多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择

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1、多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择 内容目录 MM一线治疗的目的和目标年轻MM患者的最佳治疗年老MM患者的最佳治疗其他相关研究课题 MM一线治疗的目的和目标 MM一线治疗的目的最高的治疗目的是“治愈”。如果MM患者能够持续CR状态10年或更久，可以看作被治愈。目前的治疗目的是延长生命，提高生活质量。长生存一般指OS超过5年或更长。 长生存的影响因素和患者 Second year: IFNConsolidate DPACE (Q 3m4)Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34 TT2 长期疗效结果 5年EFS: TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-

2、Thal = 40% vs. 42% vs. 54% CR率： TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41 vs. 59% TT2的5年OS 60% Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049sTricot et al. ASH 2005, abstract # 423 Total Therapy 3：方案设计THAL + DEXMonthly V-DT0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12第 3-4 年第 2 年月V-DTPACETHAL + DEXTHAL + DEXTHAL + DEXV-DTPACEV-DTPACEV

3、-DTPACEMEL 200 #1MEL 200 #2PBSC第 1 年THAL + DEXN=303剂量和方案： V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天 D DEX 40 mg 第1 4天 T THAL 200 mg 每天4天 连续静脉输入: P 顺铂 10 mg/m2 A 阿霉素 10 mg/m2 C 环磷酰胺 400 mg/m2 E 依托泊苷 40 mg/m2 TT3 长期疗效结果 TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能够完成单次和双次移植 TT3：18个月时CR/nCR率高达80 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% 2年O

4、S: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83% Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049sTricot et al. ASH 2005, abstract # 423 从TT1到TT3：新药序贯移植，MM可能不再是不可治愈的疾病！ 0%20%40%60%80%100%0 5 10 15 20Years from date of start of treatmentTT2TT1 50% 10-yr EFS w/ TT3 0%20%40%60%80%100%0 5 10 15 20Years from date of first CRTT

5、2TT1 60% 10-yr CCR w/ TT310年CCR=治愈TT3 TT3 Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516TT2+ThalTT2-Thal 年老MM患者的最佳治疗 新药联合化疗提高了年老患者的生存预后传统化疗（MP/M2）的疗效：CR10%，中位生存3年左右新药联合化疗的CR率在1030左右，长期生存与单次自体移植患者结果相当新药联合化疗的方案包括： MPT/ MPV/ MPR VRD/ VDD/ V-Cy-Dex 17 III期VISTA临床研究的更新结果 来自2008 EHA会议Jess F. San Miguel,1 Rudolf Sc

6、hlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8 Antonio Palumbo, 9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16

7、 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de Velde,18 Paul G. Richardson1511Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Wrzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rab

8、in Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Mnster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza, Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Pete

9、rsburg Clinical Research Institute of Hematology 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14Peoples Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, USA; 17Johnson 18Johnson 患者接受该方案的中位时间为9个月81. Palumbo

10、 et al. Lancet 2006;367:825-3. 6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.3. Myeloma Trialists Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72. 4. Waage et al. Blood 2007; 110:

11、 Abstract 78. 9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609. 10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64. VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为新诊断MM的标准治疗VMP1-4疗程硼替佐米 1.3 mg/m 2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-45-9疗程硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d

12、1,8,22,29马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4MP1-9疗程马法兰 9 mg/m 2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4随机6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同 国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床试验患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病65岁 或 65 岁而不适合移植; KPS 60% u首要终点: TTP u次要终点: CR率, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO) 20 严格的疗效与安全性评估独立的数据监察委员会 (IDMC)意向治疗分析(所有

13、随机化的受试者)采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水平每3周评价一次疗效和病程进展采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria）评估安全性 IDMC 每月对安全性数据进行监查 1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23. 21 严格的疗效与安全性评估测量出现事件的时间至疾病进展时间 (TTP): 从随机分组到首次出现PD/复发证据的时间无疾病进展生存期(PFS): 从随机分组到首次出现PD/复发证据或死亡的时间 PD 包括从CR出现复发，定义为免疫固定电泳从阴性变为阳性至下次治疗间隔时间 (TN

14、T): 从随机分组到下次方案第一剂用药时间，包括治疗间隔期（TFI）TFI:从研究药物末次给药到下次方案第一剂给药时间 22 结果从2004年12月到2006年9月间，全球22个国家的151家中心一共入选了682名患者。 IDMC于2007年9月建议中止试验基于方案指定的中期分析（数据截止日期2007年7月15日) VMP在所有疗效终点显示出显著优势疗效终点HR 95% CI p-值TTP 0.540 0.4170.699 0.000002PFS 0.609 0.486 0.763 0.00001OS 0.607 0.4190.880 0.00782TNT 0.522 0.3900.699 0

15、.000009CR 11.2* 6.120.6 0.000001*比值比Odds ratio 23 患者人口学特征和疾病情况VMP, N=344 MP, N=338男性, % 51 49白人, % 88 87中位年龄，岁71 71年龄75岁, % 31 30KPS 70%, % 35 33ISS 分期 I / II / III, % 19 / 47 / 35 19 / 47 / 34中位 2M水平, mg/L 4.2 4.32M 5.5 mg/L, % 12 / 55 / 33 12 / 55 / 33中位白蛋白水平, g/dL 3.3 3.3白蛋白 3060 / 60 mL/min, % 6

16、 / 48 / 46 5 / 50 / 46 24 治疗反应VMP组的高CR率VMP, N=337 MP, N=331EBMT1 EBMT1 P值ORR (PR) 71% 35% 10-6CR 30% 4% 10-6VGPR NA NAPR 40% 31% MR 9% 22% SD 18% 40% 1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23. 25 治疗反应VMP组的高CR率VMP, N=337 MP, N=331EBMT1 Uniform2* EBMT1 Uniform2* p-valueORR (PR) 71% 74% 35% 39% 10-

17、6CR 30% 33% 4% 4% 10-6VGPR NA 8% NA 4%PR 40% 33% 31% 31% MR 9% NA 22% NA SD 18% 23% 40% 58% 1. Blad et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23.2. Durie et al. Leukemia 2006;20:1467-73. *Post-hoc analysis by International Uniform Response Criteria2VMP组有79名患者（23%）达到Uniform标准的SD: 4 (1%)CR, 19 (6%) PR ，但缺乏确证

18、试验。如果纳入这些患者，有效率为：82% PR， 35% CR此外, 38 (11%) 名患者出现了依据EBMT标准的MR; 相应的, 仅有18 (5%) 人为VMP方案的“真正”无反应者。*CT 或尿检 26 起效时间 3年OS 率= 72%MP: 未达到中位OS(111人死亡); 3年OS率 = 59%HR = 0.644, p = 0.0032 30 VMP显示出不同亚组间 OS获益 对 VMP有利对MP有利 31 TFI 和TNT的关系治疗时间段无治疗间隔期（TFI）至下次治疗时间（TNT）下次治疗u VMP组未达到TNT vs MP组20.8月 (p=0.000009)VMP组患者接

19、受二线治疗的风险要低 48%对于VMP 组vs MP组患者, 36% vs 52% 在第2年开始了二线治疗u VMP组未达到 TFI vs MP组9.4月 (p=0.0001)VMPMPVMP: 未达到 (73 事件)MP: 20.8 月 (127 事件)HR = 0.522, p = 0.000009有风险患者数目MP: 338 309 261 229 178 119 77 38 15 4VMP: 344 311 285 266 209 142 89 50 26 2 32 VMP 对于有不良预后指标的患者仍然有效TTP OS年龄 75岁vs 75 岁肌酐清除率 60 vs 60 mL/min

20、 高危 (t(4;14), t(14;16), del 17p) vs 标准细胞遗传学风险（FISH检测） 33 不良事件严重不良事件发生率: VMP 组 46% vs MP组36% VMP (N=340) MP (N=337)AE, % 3级4级3级4级中性粒细胞减少30 10 23 15血小板减少20 17 16 14贫血16 3 20 8胃肠道19 1 5 1周围神经病13 1 0 0疲乏7 1 2 0虚弱6 1 3 0肺炎5 2 4 1 带状疱疹3 0 2 0 VMP组总的外周神经病变发生率为 44%, 包括级14%, 2级 17%截至数据分析时，74% 的周围神经病(PN)事件都缓解

21、至基线水平 (56%) 或至少降低级严重程度 (18%) （中位时间个月）带状疱疹在VMP组更常见 (13% vs 4%); 而对于接受了预防性抗病毒治疗的患者， VMP组仅为3% VMP 和 MP组的DVT发生率都很低，且相近(1% vs 2%) 34 治疗耐受性第14周期: 初期每周两次万珂治疗期间，VMP组的毒性反应稍高；第59周期: 每周使用万珂维持治疗期间，患者反应改善，CR率升高; VMP和MP组的毒性反应相近 对于仍然接受治疗的患者，CR持续时间延长 EHA 2008会议上发言; Palumbo et al, Abstract 0207, Poster Session 1, Fr

22、iday June 13 VMP MP周期14 59 14 59N 340 249 337 234任何AE, % 99 90 95 88任何 3级的 AE, % 85 57 66 61任何SAE, % 40 12 29 15由于AE而停药, % 12 4 8 6 35 耐受性与安全性u VMP方案患者耐受性较好；患者维持治疗的中位时间为46周（8个周期），而MP组为39周（7个周期）两组患者接受了相同比例的MP计划剂量强度 (M=99%, P=100%)u在治疗期间，未发现患者报告的全球健康状况(EORTC QLQ-C30)在两组间的差异 36 结论在这个最大型的以MP为基础的III期研究中，

23、VMP 显著延长了患者的生存时间，并在所有的疗效终点体现了显著优势在多个预定义的测量指标上表现出的疗效一致。迅速而持久的CR率 TTP 和TNT/TFI时间显著延长 VMP在所有预后分组，包括不良预后组，疗效保持一致性的。 VMP耐受良好本研究的结果证明：这些结果使VMP基于高水平证据成为不适合移植的MM患者的新标准治疗 11. Anderson et al. Leukemia 2008;22:231-9. 报告小结大力推广新药联合序贯移植的广泛应用，将使我们离“治愈”的目标越来越接近一线治疗的目标是：在患者耐受的情况下，早期获得CR，并提高疗效维持时间；同时改善症状，提高生活质量新药联合序贯移植是年轻患者的最佳治疗；新药联合化疗是年老患者的最佳治疗其他值得研究的课题包括：异基因的治疗地位；并发症、合并疾病和不良反应的控制；治疗方法的联合应用与治疗方案的调整等。 谢 谢 ！