酸 赖 氨 酸 ， +-E-地 中 海 贫 血 , AR n 遗 传 早 显 anticipation 遗 传 早 现 是 指 一 些 遗 传 病 （ 通 常 为 显性 遗 传 病 ） 在 连 续 几 代 的 遗 传 中 ， 发 病 年龄 提 前 而 且 病 情 严 重 程 度 增 加 。 例 如 ： n 遗

20、传 印 记 genetic imprinting 越 来 越 多 的 研 究 显 示 一 个 个 体 的 同 源染 色 体 （ 或 相 应 的 一 对 等 位 基 因 ） 因 分 别来 自 其 父 方 或 母 方 ， 而 表 现 出 功 能 上 的 差异 ， 因 此 当 它 们 其 一 发 生 改 变 时 ， 所 形 成的 表 型 也 有 不 同 ， 这 种 现 象 称 为 遗 传 印 记或 基 因 组 印 记 （ genomic imprinting） 、亲 代 印 记 （ parental imprinting） 。 例 如 ： Huntington舞 蹈 病 母 亲 传 递 不 呈 早

21、发 现象 父 亲 传 递 呈 早 发 现 象 n 从 性 遗 传 sex-conditioned inheritance 位 于 常 染 色 体 上 的 基 因 ， 由 于 性 别 的差 异 而 显 示 出 男 女 性 分 布 比 例 上 的 差 异 或基 因 表 达 程 度 上 的 差 异 。 例 如 ： 秃 发 n 限 性 遗 传 sex-limited inheritance 常 染 色 体 上 的 基 因 ， 由 于 基 因 表 达 的 性别 限 制 ， 只 在 一 种 性 别 表 现 ， 而 在 另 一 种性 别 则 完 全 不 能 表 现 。例 如 ： 女 性 的 子 宫 阴 道

22、积 水 症 ， 男 性 的 前 列腺 癌 等 。 n X染 色 体 失 活 X inactivation 即 Lyon假 说 ， 女 性 两 条 X染 色 体 在 胚胎 发 育 早 期 就 随 机 失 活 了 其 中 的 一 条 ， 因此 女 性 的 两 条 X染 色 体 存 在 嵌 合 现 象 。 n 拟 表 型 phenocopy 由 于 环 境 因 素 的 作 用 使 个 体 的 表 型恰 好 与 某 一 特 定 基 因 所 产 生 的 表 型 相 同或 相 似 ， 这 种 由 环 境 因 素 引 起 的 表 型 称为 拟 表 型 。 例 如 ： 先 天 性 聋 哑 /药 物 致 聋 哑