线粒体遗传病

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1、Chapter 6线粒体遗传病 复习相关知识线粒体 1894,found in animal cell.发现及命名 1897 , Benda-mitochondrion 外膜内膜基质腔膜间腔结 构 功 能 线粒体DNA (mitochondria DNA, mtDNA)Nass鸡卵母细胞剑桥序列 线粒体蛋白质线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA，翻译成13种蛋白质，都是呼吸链或ATP酶复合物的亚单位。核-质系统合成：线粒体内1000多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。 解 折 叠 跨 膜 再 折 叠切 导 肽 线粒体遗传病z由于mtDNA 结构或功能

2、异常所导致的疾病称为线粒体遗传病。线 粒 体 的 结 构 、 功 能发 生 变 化 导 致 的 疾 病 。包 括 mtDNA、 核 DNA及线 粒 体 本 身 的 病 变 。 Outline mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病 第 一 节mtDNA的结构特点与遗传特征zmtDNA的结构特点zmtDNA的遗传特征 形态特点复制特点序列特点结构特点 形态特点双链环状闭合裸露 序列特点16569 37紧密D环mtDNA唯一的非编码序列 复制特点 back自我复制不同步复制D环复制 半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特征 mtDNA又 称 为 第 25号染

3、色 体 ， 也 称 为 M染色 体 ， 能 自 我 复 制 、转 录 和 翻 译 。 v需依赖于核DNA编码的蛋白质，如相关细胞器的结构蛋白，整个过程中所需要的酶等。半 自 主 性 密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA, AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC 亮氨酸 苏氨酸遗 传 密 码 不 相 同 maternal inheritance ： 受精 时 精 子 只 提 供 核 DNA，受 精 卵 中 的 线 粒 体 全 部来 自 卵 子 ， 即 个 体 mtDNA来 自 母 系 。 母 系 遗 传 母 系 遗 传 m

4、tDNA自 主 复 制 ， 不 依 赖 于 核染 色 体 而 将 复 制 后 的 DNA随 机分 配 到 子 细 胞 中 去 。有的细胞含野生型mtDNA的线粒体比例高，有的则含高比例突变型线粒体。复 制 分 离 genetic bottleneck：在细胞成熟过程中，线粒体数目锐减的现象。卵母细胞中约有10万个线粒体，成熟过程中，剩余10-100个。例如胚胎早期，线粒体再繁殖达到1万或更多。 纯 质 性 细 胞(homoplasmy) ： 细 胞 中所 有 线 粒 体 带 有 相 同 的野 生 型 或 突 变 型 mtDNA。杂质性细胞(heteroplasmy) ：细胞内同时含有突变型和野

5、生型mtDNA的线粒体。阈 值 效 应 杂质性个体是否发生线粒体病细 胞 中 突 变 型 和野 生 型 线 粒 体 的比 例 。决定于阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。 threshold effects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。例 如 vmtDNA不与组蛋白结合v线粒体内缺乏DNA修复系统v处于高自由基环境v无内含子，直接攻击基因突 变 率 约 为 核 DNA的 10倍 以 上 。个体间mtDNA 序列差异大，平均每1000bp 有4个不同。原 因

6、后果 back突 变 率 高 第二节 mtDNA突变与人类疾病z线粒体基因突变类型z线粒体遗传病LHONMERRFMELAS KSS 碱基突变AGU丝 氨 酸 ；GGU甘 氨 酸 ； 均 为 tRNA突 变 ；与 线 粒 体 肌 病 相 关 ； 缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。 mtDNA拷贝数目突变z该 种 突 变 不 常 见 ；zmtDNA拷 贝 数 目 大 大 低 于 正 常 ；z见 于 一 些 致 死 性 婴 儿 疾 病 中 。 back Leber遗传性视神经病 (MIM535000)Leber He

7、reditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。 v发病年龄多在20-30岁。发病率男:女 = 5:1，原因不详。v患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。v视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。临床症状 发病机理呼 吸 链 酶 复 合 物 基因 错 义 突 变 致 呼 吸链 功 能 受 阻 。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C MT ND4*LHO N 11778A线粒体DNA突变NADH脱氢酶 117

8、78 AMTND4*LHON11778A：占50-70%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。 z突变多为同质性。z杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70时发病。遗传特性back MERRF综合征(MIM545000)z肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。 肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。临床表现 典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋

9、白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。发病机理 MT T K*MERRF 8344 G线粒体突变赖氨酸 Ragged Red Fibersz破碎的肌红纤维：大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物的特异性染料能将其染成红色。细胞学表现 z是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突 变 比 率 年 龄 年 龄 越 大 ， 线 粒 体 功 能 越 差 ， 较 低 的 突 变 型线 粒 体 比 率 便 达 不 到 组 织 的 需 能 阈 值 。 back突变型线粒体95%时才出现全部症状，85%时仍表型正常。20岁突变型线粒体63%时就表现中度症状，在85%时表现严重症状

10、。60岁 MELAS综合征(MIM540000)Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。 临床症状复 发 性 休 克 ， 共 济 失 调 ， 痴 呆 ；肌 肉 组 织 病 变 ， 肌 阵 挛 ， 眼 外 肌 无 力 或 麻 痹 ；乳 酸 中 毒 ；中 风 ； 该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例。 发病机理MTTL1*MELAS3243G两个 tRNAleu 基因之一发生碱基突变

11、 大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，pH。大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。 细胞学表现back KSS 综 合 征临床表现进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。慢性进行性外眼肌麻痹：20岁发病，几年内死亡。 z最 常 见 的 是 4977bp的缺 失 ， 缺 失 造 成 部 分mtDNA包 括 tRNA基因 的 丧 失 ， 导 致 能 量产 生 急 剧 下 降 。发病机理mtDNA大片段缺失和DNA复制临床症状与缺失片段大小有关吗？ KSS临床症状不取决于mt

12、DNA缺失的大小和部位，而取决于组织类型和异质性程度。v肌 细 胞 ： 带 有 mtDNA缺 失 的 线 粒 体 85%时 表 现KSS所 有 临 床 特 征 ， 较 少 线 粒 体 存 在 缺 失 时 ， 主要 表 现 为 进 行 性 眼 外 肌 麻 痹 。举例说明v造 血 干 细 胞 ： 当 大 量 线 粒 体 存 在 缺 失 表 现 一 种更 为 严 重 的 疾 病 ， 即 早 发 的 致 命 性 疾 病 Pearson综 合 征 (PS)。 第6章 复习题1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。2.掌握mtDNA的结构特点

13、和遗传特征。3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。Next Mendelian Inheritance in Man 由 Victor A McKusick主 编 的 一 套 有关 人 类 基 因 的 百 科 全 书 ， 于 1966年出 版 ， 至 1998年 出 版 至 第 十 二 版 。分 为 四 类 :Autosomal,X-linked,Y-linked及 Mitochondrial， 各 类 型 再 细分 款 目 ， 每 一 款 目 都 有 唯 一 的 MIM号 码 ， 并 以 MIM号 码 排 列 。 首 号 码 MIM编 号 范 围 遗 传 方 式1 100000-199999 染 色 体 显 性 位 点2 200000-299999 染 色 体 隐 性 位 点3 300000-399999 X连 锁 位 点4 400000-499999 Y连 锁 位 点5 500000-599999 线 粒 体 位 点6 600000- 染 色 体 位 点 back