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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,‹#›,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,提纲,口服固体制剂体内过程特点,口服固体制剂的研发,仿制口服固体制剂审评策略,溶出度/释放度研究与评价,BE试验与评价,,口服固体制剂的体内过程,,崩解,溶出,/,释放,吸收,体循环,崩解时限,,释放度,溶出度,生物等效性 生物利用度,仿
2、制口服制剂的研发,处方前工作,处方工艺,溶出度,/,释放度,BE,研究,确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据,注册上市,制剂基本特性,初步稳定性,等效,不等效,,,仿制口服固体制剂审评策略,立题审评,—仿制药为何需要进行立题审评？,,——上市药品退出机制不健全,安全有效性问题：,一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存在疑问,剂型合理性问题：,新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题,规格合理性问题：,国家局91号文,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评,—处方工艺评价,①原辅料来源及质量控制,,原料药质量，晶型，粒度
3、,,辅料的来源及质控,原辅料相容性考,察,②制剂处方,,辅料选用及用量的合理性,处方开发过程，处方确定依据,,仿制口服固体制剂审评策略,③制备工艺,,工艺将开发过程,关键工艺及参数,小试、中试、拟商业化生产工艺,工艺验证,生产规模，生产设备信息,,,重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评—处方工艺评价—BE批样品的制备,,①BE批样品制备规模,,规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒,,②BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评—质量研
4、究与标准,,质量研究项目的全面性,研究项目的方法学验证,（溶出度/释放度、有关物质、含量）,溶出度/释放度、有关物质对比研究,质量标准项目和限度的可行性,省所复检验报告,仿制口服固体制剂审评策略,CMC审评—稳定性研究,,考察指标的设置,试验样品制备规模,影响因素试验,加速试验,长期试验,包装材料的选择,有效期确定,,仿制口服固体制剂审评策略,BE审评,①BE试验样品的提供与管理,试验制剂及参比制剂,②试验设计,受试者,参比制剂；给药剂量；给药方式,交叉/平行设计,生物样本及取样点,……,仿制口服固体制剂审评策略,③生物样本分析,,方法建立及验证：,特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密
5、度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等,样品检测：,随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式,④数据处理及结果评价,,数据处理及统计分析方法,,试验结果,等效性判定标准（Cmax的判定标准？）,,仿制口服固体制剂审评策略,对CMC资料、BE的全面审评,,——全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料）,,——建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料,溶出度/释放度研究与评价,溶出度/释放度研究的意义,,①处方工艺筛选的重要指标,另一重要指标是有关物质（稳定性）,②关键工艺步骤和工艺参数范围的确定,③批间一致性考察,④不
6、同规模下产品质量特性比较,⑤上市产品质量控制的重要指标,溶出度/释放度研究与评价,仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究,——对原研药所用方法结合自身处方工艺进行研究，判断方法适用性,——考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性,溶出度/释放度对比研究,,多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗？,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,例1.某药物片剂,,主药在水中极微溶解,原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph6.8缓冲液，,hplc检测，30min溶出不低于80%,,,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,,企业A仿制：,参照
7、原研药标准中方法考察溶出度，自制品与原研 产品溶出行为相似,BE试验：生物利用度低于原研药，不等效,,,企业B仿制：,进行了多种介质中的溶出度比较。,Ph6.8、水、ph4.5缓冲液中溶出曲线均一致,ph1.0盐酸溶液中溶出曲线不一致，溶出度低于原研药！,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,——进一步调研分析：,主药为弱酸性药物，在ph1.0盐酸中溶解度低。,原研产品对主药进行了微粉化处理。,修改工艺，对主药进行微粉化处理后，样品在四种介质中溶出曲线均与原研药一致。,BE试验结果：生物等效,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,例2.某药物片剂,主
8、药在水中易溶,原研药溶出度测定方法：桨法，50rpm，ph1.0盐酸溶液，hplc检测，30min溶出不低于75%,原研样品实测结果：15min溶出88%，20min基本全部溶出,对比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研药及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制药更快，5min即可溶出90%。,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,,ph6.8缓冲液中仿制品比原研产品溶出速度更快！,仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出,原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出,进一步调研：,该药物原研厂上市了片剂及溶液剂
9、，文献显示二者生物等效,由于主药易溶于水，溶出不是吸收的限速过程，溶出度的上述差别应不会对吸收造成显著影响,BE试验结果：生物等效,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,例3.某药物缓释片,原研药释放度测定方法：篮法，100rpm，ph6.8缓冲液，hplc法测定，控制2,6,12小时释放度,对比研究：,四种介质中原研药1h释放均低于5%，申报品种1h释放达15%,申报品种通过调整处方中缓释辅料的用量，可以得到不同的释药速度,溶出度/释放度研究与评价,多种介质中溶出度/释放度对比研究,分析：,原研药采用了溶蚀性骨架片技术，申报品种考虑辅料等因素，采用亲水凝胶骨架片技术。二
10、者控制释放机理不同。,缓释制剂采用不同类型处方工艺时，释放度比较仅提供参考消息。,释放度测定方法啊、限度要求等要结合体内试验结果最终确定,溶出度/释放度研究与评价,仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究,多种介质中对比研究,——多种介质中溶出一致，进行BE试验等效的可能性 ↑,——快速溶出的常释制剂（15min溶出85%以上）， 15min之前的溶出差异对BE试验结果影响较小,——常释制剂：对难溶性药物应给予更多关注,——缓释制剂：采用相同释药机制，释放曲线应尽可能一致,不同释药机制，原研药的释放曲线为重要参,考信息,,,溶出度/释放度研究与评价,溶出度/释放度研究与处方工艺,,——处方工艺决定溶出度/释放度,——溶出度/释放度是处方工艺的重要评价工具,——处方工艺与溶出度/释放度方法的分辨力,——应重视溶出度/释放度研究与处方工艺的互动,
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