解热镇痛抗炎药.ppt

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1、1 第一节解热镇痛药Antipyretic Analgesics 2 解 热 使 发 热 的 体 温 降 至 正 常 镇 痛 对 慢 性 钝 痛 有 良 好 的 作 用 常 见 的 牙 痛 、 头 痛 、 神 经 痛 、 肌 肉 痛 、 关节 痛 等 3 n作 用 于 下 丘 脑 的 体 温 调 节 中 枢 使 发 热 的 体 温 降 至 正 常 n对 正 常 的 体 温 无 影 响 4 作 用 于 外 周 抑 制 环 氧 酶 对 牙 痛 、 头 痛 、 神 经 痛 、 肌 肉 痛 、 关 节 痛 等 常 见 的 慢 性 钝 痛 有 良 好 的 作 用 5 作用靶点前 列 腺 素 （ Pros

2、taglandine， PG） 作 用 机 理 抑 制 Prostaglandine的 生 物 合 成 实 验 依 据 在 体 外 有 抑 制 Prostaglandine环 氧 酶 的 作 用 解 热 镇 痛 作 用 与 抑 制 环 氧 酶 的 活 性 相 平 行 6 7 8 解热镇痛药与镇痛药比较 解 热 镇 痛 药 镇 痛 药作 用 部 位 外 周 中 枢 作 用 靶 点 环 氧 酶 阿 片 受 体 不 能 代 替 吗 啡 类 使 用 它 只 对 慢 性 钝 痛 有 良 好 的 作 用 牙 痛 、 头 痛 、 神 经 痛 、 肌 肉 痛 、 关 节 痛 无 成 瘾 性 9 分类（结构）n

3、水 杨 酸 类 （ 阿 司 匹 林 *） n苯 胺 类 （ 对 乙 酰 氨 基 酚 *） n吡 唑 酮 类 （ 安 乃 近 ） 发 现 都 较 早 临 床 上 应 用 的 时 间 较 久 阿 司 匹 林 对 乙 酰 氨 基 酚 10 Aspirin 乙 酰 水 杨 酸 阿司匹林 掌 握 11 阿司匹林 结构和化学名2-乙 酰 氧 基 苯 甲 酸 （ 2-Acetoxybenzoic acid） 12 发现-早期历史n在公元前十五世纪Hippocratesn描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 13 发现-早期历史在 1838年 Salicylic Acid首 次 从 植 物 提 取 出 来 14 发现

4、-水杨酸n 1860年 Kolbe合 成n 开 辟 了 一 条 工 业 生 产 的 道 路 15 发现-水杨酸n不 久 Salicylic Acid的 衍 生 物 在 临 床 上 使 用 n1875年 水 杨 酸 钠 作 为 在 临 床 上 使 用 n1886年 水 杨 酸 苯 酯 应 用 于 临 床 18 16 阿司匹林 发现n 乙 酰 水 杨 酸 于 1853年 被合 成n 在 1899年 开 始 药 用 19 17 阿司匹林 合成 20 OH OHO + H3C OO CH3O H2SO47075 O OHOO CH 3 18 Salicylic Acid 未 反 应 的 原 料 产 品

5、 储 存 水 解 产 生 Salicylic Acid 检 查 法 用 铁 盐 产 生 紫 堇 色 ， 检 查 游 离 Salicylic Acid的 存 在 21 19 过敏性杂质合 成 中 可 能 有 乙 酰 水 杨 酸 酐 副 产 物 生 成 可 引 起 过 敏 反 应 含 量 不 超 过 0.003%（ W/W） 时 ， 则 无 影 响 22 COOHOCOCH3+ (CH3CO)2O OCOCH3O OCOCH3O O 20 其它杂质药 典 规 定 应 检 查 碳 酸 钠 中 不 溶 物 23 21 1, 水 解 及 产 物 的 变 化 2, 氧 化 3, 鉴 别 反 应 阿司匹林

6、理化性质 22 水解及产物的变化n 水 解 生 成 Salicylic Acid，n Salicylic Acid较 易 氧 化 酚 羟 基 被 氧 化 成 醌 型 有 色 物 质 空 气 中 可 渐 变 为 淡 黄 ， 红 棕 甚 至 深 棕 色 水 溶 液 变 化 更 快 碱 、 光 线 、 升 高 温 度 及 微 量 铜 、 铁 等 离 子 可 促 进 反 应 进 行 。 23 水杨酸的氧化 24 阿司匹林 鉴别反应 1Aspirin 的 水 溶 液 加 热 放 冷 后 ， 与 三氯 化 铁 溶 液 反 应 ， 呈 紫 堇 色 25 阿司匹林 鉴别反应 2nAspirin的 碳 酸 钠

7、溶 液 加 热 放 冷 后 n与 稀 硫 酸 反 应 析 出 白 色 沉 淀 ， 并 发 出 醋 酸 臭 气 28 26 阿司匹林 代谢n代 谢 主 产 物 为 葡 萄 糖 醛 酸 或 甘 氨 酸 的 结 合 物 并 以 此 从 肾 脏 排 出 体 外 29 27 Aspirin的代谢途径 28 n百 年 来 的 临 床 应 用 ， 证 明 为 有 效 的 解 热 镇 痛药n现 仍 广 泛 用 于 治 疗 伤 风 、 感 冒 、 头 痛 、 神 经痛 、 关 节 痛 、 急 性 和 慢 性 风 湿 痛 及 类 风 湿 痛 等阿司匹林 作用 29 作用靶点n不 可 逆 的 花 生 四 烯酸 环

8、氧 酶 抑 制 剂 n抑 制 血 小 板 中 血 栓素 A2（ TXA2） 的 合 成 具 有 强 效 的 抗 血 小 板凝 聚 作 用 32 30 老药新用途n用 于 心 血 管 系 统 疾 病 的 预 防 和 治 疗n最 近 研 究 还 表 明 ： 对 结 肠 癌 有 预 防 作 用n其 应 用 范 围 不 断 被 拓 展 33 31 阿司匹林 不良反应n 对 胃 粘 膜 的 刺 激 作 用n 可 引 起 胃 及 十 二 指 肠 出 血 等 症 游 离 羧 基 存 在 将 Aspirin制 成 前 药 （ 盐 、 酰 胺 或 酯 ） 34 32 Aspirin衍生物贝 诺 酯 33 Sal

9、icylic Acid阴 离 子 是 活 性 的 必 要 结 构 HO O 如 果 酸 性 降 低 虽 保 持其 镇 痛 作 用 但 抗 炎 活性 减 少 置 换 羧 基 成 酚羟 基 可 以 影 响 疗 效 和 毒性 OO 羧 基 与 羟 基 的 位 置 必 须 是 邻 位 36 34 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑 热 息 痛 掌 握 35 对 乙 酰 氨 基 酚 结构和化学名 N-（ 4-羟 基 苯 基 ） 乙 酰 胺 （ N-（ 4-Hydroxyphenyl） acetamide） 36 乙酰苯胺n 在 1886年 发 现 乙 酰 苯 胺 具 很 强 的 解 热 镇 痛 作

10、 用 ， 称 退 热 冰 并 在 临 床 上 使 用 其 毒 性 太 大 可 导 致 出 现 高 铁 血 红 蛋 白 和 黄 疸 在 临 床 上 已 不 用 37 非那西汀n随 后 发 现 对 氨 基 酚 的 羟 基 被 醚 化 后 ， 药 理 作 用 增强 而 毒 性 降 低 n在 1887年 合 成 非 那 西 汀 （ Phenacetin） 对 头 痛 、 发 热 、 风 湿 痛 、 神 经 痛 及 痛 经 等 效 果 显 著 曾 广 泛 用 于 临 床 38 非那西汀被撤消n 70年 代 发 现 Phenacetin对 肾 有 持 续 性 的 毒 性 并 可 导 致 胃 癌 及 对 视

11、 网 膜 产 生 毒 性 n 被 各 国 陆 续 废 弃 使 用 39 Paracetamoln1893年 上 市 的 解 热 镇 痛 药n良 好 的 解 热 镇 痛 作 用 临 床 上 用 于 发 热 、 头 痛 、 风 湿 痛 神 经 痛 及 痛 经 等 n毒 性 低 于 Phenacetin 40 Paracetamoln上 市 50年 后 发 现 是 Phenacetin和 Acetanilide 的 体 内 活 性 代 谢 产 物 n在 非 那 西 汀 被 撤 消 后 ， 成 为 主 要 用 药 41 对 乙 酰 氨 基 酚 合 成 42 对 乙 酰 氨 基 酚 主要杂质n 药 典

12、规 定 应 检 查 对 氨 基 酚 对 氨 基 酚 可 与 亚 硝 酰 铁 氰 化 钠 试 液 作 用 呈色 43 1, 稳 定 性 2, 水 解 性 3, 鉴 别 反 应 对 乙 酰 氨 基 酚 理化性质 44 n本 品 在 空 气 中 稳 定n水 溶 液 中 的 稳 定 性 与 溶 液 的 pH值 有 关 对 乙 酰 氨 基 酚 稳定性 45 对 乙 酰 氨 基 酚 水解性n 在 酸 性 介 质 中 水 解 生 成 对 氨 基 酚 46 对 乙 酰 氨 基 酚 鉴别反应-1 n水 溶 液 与 三 氯 化 铁 溶 液 反 应 ， 呈 蓝 紫 色 47 对 乙 酰 氨 基 酚 鉴别反应-2 n芳 伯 胺 特 征 反 应 其 稀 盐 酸 溶 液 与 亚 硝 酸 钠 反 应 后 ， 再 与 碱 性 b-萘 酚 反 应 ， 呈 红 色 48 苯胺类药物的代谢 uu