溶出度项目实验设计(PPT41页)

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1、,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,溶出度简介及方案设计,车宝泉,主要内容,1、基本概念,2、方法选择,3、验证内容,4、f2因子,溶出度,概念：固体制剂,在,在规定条件下溶,出,出的速率和程度,。,。,系指活性药物成,分,分从片剂、胶囊,剂,剂或颗粒剂等制,剂,剂在规定条件下,溶,溶出的速率和程,度,度。,中国药典2010年版,是以实验为基础,，,，以溶解为理论,，,，并用数学分析,手,手段处理溶出度,试,试验数据，是研,究,究制剂所含主药,的,的晶型、粒度、,处,处方组成、辅料,品,品种和性质、生,产,产工艺等对制剂,质,质量统

2、一性的体,外,外检测方法。,意义：早年认为,和,和生物利用度相,关,关。现在看法有,所,所变化，但现在,仍,仍认为是反映工,艺,艺及药品质量的,重,重要指标。,如生物利用程度,不,不好，则溶出情,况,况不好。,反之则不尽然。,一、溶出度的基,本,本概念,崩解时限与溶出,度,度？,崩解,系指口服固体制,剂,剂在规定条件下,全,全部崩解溶散或,成,成碎粒，除不溶,性,性包衣材料或破,碎,碎的胶囊壳外，,应,应全部通过筛网,。,。,崩解和溶解的意,义,义不一样，药物,崩,崩解的快慢并不,能,能反映其被人体,吸,吸收的快慢，崩,解,解仅是溶解的前,奏,奏，崩解时限只,能,能表示溶解过程,的,的最初阶段

3、，而,溶,溶解才是机体吸,收,收的先决条件.,溶出度检查与体,内,内吸收情况更密,切,切些。,一、溶出度的基,本,本概念,溶出度与溶出曲,线,线？,溶出曲线,系把在不同时间,点,点中测得的溶出,量,量按次序依次连,接,接起来，成为一,条,条连续的曲线。,（点动成线，平,面,面上的曲线可以,看,看作是由具有某,种,种规律的点组成,的,的集合。是动点,按,按某种规律运动,而,而成的轨迹。）,溶出曲线可以看,成,成是由具有其本,身,身溶出特征的不,同,同时间溶出量组,成,成的集合。,溶出曲线表示制,剂,剂的整个溶出过,程,程，相同处方,同,同一,生,生产工艺的产品,，,，其溶出曲线应,该,该是相近的

4、。,一、,溶出度与溶出曲,线,线？,溶出度是指活性,药物从片剂、胶,囊,囊剂或颗粒剂等,制,制剂在规定条件,下,下溶出的速率和,程,程度。,规定条件中的时,间,间如果是一点，,测,测得的溶出量就,是,是单点溶出度；,时,时间如果是连续,的,的多个点，测得,的,的溶出量按次序,连,连起来就是溶出,曲,曲线。,溶出曲线是溶出,度,度的表达形式之,一,一，它可以更直,观,观地反映溶出过,程,程的规律。,溶出度考察重点,是,是第二类、第四,类,类,2、方案设计,方案设计,方法建立,方法的建立,溶出介质选择,最重要的概念：,满,满足漏槽条件。,漏槽条件：至少,三,三倍体积的介质,。,。,实际操作：所选,

5、溶,溶出介质(如900ml)应能保证可以完,全,全溶解3倍样品规格剂量(如10mg)。即30mg主药完全溶于900ml。,溶解过程可在40水浴中振摇。,介质选择,介质选择,溶出介质选择,需注意对一些盐,酸,酸盐药物，盐,酸,酸溶液中可能溶,解,解不好，用水溶,解,解较好。,极难溶药物的溶,出,出条件,（1）加,表,表面,活,活性,剂,剂，,如,如SDS或吐,温,温800.5%,（2）加,有,有机,溶,溶剂,，,，如,乙,乙醇,、,、异,丙,丙醇,等,等,5%-不推,荐,荐,方案,设,设计,篮法,或,或桨,法,法？,篮法,优,优点,：,：稳,定,定，,重,重现,性,性好,，,，对,胶,胶囊,无,

6、无沉,降,降篮,问,问题,。,。,缺点,：,：对,气,气体,敏,敏感,，,，粘,性,性物,质,质易,堵,堵塞,筛,筛网,，,，难,以,以自,动,动化,。,。,桨法,缺,缺点,：,：对,桨,桨及,溶,溶出,杯,杯的,尺,尺寸,精,精度,要,要求,高,高，,重,重现,性,性稍,差,差。,片,片剂,应,应用,较,较多,优点,：,：易,于,于自,动,动化,，,，可,以,以提,高,高转,速,速。,方法,选,选择,时,时可,先,先用,篮,篮法100转试,一,一下,。,。,篮法,或,或桨,法,法？,a,对,于,于非,崩,崩解,型,型药,物,物，,宜,宜采,用,用转,篮,篮法,。,。,b对,于,于崩,解,解型

7、,药,药物,在进,行,行转,篮,篮法,的,的整,个,个试,验,验过,程,程中,，,，确,保,保转,篮,篮网,孔,孔的,通,通透,性,性尤,为,为重,要,要，,对,对于,处,处方,中,中主,药,药或,辅,辅料,（,（如,胶,胶性,物,物质,）,）影,响,响转,篮,篮通,透,透性,的,的固,体,体制,剂,剂，,一,一般,应,应采,用,用桨,法,法。,c制,剂,剂中,含,含有,难,难以,溶,溶解,、,、扩,散,散的,成,成分,，,，一,般,般应,采,采用,桨,桨法,。,。,篮法,或,或桨,法,法？,d,对,飘,飘浮,于,于液,面,面的,制,制剂,，,，一,般,般应,选,选用,转,转篮,法,法。,如,

8、如辅,料,料堵,塞,塞网,孔,孔则,选,选用,桨,桨法,，,，将,供,供试,品,品放,入,入沉,降,降篮,中,中，,并,并在,正,正文,中,中加,以,以规,定,定。,采,采用,小,小杯,法,法时,不,不能,使,使用,沉,沉降,篮,篮。,e小,杯,杯法,主,主要,用,用于,在,在转,篮,篮法,和,和桨,法,法条,件,件下,，,，溶,出,出液,的,的浓,度,度过,稀,稀，,即,即使,采,采用,较,较灵,敏,敏的,方,方法,仍,仍难,以,以进,行,行定,量,量测,定,定的,品,品种,。,。,转速,选,选择,篮法,：,：100转，,最低,不,不得,低,低于50转/分，,调节,空,空间,不,不大,。,。

9、,桨法,：,：50转(锥体,效,效应)，75转,通常45分钟,，,，结,果,果应,高,高于70%。,各厂,家,家各,选,选一,批,批实,验,验，,选,选择,条,条件,时,时不,需,需做,溶,溶出,曲,曲线,。,。,必要,时,时延,长,长时,间,间至60分钟,，,，限,度,度可,降,降低,。,。,3、方,法,法学,验,验证,条件,确,确立,后,后USP要求,方法,学,学考,察,察,线性,关,关系,及,及范,围,围：,需涵,盖,盖样,品,品浓,度,度范,围,围，,高,高于2倍即,可,可。,回收,率,率,限度-20%,限度,、,、限,度,度+20,三点,，,，共9份，,允,允许,用,用浓,溶,溶液,

10、，,，3个浓,度,度，,可,可以,配,配制,时,时对,应,应回,收,收率,浓,浓度,。,。,溶出,曲,曲线,：,：在5、15、30、45和60分钟,时,时取,样,样,其他,实,实验,稳定,性,性实,验,验：,取,取对,照,照品,溶,溶液,，,，,分别,在,在2小时,、,、4小时,和,和8小时,测,测定,，,，考,察,察稳,定,定性,。,。,滤膜,吸,吸附,性,性实,验,验：,考,考察,有,有无,吸,吸附,，,，是,否,否需,弃,弃去,初,初滤,液,液。2ml，5ml,限度,确,确定,根据,溶,溶出,曲,曲线,平,平台,期,期确,定,定时,间,间，30分钟,，,，45分钟,，,，难,溶,溶品,种

11、,种可,以,以延,长,长至60分钟(溶出,曲,曲线,也,也需,调,调整,至,至90分钟)。,限度,：,：根,据,据溶,出,出曲,线,线情,况,况，,一,一般,不,不低,于,于70。,可,可以,降,降低,至,至60%。,测定,方,方法,一般,照,照含,量,量测,定,定方,法,法，,如,如不,适,适用,，,，需,开,开发,。,。,不在,这,这里,讨,讨论,特殊,剂,剂型,口服,混,混悬,剂,剂，,咀,咀嚼,片,片、,口,口崩,片,片：,中,中国,药,药典,不,不要,求,求，,国,国外,要,要求,，,，通,常,常采,用,用桨,法,法。,软胶,囊,囊：,通,通常,采,采用,桨,桨法,。,。,透皮,贴,

12、贴剂,：,：桨,碟,碟法,微球,、,、颗,粒,粒，,特,特别,难,难溶,品,品种,：,：流,池,池法(2015版拟,新,新增),肠溶,制,制剂,药典,附,附录,里,里有,详,详细,论,论述,，,，需,检,检查,肠,肠液,中,中的,释,释放,量,量。,如,如正,常,常条,件,件的,溶,溶出,介,介质,难,难以,溶,溶出,，,，可,以,以照,以,以前,方,方式,变,变更,溶,溶出,介,介质,，,，进,一,一步,研,研究,。,。,新观,点,点：,肠,肠溶,溶,溶出,介,介质,选,选择,应,应与,药,药物,吸,吸收,位,位置,相,相关,，,，如,属,属结,肠,肠吸,收,收，,则,则需,用,用结,肠,肠

13、缓,冲,冲液(pH高),缓释,、,、控,释,释制,剂,剂?,开发,过,过程,与,与上,述,述方,法,法类,似,似。,限度,：,：第,一,一点,：,：0.5-2小时,，,，不,高,高于40%，防,止,止突,释,释。,第二,点,点：,设,设定,一,一个,范,范围,。,。,第三,点,点：,不,不低,于,于70%。,回收,率,率：,限,限度-10%,100，,二,二者,平,平均,值,值,4f2因子,简,简介,体外,模,模拟,生,生物,等,等效,性,性的,有,有效,手,手段,在制,剂,剂的,开,开发,研,研究,中,中，,通,通过,对,对比,不,不同,处,处方,之,之间,的,的溶,出,出曲,线,线，,可,

14、可以,较,较准,确,确地,反,反映,药,药物,处,处方,、,、工,艺,艺、,生,生产,场,场地,及,及规,模,模等,因,因素,变,变化,对,对药,物,物体,外,外释,放,放行,为,为的,影,影响,。,。,f2因子,方,方法,因,因为,计,计算,简,简单,、,、判,定,定结,果,果可,靠,靠，,作,作为,评,评价,体,体外,溶,溶出,曲,曲线,相,相似,性,性的,方,方法,，,，已,经,经被,美,美国FDA的CDER和欧,盟,盟EMEA收载,并,并推,荐,荐使,用,用。,要点,1高,溶,溶解,性,性，,高,高渗,透,透性,的,的,首,首先,选,选择,在,在900mL0.1NHCl中进,行,行，,

15、可,可采,用,用药,典,典收,载,载的,转,转蓝,法,法（,转,转速100rpm），,也,也可,选,选择,药,药典,收,收载,的,的桨,法,法（,转,转速50rpm）。,如,如果15分钟,内,内（,一,一般,认,认为,餐,餐后,胃,胃平,均,均保,留,留T50%是15-20分钟,）,）药,物,物溶,出,出85%以上,，,，则,不,不需,要,要再,比,比较,。,。如,果,果15分钟,内,内药,物,物溶,出,出未,达,达到85%，则,需,需要,按,按下,述,述2或3对,变,变,更,更,前,前,后,后,溶,溶,出,出,行,行,为,为,进,进,行,行,比,比,较,较,。,。,2,高,高,溶,溶,解,解

16、,性,性,，,，,低,低,渗,渗,透,透,性,性,的,的,选,选,择,择,质,质,量,量,标,标,准,准,中,中,规,规,定,定,的,的,检,检,查,查,方,方,法,法,进,进,行,行,，,，,不,不,需,需,多,多,种,种,介,介,质,质,。,。,3,低,低,溶,溶,解,解,性,性,、,、,高,高,渗,渗,透,透,性,性,的,的,考,考,察,察,不,不,同,同,介,介,质,质,。,。,4、,低,低,溶,溶,解,解,、,、,低,低,渗,渗,透,透,考,考,察,察,不,不,同,同,介,介,质,质,取,样,样,点,点,选,选,择,择,1、,一,一,般,般,除,除0时,外,外,，,，,选,选,择,择3点,以,以,上,上,，,，,即,即n,3。2、,普,普,通,通,口,口,服,服,制,制,剂,剂,要,要,保,保,证,证,药,药,物,物,溶,溶,出,出90%以,上,上,，,，,缓,缓,释,释,制,制,剂,剂,、,、,肠,肠,溶,溶,制,制,剂,剂,药,药,物,物,释,释,放,放,需,需,达,达,到,到80%以,上,上,，,，,或,或,达,达,到,到,释,释,放,放,平,平,台,台,。,。3.在,