抗癌药物作用机理及作用靶点

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1、抗癌药物作用机理及作用靶点 一、常见抗癌药物总作用机理二、常见抗癌药物作用机理1. 氮芥氮芥是最早用于临床并取得突生疗效的抗肿瘤药物。为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团（如蛋白质的竣基、氨基、航基、核酸的氨基和羟基、磷酸根）结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第 7 位氮共价 结合， 产生 DNA 的双链内的交叉联 结或 DNA 的同链内不同碱基的交叉联结。 G1 期及 M 期 细胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由 G1 期进入 S 期延迟。【适应

2、症】主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病无效。与长春新碱（VCR）、甲基卡肺（PCZ）及泼尼松（PDN）合用治疗霍奇 金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、鼻咽癌 （半身化疗 法）等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌性胸腹水有较好疗效; 对由于恶性淋巴瘤等压迫 呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。2. 环磷酰胺环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常用的烷化剂类免疫剂。【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰

3、胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤 细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA 及 RNA 功能，尤以对前者的影响更大，DNA 发生交叉联结， 抑制 DNA 合成，对 S 期作 用最明显。【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺 （或称磷酰胺氮芥） ，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外 本品还具有显著免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、 宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。3. 塞替派本品为

4、 20 世纪 50 年代初期合成的抗肿瘤药， 是乙烯亚胺类烷化剂的代表。【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。 塞替派是多功能烷化剂， 能抑制核酸的合成， 与 DNA 发生 交叉联结，干扰 DNA 和 RNA 的功能，改变DNA 的功能，故也可引起突变。体外试验显示 可引起染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证明本品对垂体促卵泡激素含量有影响。【适应症】本品对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道肿瘤、肺癌及癌性胸腹水均有较好 疗效。 1 、 卵巢癌 : 适用于卵巢癌非根治术后、 腹腔播散伴有腹水、

5、小骨分转移、 肺转移伴 有胸水等，有效率可达40% 。 2、 乳腺癌 :适用于非根治术后， 皮肤转移、肺转移伴胸水及 根治性手术辅助治疗，有效率为 60% 。 3 、膀胱癌 : 对膀胱癌晚期或手术后患者， 可以此进 行膀胱灌注。4、其他肿瘤 : 胃肠道腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、 肺癌、甲状腺癌等。4. 卡莫司汀卡莫司汀属于亚硝脲类代表药。【药理作用】本品及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链，亦有可能因改变蛋白而产生抗癌作用。 在体内能与DNA 聚合酶作用，对增殖期细胞各期都有作用，对兔子及小鼠有致畸性。【适应证】因能够通过血脑屏障，故对脑瘤（恶性胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、成

6、神经管 细胞瘤、星形胶质细胞瘤、室管膜瘤 ） 、 脑转移瘤和脑膜白血病有效， 对恶性淋巴瘤、 多发性骨髓瘤， 与其它药物合用对恶性黑色素瘤有效。5. 白消安片本药为三甲基磺酸酯类代表药。【药理作用】属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。进入人体 内磺酸酯基团的环状结构打开， 通过与细胞的 DNA 内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA 的结 构与功能。本品的细胞毒作用几乎完全表现在对造血功能的抑制，主要表现在对粒细胞生成 的明显抑制作用。其次是血小板和红细胞的抑制，对淋巴细胞的抑制很弱。【适应证】主要适用于慢性粒细胞白血病的慢性期，对缺乏费城染色体Ph1 病人效果不佳。也可用于治疗原

7、发性血小板增多症，真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。6. 5- 氟尿嘧啶氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、 卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、 肝癌、 膀胱癌等均有一定疗效。 体内转化为 5-氟脱氧 尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA 的合成。对RNA 的合成也有一定抑制作用。【药理作用】本品在体外有较强的细胞毒作用，在体内对多种移植性肿瘤有明显的抗肿 瘤作用。在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活动中心形成 共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA 的生物合成受阻; 此外， 它还可

8、变成三磷酸氟尿嘧啶核苷， 以伪代谢物形式掺入RNA 中， 从而干扰 RNA 的 正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，本品的活性代谢物5-氟尿嘧啶 脱氧核苷及甲撑基四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性发挥，从而抑制 DNA 的合成。本品对增殖细胞有明显杀灭作用，对S 期细胞特 别明显， 但它同时又可延缓G1 期细胞向 S 期移行，因而出现自限现象。【适应证】较广谱。消化系癌（ 胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等） 、乳腺癌、 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌。7. 顺铂【药理作用】本品为铂的金属络合物

9、，作用似烷化剂，主要作用靶点为 DNA ，作用于DNA 链间及链内交链，形成DDPDNA 复合物，干扰DNA 复制，或与核蛋白及胞浆蛋白 结合。属周期非特异性药。【适应证】为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP-16 联合（EP 方案 ） 为治疗 SCLC 或 NSCLC 一线方案，联合MMC、IFO（IMP 方案 ） ， 或 NVB 等方案为目前治疗NSCLC 常 用方案，以 DDP 为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治疗方案， 与 ADM 、 CTX 等联用对多部位鳞状上皮癌、移行细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌 尿系肿瘤等。“PVB” （DDP、 VLB、BLM）可

10、治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌，缓解率50%80% 。 此外， 本品为放疗增敏剂， 目前国外广泛用于 IV期不能手术的 NSCLC 的局 部放疗， 可提高疗效及改善生存期。8. 卡铂【药理作用】本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNA ，主要与细胞DNA 的链 间及链内交联，破坏DNA 而抑制肿瘤的生长。【适应证】主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、精原 细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。9. 奥沙利铂【药理作用】本品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现种属特异的心脏毒性。本品未 出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。本品属于新的铂类衍生物，本品通过产生烷化 结合物作用于

11、 DNA ，形成链内和链间交联，从而抑制 DNA 的合成及复制。本品与DNA 结 合迅速，最多需 15 分钟，而顺铂与DNA 的结合分为两个时相，其中包括一个48 小时后的 延迟相。在人体内给药一小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。复制过程中 的 DNA 合成， 其后 DNA 的分离、 RNA 及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的 细胞系，本品治疗有效。【适应证】用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。10. 卡培他滨【药理作用】正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU 代谢为 5-氟 -2- 脱 氧 尿 苷 酸 单 磷 酸 (FdUMP) 和 5-

12、 氟 尿 苷 三 磷 酸 (FUTP) 。 这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。 首 先， FdUMP 及叶酸协同因子 N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸昔酸合成酶(TS)结合形成共价 结合的三重复合物。 这种结合抑制 2 -脱氧尿 嘧啶核 苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细 胞分裂。其次，在RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿昔三磷酸(UTP)的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工 处理和蛋白质的合成。【适应证】主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期 原发性

13、或转移性乳腺癌的进一步治疗。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗， 适用于结肠癌辅助化疗，适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗或者联合化疗。11. 雷替曲塞【药理作用】新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它 对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于 5-氟尿嘧啶。 药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统 将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在 细胞内潴留，长时间发挥作用。【适应证】临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。12. 阿糖胞苷【药理作用】本品为主要作用于细胞 S 增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA 的合成，干扰细胞

14、的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖 胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制 DNA 聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷， 从而抑制细胞DNA 聚 合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于 S 增殖 期细胞的作用最为敏感，对抑制 RNA 及蛋白质合成的作用较弱。【适应证】适用于急性白血病的诱导缓解期及维持巩固期。对急性非淋巴细胞性白血病 效果较好，对慢性粒细胞白血病的急变期，恶性淋巴瘤。13. 吉西他滨【药理作用】本品是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在 DN

15、A合成 和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。【适应证】用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌，用于抗天花病毒处 临床前。14. 培美曲塞【药理作用】抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等 叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。【适应证】联合顺粕用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。15. 羟基脲【药理作用】周期特异性药物，选择性杀灭S 期细胞。本品是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍

16、DNA 合成，对 RNA 及蛋白质合成无阻断作用。【适应证】要用于慢性粒细胞性白血病，转移性黑色素瘤，可作为同步化药物提高肿瘤对放化疗的敏感性。16. 6- 巯嘌呤【药理作用】 6-MP 的化学结构与次黄嘌呤相似， 唯一不同的是分子中 6 位 C 上由巯基 取代了羟基。 6-MP 通过竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使 PRPP 分子中的磷 酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻断嘌呤核苷酸的补救合成途径。 6-MP 可在体内经 磷酸核糖化而生成 6-MP 核苷酸， 并以这种形式抑制 IMP 转变为 AMP 及 GMP 的反应。由 于6-MP 核苷酸结构与IMP 相似， 还可以反馈抑制

17、 PRPP 酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成。【适应证】急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效。17. 阿霉素(ADM)干扰转录过程， 抑制 RNA 的合成也抑制 DNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用。【适应证】广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。18. 柔红霉素【药理作用】本品为第一代蒽环类抗肿瘤抗生素。其作用机制酷似阿霉素。作为一种周 期非特异性化疗药，柔红霉素的抗瘤谱远较阿霉素为窄，对实体瘤疗效大不如阿霉素和表阿 霉素。【适应证】主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞或粒细胞白血病，缓解期短， 需与其他药物合并应用

18、。19. 吡柔比星【药理作用】作用机制酷似阿霉素。【适应证】用于头颈部癌、乳腺癌、膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌、宫颈癌、恶8 性淋巴瘤和急性白血病等。20. 羟喜树碱 (HCPT)【药理作用】喜树碱的羟基衍生物，抑制拓扑异构酶I ，主要作用于 DNA 合成期，对 多种动物肿瘤有抑制作用。【适应证】抗瘤谱较广，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。21. 伊立替康【药理作用】伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I 结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使 DNA 双链结构解旋; 伊立替康及其活性代谢物 SN-38 可与拓扑异构酶 I-DNA 复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。

19、现有研究提示， 伊立替康的细胞毒作用归因于 DNA 合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I-DNA 一伊立替康（或 SN-38） 三联复合物相互作用， 从而引起 DNA 双链断裂。 哺乳动物细胞不能有效地修复这种 DNA 双链断裂。【适应证】 用于晚期大肠癌患者的治疗。 与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受 化疗的晚期大肠癌患者，或作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。22. 拓扑替康【药理作用】本药为拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶I可诱导 DNA 单链可逆性断裂， 使 DNA 螺旋链松解， 本药可与拓扑异构酶I -DNA复合物结合并阻止这些单股断链的重新连接，其细胞毒作

20、用是在DNA 的合成中，是S 期细胞周期特异性药物。【适应证】对化疗敏感，一线化疗失败的小细胞肺癌病人。23. 长春新碱【药理作用】 作于微管蛋白， 干扰蛋白质代谢， 抑制 RNA 多类脂质的合成和氨基酸在细胞膜聚酶的活性，抑制细胞膜的运转。【适应证】用于恶性淋巴瘤、急慢性白血病、小细胞肺癌及 乳腺癌，也用于卵巢癌、睾 丸肿瘤、消化道癌及恶性黑色素瘤等。24. 长春地辛【药理作用】抗瘤谱较广，与长春碱和长春新碱无交叉耐药性。作用机制与长春新碱相 似。【适应证】抗瘤谱较广，与长春碱和长春新碱无交叉耐药性。用于肺癌、恶性淋巴瘤、 食管癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等。对白血病、头颈部癌、生殖细胞肿瘤和软

21、组织肉瘤也有 一定疗效。25. 长春瑞滨【药理作用】作用机制与长春新碱相似。【适应证】主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。26. 紫杉醇【药理作用】本品是新型抗微管药物 ,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的 G2 和 M 期。【适应证】用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌。对头颈部癌、食管癌、胃癌等也有一定的疗效。27. 多西紫杉醇【药理作用】促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，使小管的数量显著减少，并可破坏微管网状结构。在细胞内浓度高，且潴留时间长。【适应证】用于晚期乳腺癌、卵

22、巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、胃癌、小细胞肺癌、 胰腺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。28. 托瑞米芬【药理作用】绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白 (LDL) 中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合, 阻止雌 激素诱导的癌细胞 DNA 的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示 出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用 , 还可能有其它抗癌机制 (改变肿瘤基因表达、 分泌生长因子、 诱导细胞凋亡及 影响细胞动力学周期 ) 。【适应证】适用于治疗绝经后妇女雌激素

23、受体阳性 / 或不详的转移性乳腺癌。29. 他莫昔芬【药理作用】该药为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转 录或作用微弱。药物 - 受体复合物不易解离，组织受体的循环应用，也是作用机制之一。他莫昔芬能上调转化生长因子 B生成，此因子减少与恶性肿瘤的发展有关。还对蛋白激酶C 有特异性抑制作用。这些作用都对依赖雌激素才能继续生长的肿瘤细胞有抑制作用。【适应证】多用于绝经期前雌激素 (ER+) 和孕激素受体(PR+) 呈进行性发展的乳癌 的治疗。他莫昔芬对血浆脂代谢、 子宫内膜和骨的作用则仍是雌激素性质， 不呈拮抗作用。他莫昔芬的抗骨质疏松作用也可能与上调转化生长因子B有关，因

24、为此因子能够控制成骨细 胞和破骨细胞间的平衡。30. 雷洛昔芬【药理作用】选择性雌激素受体调节剂 ( SERM) 。作为一种选择性雌激素受体调节剂 ( SERM ) ， 雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢( 降低总胆固醇和LDL- 胆固醇 ) 的激动剂， 但对下丘脑、子宫和乳 腺组织无作用。【适应证】目前正在研究雷洛昔芬可能具有的预防和治疗乳腺癌的作用。31. 依西美坦【药理作用】乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素 （雌酮和雌二醇 ）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素 （雄烯二酮和睾酮） 转化而来。通

25、过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳 腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活 （该作用也 称 自毁性抑制 ） ，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类 固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。 在高于抑制芳香酶作用浓度的 600 倍时， 对类固醇生 成途径中的其他酶不产生明显影响。【适应证】绝经后妇女激素依赖型乳腺癌。32. 来曲唑【药理作用】来曲唑是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲 唑通过抑制芳香化酶，使雌激

26、素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外 研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化。【适应证】绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败 后的二线治疗。33. 比卡鲁胺【药理作用】康士得属于非甾体类抗雄激素药物，没有其它激素的作用，它与雄激素受 体结合而使其无有效的基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。康士 得是消旋物，其抗雄激素作用仅仅出现在 （R）- 结构对应体上。【适应证】与黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期 前列腺癌的治疗。34. 贝伐单抗【药理作用】 贝伐单抗 （商品名阿瓦斯汀）是一种重组的人类单克隆 IgG1 抗体，

27、 通过 抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF 并防 止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1 和 KDR） 结合。在体外血管生成模型上，VEGF 与其相 应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。 在接种了结肠癌的裸（无胸腺） 鼠模型 上， 使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。【适应证】适用于NSCLC、转移性结直肠癌。35. 西妥昔单抗【药理作用】本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面EGF 受体特异性结合， 并 竞争性阻断EGF 和其他配体， 如a转化生长因子(TGF-a)的结合。本品是针对EGF受体的 IgG1 单克隆抗体，两者特异性结

28、合后，通过对与EGF 受体结合的酪氨酸激酶 (TK) 的 抑制作用， 阻断细胞内信号转导途径， 从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。【适应证】适用于 NSCLC、转移性结直肠癌。36. 曲妥珠单抗【药理作用】曲妥珠单抗(赫赛汀 )在体外及动物实验中均显示可抑制 HER2 过度表达12 的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应 (ADCC) 的潜 在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的 ADCC 被证明在 HER2 过度表达的癌细胞中比 HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。【适应证】适用于治疗HER2 过度表达的转移

29、性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ; 与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。37. 利妥昔单抗【药理作用】大约 90% 的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的 B 细胞引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美罗华 ?只特异 性 针对 B 细胞。利妥昔单抗（美罗华 ）与正常的和恶性的 B 细胞表面粘合， 通过这种粘合， 来帮助人体的免疫系统识别并杀死癌细胞。【适应证】复发或化疗抵抗性B 淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤的病人。38. 伊莫单抗【药理作用】伊莫单抗（泽娃灵 ） 由放射性同位素钇90 和CD20 单抗组成， 与

30、其他放 射性同位素相比， 钇 90 放射纯B射线，具有更强的射线能量。同时由于亿90不产生Y射 线， 对医护人员及患者家属非常安全，因此FDA批准Zevalin?可用于门诊 病人，并无需隔离防 护。【适应证】 于难治复发B 细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。 39.尼妥珠单抗【药理作用】 EGFR 在多种实体瘤中过度表达，如头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在 EGFR 过度表达现象。 EGFR 的 过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。 泰欣生 （尼妥珠单抗， Nimotuzumab) ，是全球第一个以表皮生长因子受体 (EGFR) 为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆

31、抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR， 阻断由 EGFR 与其介导的下游信号转导通路， 从而抑制肿瘤细胞增殖、 诱导分化、促进细 胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。【适应证】鼻咽癌、头颈部肿瘤、神经胶质瘤、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等实体瘤。40. 阿伦珠单抗【药理作用】 阿伦珠单抗(Campath) 识别表达于正常与异常B淋巴细胞的 CD52 抗原。【适应证】用以治疗B 细胞恶性肿瘤，对NHL 有效 ;对复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL) ， 即使对嘌岭类药物无效者，亦可诱导出分子缓解。41. 托西莫单抗【药理作用】托西莫单抗( 百克沙 ) 通过放射性碘131 以To

32、situmaomab 抗体为载体，与NHL癌变的B-淋巴细胞表面特有白蛋白 CD-20 结合。放射性碘131 杀死癌细胞。【适应证】化疗无效， CD20 阳性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。42. 依决洛单抗依决洛单抗是鼠源性的 IgG2a 单克隆抗体， 靶向结合表达于上皮细胞表面 的细胞粘附分子糖蛋白 17-1A 。依决洛单抗通过CDC 及 ADCC 效应导致靶细胞死亡。【适应证】结肠癌、直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及前列腺癌。43. 帕尼单抗【药理作用】 EGFR 在正常情况下可帮助调节人体内细胞的生长， 但其也会刺激癌细胞 生长。 EGFR 存在于癌细胞的表面， 当体内出现蛋白质与 EGFR

33、相结合时， EGFR 会被激活，如表皮生长因子(EGF)或转化生长因子 a(TGF-alpha)。结合改变了 EGFR的形态， 刺激 肿瘤细胞的生长。 Panitumumab 与 EGFR 相结合，可阻止其与EGF 或 TGF-alpha 结合，从 而阻断癌细胞生长。【适应证】结直肠癌。44. 吉非替尼【药理作用】 (1) 竞争 EGFR-TK 催化区域上 Mg-ATP 结合位点， 阻断其信号传递;(2) 抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡;(3) 抑制肿瘤血管生成。【适应证】临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌， 尤其对肺腺癌疗效确切，对鳞癌的疗效较腺

34、癌和肺泡癌的低， 但临床大量资料表明:根据肺 癌患者的实际情况选用易瑞沙 （吉非替尼 ） 治疗后，仍有部分肺鳞癌和 其它非小细胞肺癌的 患者效果比较明显，且具有良好的耐受性。45. 厄洛替尼【药理作用】 厄洛替尼 （特罗凯 ） 的作用途径与化疗不同， 是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径；是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路 的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。特罗凯的通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长， 酪氨酸激酶是EGFR 细胞内的重要组成部分

35、之一。【适应证】特罗凯用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 的三线治疗。一线治疗晚期非小细胞肺癌时需检测 EGFR 突变情况， 有突变可以使用。 特罗凯联合吉西他滨治疗进展性胰腺癌。46. 拉帕替尼【药理作用】拉帕替尼是小分子 4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮 生长因子受体（ErbB1） 和人表皮因子受体 2(ErbB2) 。 4 种乳腺癌细胞株中 BT474 和 SKBr3对拉帕替尼敏感， 半抑制浓度为 25 和 32 nmol/L ， MDA-MB-468 和 T47D细胞株不敏感， 半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的 2 种细胞株， RT11

36、2(ErbB1 和 ErbB2 高度表 达)和J82(ErbB1 和ErbB2 低度表达 ) ，增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子 驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。【适应证】 主要用于联合卡培他滨治疗 ErbB-2 过度表达的 ,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇, 曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌. 服用时需注意不良反应。47. 伊马替尼【药理作用】 伊马替尼(格列卫)竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK) 受体 如 KIT 的结合位点， 阻滞 TK 磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的 KIT 突变( 引起 KIT 受体 活 化

37、 ) 和 野 生 型 的 KIT 。 其 作 用 靶 位 主 要 有 3种 :Abelson(ABL) 蛋白、 KIT 蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF) 受体。伊马替尼可通过功能获得性 KIT 突变引起不依赖干细胞因子的激活作用来减少来自 GIST 的细胞系 (GIST882) 的激酶磷酸化，当浓度达 到 1umol/L 时，可完全抑制激酶磷酸化。【适应证】用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。48. 索拉菲尼【药理作用】索拉非尼（多吉美）是多种激酶抑制剂，在体外可抑制肿瘤细胞增殖。索 拉非尼抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞癌、 RENCA 模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制

38、肿瘤血管生成。【适应证】治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 治疗无法手术或远处转移的原发肝细 胞癌。49. 舒尼替尼50. 【药理作用】舒尼替尼 （索坦 ）是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药 物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供 给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的 抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。适应证】肾癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝癌。51. 凡德他尼【药理作用】 凡德他尼 （vandetanib） 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物 , 为口服的小分子多 靶点酪酸激酶抑制剂

39、 (TKI), 可 同时作用于肿瘤细胞EGFR、 VEGFR 和 RET 酪氨酸激酶,还可 选择性的抑 制其他的酪氨酸激酶, 以及丝氨酸/苏氨酸激酶,多靶点联合阻断信号传导, 因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。【适应证】甲状腺髓样癌，我国正在进行NSCLC、乳腺癌、多发性骨髓瘤的实验。52. 帕唑帕尼【药理作用】 帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1 、VEGFR-2、 VEGFR-3 、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-和-、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1 和-3 、细胞因子受体 (Kit) 、白 介素 -2 受体可诱导 T 细胞激酶 (Itk) 、 白细胞-特异性

40、蛋白酪氨酸激酶 (Lck) 、 和穿 膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms) 的一种多 -酪氨酸激酶抑制剂。在体外， 帕唑帕尼抑制 VEG FR-2、Kit 和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕嚏帕尼抑制在小鼠肺中 V EGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模 型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤 的生长。 【适应证】晚期肾癌。53. 美洛昔康【药理作用】本品为烯醇酸类非甾体抗炎药 (NSAID) ，具有较强的消炎、止痛和退热 作用。能抑制前列腺素的合成，对环氧化酶-2（COX-2） 有选择性抑制作用， 较其它 NSAI D 更具有安全性。【适应证】多种肿瘤有一定的疗

41、效。三、肿瘤药物与靶点1. 铂类药物与ERCC1 mRNA 的表达 铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，常用的有顺铂、卡铂和奥沙利铂， 是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物 之一。其药理作用主要是引起靶细胞 DNA 链内和链间的交联， 阻碍 DNA 合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。 DNA 修复是铂类化疗耐药性产生 的主要机制之一 。 ERCC1（Excision Repair Cross C omplementGroup 1 ， 核苷酸切除修复交叉互补组1）是核酸外切修复家族中 重要成员，参与DNA 链的切割和损伤识别 （如图 ） 。ERCC1 的表达量直接影 响 DNA 修复的

42、生理过程。所有肿瘤细 胞中都有ERCC1 表达，而且表达水平 差异很大。临床研究已证实ERCC1 参与铂类化疗药物耐药发生，其表达水 平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期 呈负相关 2 ， 3 ， 4 ， 即表达水平低的患 者对铂类药物敏感，反之表达水平高的 患者表现耐药。因此，在最近发布的美 国国家癌症综合治疗联盟(NCCN) 非 小细胞肺癌的临床治疗指南(2011) 中 明确指出 : “在接受铂类化疗前进行 ER CC1mRNA 表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。”如图显示一项对非小细胞肺癌患者进行的研究结果 :ERCC1mRNA 低表达患者使用铂 类药物效果明显优于 ERCC1 高

43、表达者。2. 铂类、抗微管类药物与 BRCA1 mRNA 表达 铂类化合物时最常使用的 肿瘤化疗药物，包括顺铂 (Cispl atin) 、卡铂(Carboplatin) 和奥 沙利铂 (Oxaliplatin ，也称为草酸铂 ) 。由于铂类药物系通过广 泛结合 DNA 而抑制细胞分裂 实现抗癌目的，因此铂类药物的 使用不可避免地损伤患者机体 内正常分裂细胞，造成毒副作 用。临床运用表明铂类药物的疗 效存在显著的个体差异，部分患 者获益，部分患者耐药并出现毒 副作用。大量临床研究已经证实 : 铂类药物的疗效与肿瘤组织中 B RCA1基因 mRNA 表达水平密 切相关，即 BRCA1 基因表达水

44、平低的患者对铂类药物敏感，反 之表达水平高的患者表现耐药。 抗微管类化疗药是作用于细胞微 管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝分裂的一类化疗 药。目前常用的抗微管类药物主 要有 : 紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。 抗微管类药物的抗癌谱很广，是 使用最为广泛的抗肿瘤药物。但 在临床应用中，却时常出现治疗有效率低和副作用大的问题，而且存在显著的个体差异。大量的临床研究显示，抗微管药物的疗效与肿瘤组织中 BRCA1 基因的 mRNA 表达水平密切19 相关，即 BRCA1 基因表达水平高的患者对抗微管类药物敏感，反之表达水平低的患者表现耐药。 在对卵巢癌患者的临床研究中显示，

45、 BRCA1 的 mRNA 表达水平与铂类和紫杉醇治疗 的疗效相关。 BRCA1 的 mRNA 低表达和中等表达的患者接受铂类化疗后的生存期比高表 达患者显著增长, 而在 BRCA1 mRNA 高表达的患者中，接受紫杉醇 / 铂类化疗的比只接受 铂类化疗的患者生存期延长。3. 抗微管类药物与 TUBB3 mRNA 表达 抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药。目 前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉 醇、多西他赛、长春碱、长春新碱和 长春瑞滨等。紫杉 醇可合和稳定已聚合微 管。在接触紫杉醇 后，细胞内会积累大量微管，从而干扰细胞的各种功能，特别

46、是使细胞分裂停止，从而起到抗肿 瘤效果。多西他赛的药理机制与紫杉醇相似。长春碱抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。长春新碱的药理作 用与长春碱相似。细胞内微管蛋白分口、0两个亚型，是细 胞骨架的重要组成部分，是有丝分裂时纺锤体的 基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。据研究显示，TUBB3编码的 B-Tubulin-III（3型B微管蛋白）与抗微管化疗药敏感性的关系最密20切。 在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中， 都显示 TUBB3mRNA 表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。低TUBB3 表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果 较好，中位生存

47、期较长。反之， TUBB3 高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。 如图对非小细胞肺癌患者的临床研究显示，TUBB3 的 mRNA 表达水平与长春瑞滨/ 卡铂治疗的疗效相关。 TUBB3 低表达患者无进展生存显著优于高表达患者。4. 抗代谢类药物与 TYMS mRNA 表达 氟类药物是尿嘧啶5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP) 从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP) 甲基化为脱氧胸苷酸 (dTMP) ，从而 影响 DNA 的合成。另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长 的作用。该类药物包括5-氟尿嘧啶 (5-FU) 、替加 氟、卡莫氟、氟尿苷、脱 氧

48、氟尿苷以及具有化疗 靶向性的卡培他滨(希罗达 )等，这些药 物 在 体 内 均 转 化 为 5-FU 。 TYMS(Thymidylat eSynthetase) 基因编码 的胸苷酸合成酶(TS) 是嘧啶核苷酸合成的限 速酶，是肿瘤生长的重要 因子。同时它是5-FU 发 挥细胞毒作用的目标酶。 5-FU 的代谢物 5-FdUMP 与 TS 结合， 阻碍 TS 的 正常功能，从而抑制 DN A 合成。在多种肿瘤的临 床研究中，都显示TYMS基因的mRNA 表达水平与5-FU 疗效密切相关， 包括结直肠癌 2 、肺癌3 、乳腺癌4 、头 21 颈鳞状细胞癌5 等。临床研究表明， 低 TYMS mR

49、NA 水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果 较好，中位生存期较长 1-5 。反之， TYMS 高表达的患者对氟类疗效较差。如图显示结直肠癌患者的临床研究结果:TYMS 的 mRNA表达水平与 5-FU/ 奥沙利铂 治疗的疗效相关(p0.001)。TYMS 低表达的患者生存期显著长于 TYMS 高表达的患者。5. 吉西他滨与RRM1 mRNA 表达 吉西他滨 (Gemcitabine)是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于DNA 合成期 (S 期) 的肿瘤细胞，同时也阻断细胞增殖由 G1向 S 期过渡 的进程。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在

50、酶的作用下 转化成活性代谢物 dFdCDP 和 dFdCTP。 dFdCDP 抑制核糖核苷酸还原酶(RR),从而减少了 DNA 合成的修复所需的脱氧核 苷酸的量 (尤其是 dCTP) ，低水平的 dCTP 逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致 dFdCTP 更多的积聚。 dFdCTP 则与 dCTP 竞争结合进入 D NA 链，插入至DNA 链中脱氧胞苷 的位点， 并允许鸟苷与其配对， 吉西 他滨分子就被鸟苷掩蔽 使其免 受核糖核酸外切酶的移除修复，然后 DNA 链合成停止，进而DNA 断裂、 细胞死亡，达到治疗肿瘤的目的。 RR 是细胞 DNA 复制及损伤修 复过程中提供二磷酸核苷 (dN

51、DP) 的唯一酶类，因此是DNA 合成通 路中的限速酶， 它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸。 RR 基因有两个亚单位RRM1 和 RRM2， 其 中 RRM1 基因编码核糖核苷酸还原酶M1 亚单位，是肿瘤抑制基因，能抑制肿瘤转移，也是吉西他滨的主要作用靶点。所有 肿瘤细胞中都有RRM1 表达，而且表达水平差异很大。 临床研究显示低RRM1 mRNA 水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，疗效较好，中位生存期延长。而且，专家建议 RR M1 高表达的患者应避免使用吉西他滨。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟（N CCN）非小细胞肺癌的临床治疗指南 （2011） 中明确指出 : 在接受吉西他滨治疗前进行RR M1mRNA 表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期。 如图对非小细胞肺癌患者的临床研究中显示， RRM1 的 mRNA 表达水平与吉西他滨/ 卡铂治疗的疗效相关（r=-0.498 ， p=0.002） 。 下图中红色点表示肿瘤缩小30%（ 疾病部分或完全缓解，PR/CR） 。