液体制剂生产技术

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1、单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,单击此处编辑母版标题样式,,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,单击此处编辑母版标题样式,,,,*,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,单击此处编辑母版标题样式,,,,液体制剂生产技术,第一节 知识准备,一、液体制剂的含义与特点,,,,,,,二、液体制剂的分类,,,,,,,,,四、增加药物溶解度的方法,,,,,,,,,,,,,,,三、常用溶媒,,,,,,,五、常用附加剂,,液体制剂的含义,,,,液体制剂系指药物在一定条件下，以不同的,分散方式,

2、和不同的分散程度分散于分散介质中所形成的液体分散体系。,分散方式（溶解、溶解、胶溶、乳化、混悬等）,,分散程度（离子、分子、胶粒、液滴、微粒或其混合形式等）,,液体制剂的特点,,稳定性较差，,,贮藏、运输不方便,,①分散度大、吸收快、作用迅速；②易控制药物浓度，可减少固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激性；③便于分剂量和服用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用溶媒,,,,,,,,,,,,,常用溶媒,,,,,,,,,,,,,1,．制成可溶性盐类,,2,．引入亲水基团,,3,．使用混合溶剂,,4,．加入助溶剂,,5,．加入增溶剂,,增加药物溶解度的方法,药物分子中若含

3、有酸性,,或碱性基团，则可用碱,,或酸与其成盐，使成为,,离子型极性化合物而增,,溶。,1,．制成可溶性盐类,2,．引入亲水基团,将亲水基团引入难溶性,,药物分子中可增加在水,,中的溶解度。,,当混合溶剂中各溶剂的量处于一定比例时，,,药物在复合溶剂中的溶解度与其在各单一溶剂中,,的溶解度相比出现极大值，称,潜溶,，此混合溶剂,,称为,潜溶剂,。,3,．使用混合溶剂,难溶性药物当加入第三,,种物质时，能够↑药物,,在水中的溶解度而不降,,低其生物活性，称,助溶,，,,第三种物质称,助溶剂,。,常用的助溶剂：,,①某些有机酸及其钠盐，,,如苯甲酸钠、水杨酸钠等；,,②酰胺化合物，,,如乌拉坦、乙

4、酰胺等；,,③某些无机化合物，,,如碘化钾、氯化钠等,4,．使用助溶剂,第二节 真溶液型液体制剂生产技术,一、知识准备,,,,,,,二、真溶液型液体制剂生产技术,,,,,,,三、典型品种举例,,,,,,,真溶液型制剂是指药物以分子或离子（直径在,1nm,以下）状态分散在液体分散媒中，制成供内服或外用的溶液型制剂，属于均匀分散系。,,特点 ①药物在分散媒中分散度最大，分散最均匀；②澄明，可通过半透膜；③吸收迅速，凑效快；④分剂量准确。,制法,,,制备方法有三种，包括溶解法、稀释法和化学反应法。,药物称量,溶解,包装,质量检查,滤过,,,溶解法制备流程图,操作要点,取总量,1/2,～,3/4,

5、的溶剂加入药物搅拌溶解；,,小量药物或附加剂或溶解度小的药物应先溶解；,,难溶性药物采用适当方法增加溶解度，溶解缓慢的,,药物采用粉碎、搅拌或加热等措施加快溶解；,,液体药物及挥发性药物应最后加入；,,溶剂应通过滤器加至全量。,溶解法操作要点,2,．,稀释法,是将高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液加溶剂稀释到治疗浓度范围内的方法。本法适用于浓溶液或易溶性药物的浓贮备液等原料。,,3,．,化学反应法,是利用化学反应制备溶液的方法。本法适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况、如氢氧化钙溶液可用其化学纯品溶解于水制备，也可用氧化钙与水经化学反应制得。,,4,．,水蒸气蒸馏法,取含挥发性成分的中药材一

6、定量，适当粉碎后，置蒸馏器中，加适量的蒸馏水浸泡一定时间后通入水蒸气蒸馏。至蒸馏液达到规定量。一般约为药材重的,6,～,10,倍，除去过量未溶解的挥发油，必要时滤过澄清，使成澄明溶液。,例 复方碘口服溶液的制备,,［处方］碘,50g,碘化钾,100g,纯化水 加至,1000ml,,［制法］ 取碘化钾，加入少量纯化水约,100ml,溶解配成,浓溶液,，加入碘搅拌使溶，再加入纯化水适量至,1000ml,，即得。,,［讨论］,,（,1,）描述所制备的溶液的外观，分析其组成并说明碘化钾在此处方中的作用。,,（,2,）概括溶液剂制备的操作步骤。,助溶剂和,,稳定剂,制备的碘溶液的为棕色溶液，碘化钾

7、在此处方中主要用作助溶剂和稳定剂。,取碘化钾，加纯化水适量配成浓溶液，然后加入碘溶解。,第三节 胶体溶液型液体制剂生产技术,一、知识准备,,,,,,,二、胶体溶液型液体制剂生产技术,,,,,,,三、典型品种举例,,,,,,,含义,胶体溶液型液体制剂系指具有胶体微粒的固体药物或高分子化合物分散在溶剂中的液体制剂。,高分子溶液剂,:,,,高分子化合物,溶解,于,,溶剂中制成的,均匀分散,的,,液体药剂。以水为溶剂者，,,称亲水胶体溶液。,,溶胶剂,:,,,固体药物微细粒子,,（,1,～,100nm,）分散在水中,,形成的,非均匀分散,的液体,,药剂，又称疏水胶体溶液。,分子状态分散,,均相,分散

8、体系,,热力学,稳定,固体微粒,,非均相,分散体系,,热力学,不稳定,高分子溶液剂的制备,均要经过溶胀过程,,溶胀是指水分子渗入到高分子化合物分子间的空隙中，与高分子的亲水基团发生水化作用，结果使高分子空隙间充满了水分子，体积膨胀，这个过程称,有限溶胀,。,,,由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子化合物分子间的作用力（范德华力），使溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为,无限溶胀,。,静置,,即可,需搅拌或加热,,亲水胶体溶液的制备,,1,．,粉末状原料,取所需水量的,1/2,～,3/4,，置于大口盛器内，将原料撒在水面上，令其充分吸水膨胀，最后略加振

9、摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内，先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇使溶。,,2,．,片状、块状原料,先使成细粒，加少量水放置，令其充分吸水膨胀，然后加足热水，并加热使溶（如明胶、琼脂等）。,,1,．荷电性,,因结构中的某些基团,解离而带电,，具,双电层,结构。,,带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸等,,带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,- - - -,,阿拉伯胶,-,,- - -,-,,,H,2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,H,

10、2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,高分子溶液剂的性质,,2,．渗透压 较高,,3,．黏度与分子量,,高分子溶液是黏稠性流体，粘稠性大小用黏度表示。,,4,．稳定性,,主要取决于,水化作用和荷电,。,,影响,,因素,,（,1,）双电层结构和稳定性,,（,2,）电学性质 具有电泳现象。,,（,3,）光学性质 具有丁铎尔效应,,（,4,）动力学性质 有布朗运动。,向溶胶剂中加入一定浓度的亲水性高分子溶液，可使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。,,溶胶剂的性质,1,．,分散法,,机械分散法,,胶溶法,,超声分散法,2,．,凝聚法,,物理凝

11、聚法,,化学凝聚法,机械分散法。,常采用,胶体磨,进行制备。药物、分散介质以及稳定剂从加料口处加入胶体磨中，胶体磨以,10000r/min,转速高速旋转将药物粉碎成胶体粒子范围。,,胶溶法。,又称解胶法，系使新生的粗粒子重新分散成溶胶粒子的方法。,,超声分散法。,用,20000Hz,以上超声波所产生的能量使粗分散相粒子分散成溶胶剂的方法。,分 散 法,物理凝聚法：通过改变分散介质的性质使溶解的,,药物凝聚成为溶胶的方法。,,,化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解,,等化学反应制备溶胶的方法。,凝 聚 法,第四节　　混悬型液体制剂生产技术,,一、知识准备,,,,,,,二、混悬型

12、液体制剂生产技术,,,,,,,三、典型品种举例,,,,,,,,难溶性固体,药物以,微粒,状态分散于分散介质中形成的,非均匀,分散的液体制剂。,,,粒度：,0.5,～,10,,m,,分散介质：水、植物油,,热力学不稳定,,动力学不稳定,,非均匀分散体系,,液体混悬剂和干混悬剂,混悬剂,按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂,哪些药物宜制成混悬剂,,①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用,,②药物剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时,,③两种溶液混合因溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物时,,④使药物产生缓释作用,注意,毒剧药,或,剂量小的药物,不宜

13、制成混悬剂使用,混悬剂的制备,关键：,使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。,方法：,,分 散 法,,凝 聚 法,1.,工艺流程,,,药物,粉,,碎,分散,分散介质,混悬剂,2.,操作要点：,,亲水性药物：加液研磨,,疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨,,质重、硬度大的药物：水飞法,,制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨,复方硫黄洗剂,【,处方,】,硫酸锌,30g,沉降硫,30g,樟脑醑,250ml,甘油,100ml,羧甲基纤维素钠,5g,蒸馏水适量 共制,1000ml,,【,制法,】,取羧甲基纤维素钠，加适量蒸馏水，使成胶浆状；另取沉降硫分次加入甘

14、油研磨细腻后，与前者混合。再取硫酸锌溶于,200ml,蒸馏水中，滤过，将滤液缓缓加入上述混合液中，然后再缓缓加入樟脑醑，随加随研，最后加蒸馏水至,1000,毫升，搅匀，即得。,,,,沉降硫,甘油,羧甲基纤维,,素钠胶浆,,,,,,,硫酸锌,,溶液,,樟脑醑,［制法］,第五节 乳浊液型液体制剂生产技术,一、知识准备,,,,,,,二、乳浊液型液体制剂生产技术,,,,,,,三、典型品种举例,,,,,,,,,,分散,,,,,,一种液体,另一种液体,乳剂,非均相,乳浊液型液体制剂简称乳浊液，又称乳剂，系指两种（或两种以上）互不相溶的液体，其中一种液体以液滴状态分散于另一液体中形成非均匀分散体系的液体制

15、剂。形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相，容纳分散相的另一液体则称为分散介质、外相或连续相。,,根据内、外相不同，乳剂可分为,水包油型,（简写,O/W,型）和,油包水型,（简写为,W/O,型）及,复合型乳剂,（或称多重乳剂）。,水包油型,油包水型,分 类,,,,,,,,,,,,,,,,,,O/W,型与,W/O,乳剂的鉴别,,乳化剂的种类、要求与选择,具有较强的乳化能力；,,一定的生理适应能力，无毒，无刺激性；,,可以口服、外用或注射给药；,,受各种因素的影响小，稳定性好。,乳化剂的基本要求,乳化剂的种类,天然乳化剂,,表面活性剂类,,固体粉末类,,辅助乳化剂,,天然乳化剂,,,,,多为高分

16、子化合物，具有,较强亲水性,，能形成,O/W,型乳剂,。乳剂形成时被吸附于乳滴表面，形成,多分子乳化膜,。多数黏性较大，能增加乳剂的稳定性。,,宜新鲜配制或加入,,适宜防腐剂,,性 质,常用的天然乳化剂,①阿拉伯胶：适用于乳化植物油、挥发油。乳化能力较弱，常与西黄蓍胶、琼脂等合用。,,②西黄蓍胶：乳化能力较差，一般与阿拉伯胶合并使用。,,③明胶：两性蛋白质，作,O/W,型乳化剂，常与阿拉伯胶合用。,,④杏树胶：乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。,,⑤磷脂：乳化能力强，精制品可供静脉注射用。,,表面活性剂类,,具有较强的亲水性亲油性，乳化能力强，容易在乳滴周围形成,单分子乳化膜,，性质较稳定。,,

17、非离子型表面活性剂如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。,一般,HLB,值,3,～,8,者为,W/O,型乳化剂，,HLB,值,8,～,16,者为,O/W,型乳化剂。,固体粉末类,,不溶性固体微粉，聚集于液,-,液界面上形成,固体微粒乳化膜,而起阻止乳滴合并作用。,,θ<90°,时形成,O/W,型。乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等,,θ>90°,时形成,W/O,型。乳化剂为氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等。,,固体粉末与水相的,接触角,θ,决定乳剂类型,,辅助乳化剂,,,乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。,,增

18、加水相黏度,：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、,,羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、,,阿拉伯胶、黄原胶等,,增加油相黏度,：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、,,硬脂酸、硬脂醇等,,2,．乳化剂的选用原则,,根据乳剂的类型选择,,根据乳剂的给药途径选择,,根据乳化剂性能选择,,混合乳化剂的选择,,胶溶法,,工艺流程：,乳化剂,油,混,,合,水,初乳,水,乳剂,乳化剂,水,混,,合,油,初乳,水,乳剂,湿胶法（水中乳化剂法）,干胶法（油中乳化剂法,）,,,新生皂法,植物油,碱,搅拌,,或,,振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,,新生皂（钠皂、有机胺皂为,O/W,乳化剂，钙皂则为

19、,W/O,型乳化剂,）,此法多用于乳膏剂的制备,,,机械法,,乳匀机,,,乳 剂,油相,水相,乳化剂,,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。,两相交替加入法,,乳剂的稳定性,,分层,絮凝,转相,合并破裂,酸败,,,分层（乳析）,,乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。,,产生原因：分散相和分散介质之间的,密度差,造成。,,特点：,,液滴上浮或下沉的速度符合,Stokes,定律；,,可逆,过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态；,,外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,絮 凝,,,,分散相液滴

20、发生可逆的聚集现象，形成疏松聚集体。,,产生原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相比等因素有关。,,特点：,,,可逆,过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态；,,液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,转 相,,,,某些条件的变化而引起乳剂类型的改变。,,,O/W,型乳剂,W/O,型乳剂,,产生原因：,,乳化剂的性质改变：,,,O/W,型乳剂,中,加入氯化钙→,W/O,型（油酸钙生成）,,添加反类型的乳化剂：,,相比的影响：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不可逆,,

21、,合并与破裂,,,乳剂中液滴周围的乳化膜被破坏导致液滴变大称合并。,,合并的液滴进一步分成油水两层称为破裂。,,特点：,,不可逆,过程,,虽经振摇也不能恢复成均匀状态,,,酸 败,,乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等，导致酸败、发霉、变质的现象。,添加抗氧剂、防腐剂等，可改善,液状石蜡乳,,【,处方,】,液状石蜡,12ml,阿拉伯胶,4g,羟苯乙酯醇溶液（,50g/L,）,0.1ml,蒸馏水加至,30ml,,【,制法,】,,1.,干胶法 将阿拉伯胶分次加入液状石蜡中，研匀，加水,8ml,，研磨至发出噼啪声，即成初乳。再加蒸馏水适量研磨后，加入羟苯乙酯醇溶液，补加蒸馏水至全量，研匀即得。,,2.,湿胶法 取,8ml,蒸馏水置烧杯中，加,4g,阿拉伯胶粉配成胶浆，置乳钵中，作为水相，再将,12ml,液状石蜡分次加入水相中，边加边研磨，成初乳，将羟苯乙酯醇溶液加入，最后加水至,30ml,，研磨均匀即成乳剂。,,