《狼疮性肾炎》课件

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1、 狼 疮 性 肾 炎 狼疮性肾炎 狼 疮 性 肾 炎 目录狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼 疮 性 肾 炎 系统性红斑狼疮概述 SLE的人群发生率1.8 -7.6 10万人，患病率为40-20010万女性与男性之比为10:1男性与女性狼疮，肾炎发生比例相同发病15-45 岁，85%以上的患者发病年龄在55岁以前 狼 疮 性 肾 炎 狼疮性肾炎概述在未选择的病例大约有25%-50% 在SLE发病时就有临床肾脏疾病，病程中成人中的60% ，儿童中的 80% 的SLE患者会患狼疮性肾炎。 LN累计患病率:亚裔为55%、非裔51%、西班牙

2、裔43%、高加索白人14%。非裔、西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例儿童易合并严重的肾炎，而老年人则较少。 Stichweh D,. Curr Opin Rheumatol 2004 16:577587Bogdanovic R Pediatr Nephrol 2004 19:3644Ortega LM, et al: Lupus (2010) 19, 557574 狼 疮 性 肾 炎 International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society (2003) Classification of Lupus Nephritis (LN)

3、 I Minimal mesangial LN II Mesangial proliferative LN III Focal LN* (50% of glomeruli) A A/C CIV Diffuse LN* (50% of glomeruli) Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) LN A A/C CV Membranous LN, III+V IV+VVI Advanced sclerosing LN (90% globally sclerosed glomeruli without residual activity) 狼 疮 性

4、肾 炎 Lupus nephritis class II Lupus nephritis class II. There is mild global mesangial hypercellularity (periodic acidSchiff, 4 0 0 ). Lupus nephritis class II. Electron micrograph showing abundant mesangial electron-dense deposits ( 1 2 ,0 0 0 ). 狼 疮 性 肾 炎 Lupus nephritis class III Lupus nephritis c

5、lass III. There is focal segmental endocapillary proliferation (Jones methenamine silver, 1 0 0 ). The glomerular endocapillary proliferation is discretely segmental with necrotizing features and an early cel- lular crescent (Jones methenamine silver, 4 0 0 ). 狼 疮 性 肾 炎 Lupus nephritis class IV Lupu

6、s nephritis class IV. Electron micrograph show- ing a large subendothelial electron-dense deposit as well as a few small subepithelial deposits (arrow) ( 1 2 0 0 ). Lupus nephritis class IV. There is global endocapillary pro- liferation with infiltrating neutrophils and segmental wire loop deposits

7、(hematoxylin and eosin, 3 2 0 ). 狼 疮 性 肾 炎 Lupus nephritis class V Lupus nephritis class V. Electron micro- graph showing numerous subepithelial electron-dense deposits as well as mesangial deposits ( 5 0 0 0 ). Lupus nephritis class V. Silver stain highlights glomerular basement membrane spikes pro

8、jecting outward from the glomerular base- ment membranes toward the urinary space (Jones methenamine silver, 8 0 0 ). 狼 疮 性 肾 炎 其他病理学改变间质小管性改变血管炎：非炎症性坏死性血管炎，类似于多血管炎，TMA足细胞病：微小病变、FSGS或塌陷性肾小球病的 狼 疮 性 肾 炎 11 狼疮性肾炎的临床表现活 动 性沉 渣 蛋 白 尿 大 量 蛋白 尿 NS 高 血 压 Cr GFR DNA抗 体补 体 其 他class I 无 无 或 轻 微 无 无class II 无

9、1g/d 1/4-1/3为 NS 常 见 存 在 存 在class IV 极 其 活动 显 著 半 数 NS 常 见 常 见 存 在 class V 无 40% 3 g/d, 16% -20% 1 g/d 大 多 为NS 存 在 可 发 生 60%存 在 肾 静 脉血 栓 肺梗 塞class VI 少 数 少 数 存 在 明 显 趋 于 正 常临床表现与肾小球病变相关，少数与血管炎及小管间质性损害有关临 床 沉 寂 性 狼 疮 性 肾 炎 及 隐 匿 性 狼 疮 狼 疮 性 肾 炎 目录狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼 疮 性

10、 肾 炎 增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎增殖性狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是指型、型、 +型、 +型肾炎严重的增殖性狼疮性肾炎包括型、型、 +型、 +型重叠广泛的新月体、TMA、或严重的间质性肾炎 狼 疮 性 肾 炎 确定狼疮性肾炎治疗策略的四原则治疗的短期和长期目标了解该患者狼疮性肾炎的性质（病理类型、严重程度、可逆性、可能的反应）系统性疾病的肾外表现，累计的肾外器官按照所选择的战略，近期及远期的风险 狼 疮 性 肾 炎 个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂 Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952要依患者-医生-疾病-相关的因素。如患

11、者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。什么事个体化治疗？ 狼 疮 性 肾 炎 我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎吗？ Approaches to individualize the therapies of kidney diseases. (Top) Pharmacogenetic, pharmacogenomic, and pharacodynamic approaches. (Bottom) Biomarker approaches.It is likely tha

12、t both approaches will be used in combination to generate personalized medicine panels to individualize therapies. 按 照 以 下 因 素 而 改 变 治 疗药 物 激 活 或 失活 代 谢 途 径 的基 因 改 变 遗 传 性 或 获 得 性药 物 摄 取 和 转 运途 径 的 改 变 遗 传 性 或 获 得 性药 物 作 用 靶 点 的改 变依 据 生 物 标 志 改 变 治 疗预 测 疾 病 的 活 动和 复 燃 预 测 疾 病 的 严重 性 进 展 预 测 对 治 疗的 反

13、 应 狼 疮 性 肾 炎 基因多态性与药物疗效及副作用 P450酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶，P450酶高度多态性，纯合子的与非纯合子的（CYP2B6*5 或CYP2C19*2 0等位基因患者比较，有更显著的不能取得完全缓解和发展到ESRD的风险 AZA 活性代谢产物为6-巯基嘌呤 6-鸟便嘌呤核苷（毒性），可被腺嘌呤转移酶（TPMT）失活。10%有杂合子型酶的缺陷，并引起中等程度的活性下降，0.3%有纯合子型缺陷，导致其活性极低 狼 疮 性 肾 炎 18 狼疮性肾炎的诱导缓解治疗诱导缓解：最初治疗的3-12个月：对不正常的肾脏及肾外临床表现迅速缓解（完全或部分），产生较少的药物

14、副作用，常使用加强的、多种药物的联合治疗 狼 疮 性 肾 炎 诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用 CTX:大剂量与低剂量的静脉注射 每日口服 MMF CNI：CsA、FK506 利妥昔单抗其他辅助措施：血浆交换、iv IG 狼 疮 性 肾 炎 糖皮质激素糖皮质激素（GCS）是增殖性LN（III型及IV型LN）治疗的基础。诱导治疗：静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量GCS，维持至第八周开始逐渐减量。维持治疗：小剂量GCS口服，加用抗骨质疏松治疗。20mg/d以上的剂量长期使用会带来众多副作用 每月的冲击治疗并无优越性 狼 疮 性 肾 炎 大剂量

15、CTX静脉注射治疗增殖性LN NIH的方案：随机对照的研究，增殖性狼疮性肾炎。单纯使用大剂量肾上腺皮质激素(pnsl，1.0 mg/kg bw, 48 周，然后逐渐减量)，与大剂量皮质激素联和CTX。CTX：5001000 mg/m2/m 6个月，以后在18个月里，每3个月给一次（6次）。联合用药组，ESRD发生率明显低于单纯用激素组。这种差别在5-6年后才可观察到。存活率并无区别。对GFR80ml/min和/或有大于25%的细胞性新月体者，使用CTX者较单纯使用皮质激素者，SCr的倍增发生率较低 这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金标准。Gourley MF, et al.A

16、nn. Intern. Med. 125(7), 549557(1996).Boumpas DT, et al. Lancet 340(8822), 741745(1992). 狼 疮 性 肾 炎 诱导治疗：CTX NIH方案 Euro-Lupus方案 未 发 生 LN复 发 比 例 比 较HD： NIH方 案 ； LD： EuroLupus方 案 未 发 生 严 重 感 染 比 例 比 较HD： NIH方 案 ； LD： EuroLupus方 案Ann Intern Med 1 9 9 6 ;1 2 5 :5 4 9 -5 7 ； Arthritis Rheum 2 0 0 2 ;4 6 :

17、2 1 2 1 -3 1 . 狼 疮 性 肾 炎 23 Immunosuppressive Therapy in Lupus NephritisThe Euro-Lupus Nephritis Trial, a Randomized Trial ofLow-Dose Versus High-Dose Intravenous Cyclophosphamide多种心、前瞻性研究，随即进入90例增殖性狼疮性肾炎患者，分别接受大剂量CTX或小剂量CTX（0.5g/2w,6次，后续使用ZAZ）。中位数随诊时间分别为为41个月和41.3个月。 严重感染高剂量组危低剂量组的两倍结论：欧洲增殖性狼疮患者以低剂

18、量的静脉注射CTX（累计剂量3克）并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果。肾脏缓解失败率肾脏病复燃大剂量组54% 20% 2 9 %低剂量组71% 16% 2 7 %ARTHRITIS 119:366-9 狼 疮 性 肾 炎 CTX治疗狼疮性肾炎的观点 NIH的研究只是证实了CTX的安全性欧洲的研究主要为白色人种每日口服或隔日静脉注射小剂量CTX的累积疗法同样有效疗效与用药途径无关而与累计剂量有关不同情况选用不同的方法 狼 疮 性 肾 炎 MMF 与CTX诱导治疗疗效的非劣效性研究对比非劣性研究，MMF与CTX治疗组在各项肾脏及肾外指标方面二者之间无差别。 140例增殖性LN及膜性LN的患者

19、，口服MMF和静脉用CTX LN的诱导治疗。两组均使用标准GCS减量方案。 研究结果显示MMF组比CTX组完全缓解及部分缓解率明显较高，并发症明显较少。随访3年后，两组在发生肾衰、ESRD或死亡的风险方面无显著差别。 Ginzler et al:N Engl J Med 2 0 0 5 ;3 5 3 :2 2 1 9 -2 8 狼 疮 性 肾 炎 诱导治疗：MMF与CTX非劣性研究 2005， Ginzler等 Ginzler et al:N Engl J Med 2 0 0 5 ;3 5 3 :2 2 1 9 -2 8 . 狼 疮 性 肾 炎 36 诱导治疗：MMF 2000,香港-广州肾脏

20、病研究组 1 ：MMF+MP组 ； 组 2 ：CTX（ 口服 ） +MP后AZA+MP组 N Engl J Med 2 0 0 0 ;3 4 3 :1 1 5 6 -6 2 . 狼 疮 性 肾 炎 37 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression Mak A et al:Rheumatology 2 0 0 9 ;4 8 :9 4 4 9 5 2 狼 疮 性 肾 炎 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression Mak A et al:Rheumat

21、ology 2 0 0 9 ;4 8 :9 4 4 9 5 2 狼 疮 性 肾 炎 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression Mak A et al:Rheumatology 2 0 0 9 ;4 8 :9 4 4 9 5 2 狼 疮 性 肾 炎 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较a meta-analysis and meta-regression通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析，MMF与CTX比较，是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂。可诱导肾脏疾病缓解、预防发展到ESRD、提高存活率。 MMF是安

22、全的，副作用，如白细胞减少、闭经等发生率低。 Mak A et al:Rheumatology 2 0 0 9 ;4 8 :9 4 4 9 5 2 狼 疮 性 肾 炎 诱导治疗：MMF ALMS研究：人种对MMF应用的影响 Rheumatology (Oxford) 2 0 1 0 ;4 9 :1 2 8 -4 0 . 狼 疮 性 肾 炎 42 CLINICAL EFFICACY OF CYCLOSPORIN A NEORAL IN THE TREATMENT OF PAEDIATRIC LUPUS NEPHRITIS WITH HEAVY PROTEINURIA Fu等1998年随机对照研究

23、，40例III或IV型LN伴肾病综合征患儿，所有患者CCr正常，进入前控制NS、血小板减少等使用了Pred2mg/kg/d,4周，无反应者用MP 20mg/kg/d 静脉注射3天，后Pred 2mg/kg/d环孢素A （5mg/kg/d）与泼尼松（2mg/kd/d）联合环磷酰胺（2mg/kd/d）对比，疗程一年。结果显示，环孢素A组患儿的蛋白尿下降程度与CP+ 泼尼松组相当，而且环孢素A患者的生长速度明显高于泼尼松组。但环孢素A组抗dsDNA抗体滴度的下降程度低于对照，补体在随访结束时低于病初。 FU， LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998

24、;37:217221 狼 疮 性 肾 炎 新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解） FU， LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221 狼 疮 性 肾 炎 新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎（诱导缓解） FU， LW.et al:British Journal of Rheumatology 1998;37:217221 狼 疮 性 肾 炎 CsA治疗增殖性LN Pred+CsA与Pred+CTX用于40例增殖型LN（ISN/RPS III型或IV型LN，SCr50%,治疗6个月失败（由治疗的医师判断） POINTS TO

25、CONSIDER无治疗策略上的对照研究这并不是一个严格的标准，而是提醒医生去寻找合适的治疗方式 狼 疮 性 肾 炎 难治性LN的治疗观点广泛使用的，不需要特殊技术 联合静脉使用CTX和 MP MMF 单独或联合使用CNI 利妥昔单抗未广泛使用，需要特殊技术，少数有条件的单位使用 干细胞移植 血浆交换或吸附 IV-CY MEGA THERAPY 狼 疮 性 肾 炎 MMF 2-3g/d x 6m (西班牙及非裔应选CTX) +GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量，有新月体者用1mg/kg/d CTX+GC IV 3dPred 0.5-1mg/kg/d 数周后减量，有新

26、月体者用1mg/kg/d低剂量500mg/2w 6m口服MMF或AZA高剂量，500-1000mg/m2/m 6m改进改进无改进无改进 无改进无改进改进改进MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/dMMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d MMF1-2g/d or AZA2mg/kg/d+/-少量GC/d利妥昔单抗或CNI+GC利妥昔单抗或CNI+GCCTX低或高剂量GCIV,后每天口服MMF 2-3g/d x 6m +GC IV 3d，Pred 0.5-1mg/kg/d 数周

27、后减量 或者6个月6个月III及IV型LN治疗图示 狼 疮 性 肾 炎 目录狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼 疮 性 肾 炎 狼疮性肾炎的维持性治疗维持性治疗：在成功的诱导缓解后的后续治疗，多年或终生：在最低强度的治疗下，防止肾脏疾病及系统性疾病的复发，防止疾病进展到不可逆阶段 狼 疮 性 肾 炎 狼疮复燃的定义复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加，包括新出现的或恶化的临床表现或症状和/或实验室检查。评价者必须要考虑其临床意义，通常至少要考虑改变或增加治疗。 Ruperto N， Lupus. 2 0 1 1

28、Apr;2 0 (5 ):4 5 3 -6 2 . Epub 2 0 1 0 Dec 1 0 狼 疮 性 肾 炎 LN复发的标准肾炎复发：Cr至少增加25-30%（GFR下降超过25%30%），活动性尿沉渣（5Rbc/hpf 和/或细胞管型、尿蛋白增加50%尿蛋白复发：原来尿Pro2.0 g/24h发展成为肾病综合征（pro 3.5 g/24h, Alb8 (HR) 6.368; 95% CI 1.798, 22.548; P = 0.004,和尿素下降率 (HR .953; 95% CI 0.917,0.990; P = 0.014) 与狼疮病人的死亡率相关。 5年存活率对照组与SLE nr

29、SLEDAI8 (n = 51)类似， (83% and 73%) ，显著好于SLE nrSLEDAI8 (n = 6, 17%),P 8 (refined dashed line) and nrSLEDAI 4 -8 (coarse dashed line) with the control group (continuous line) over 6 0 months. Ribeiro FM et al:Rheumatology 2 0 1 3 ;5 2 :4 9 4 -5 0 0 狼 疮 性 肾 炎 SLE ESRD狼疮活动的药物治疗各类药物均可选用肾上腺皮质激素CTX环孢素骁悉 狼 疮

30、 性 肾 炎 不同替代治疗方式与存活率 Seok-Hui KangThe Korean Journal of Internal Medicine Vol. 2 6 , No. 1 , March 2 0 1 1 狼 疮 性 肾 炎 狼疮患者的肾移植从1959年开始成功的进行了尸体肾移植 1975报告了56例SLE患者的移植，其2年及3年的成活与非狼疮患者类似 Renal transplantation in congenital and metabolic diseases: a reportfrom ASC/NIH Renal Transplant Registry. JAMA 1 9 7

31、5 ; 2 3 2 : 1 4 8 -1 5 3 . 狼 疮 性 肾 炎 LN患者肾移植患者存活率与非LN者无差别LN N-LN 肾 移 植 人 存 活 率 比较 LN N-LN 肾 移 植 肾 存 活 率 比较 Moroni G et al: AJKD 2 0 0 5 4 5 9 0 3 -1 1 狼 疮 性 肾 炎 LN患者的移植肾失功SLE患者移植肾失功的主要原因同非SLE患者一样主要是反复急性排异和慢性排异。失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗凝物有关。移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。 狼 疮 性 肾 炎 肾移

32、植后LN复发移植肾狼疮肾炎复发率很低2.7-3.8 ESRD期SLE活动明显下降，HD者进一步下降肾移植后使用免疫抑制剂狼疮肾炎的复发可以表现为抗dsDNA抗体阳性、低补体血症，也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、蛋白尿。即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活 狼 疮 性 肾 炎 肾移植后LN的复发挪威，1972-2005年肾移植5346，其中LN79（1.4%） 2008年45人有功能肾脏，4人拒绝肾活检，41 人做了肾活检 22例LN复发，I 10例；II 7例，III (a)1例， III+V (a)1例， IV 1例，V 2例 LN患者肾移植后临床沉寂性LN的复发要较以前

33、多见。复发后尿蛋白会增加，狼疮抗凝物增加，而活体供肾者复发较多。 Norby Geet al:Ann Rheum Dis 2 0 1 0 ;6 9 :1 4 8 4 1 4 8 7 狼 疮 性 肾 炎 狼疮肾炎肾移植受者的评价活动性狼疮者不宜马上移植狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎对血清学指标的意义存在争议低补体、高滴度抗ds-DNA是相对反指征仍需要10mg以上强的松维持治疗者应慎重有报道在HD时使用环孢霉素A及激素诱导受者进一步完全缓解，创造条件移植 狼 疮 性 肾 炎 何时可行肾移植应透析3月到12个月左右：患者的血清学狼疮活动指标基本阴性，部分可逆性肾损害者可脱离替代治SLE直接肾

34、移植者有更好的人和肾的存活率直接移植者死亡风险较低（HR=0.52; 95% CI=0.38-0.70; P.01），校正后差别仍显著 （HR=0.55; 95% CI=0.36-0.84; P.01）移植物存活也好于透析后移植者，未校正和校正后分别为(HR=0.56; 95% CI=0.49-0.68; P.01 (HR=0.69; 95% CI=0.55-0.86; P.01). Naveed A, Transplant Proc. 2 0 1 1 Dec;4 3 (1 0 ):3 7 1 3 -4 . 狼 疮 性 肾 炎 狼疮ESRD小结 SLE ESRD的患病率约为SLE的10-20%

35、 进入透析后虽然狼疮活动有所减弱，但仍然是影响成活的重要因素，仍需要一定量的激素和/或免疫抑制剂维持治疗肾移植后的狼疮复发较以往报告的有所增加，但增殖性LN仍然比较少见 SLE ESRD透析者的远期存活率较非狼疮者稍差，尤其是有狼疮活动者。心血管疾病及感染更为突出。 狼 疮 性 肾 炎 目录狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼 疮 性 肾 炎 狼疮性肾炎的治疗治疗的目的是延长患者的生命、提高患者的生活质量要关注患者的整体状况要平衡药物的好处与坏处不要片面追求化验指标的完全正常不会是一把钥匙打开千把锁不同的阶段用不同的治疗方案 狼

36、疮 性 肾 炎 THE OPINION OF LUPUS NEPHRITIS狼疮性肾炎，其临床过程、进展及适当的治疗是一个“被过度权威观点所左右而可利用的科学信息有限的”课题。十余年的时间已经过去了，权威观点的作用丝毫没有减轻，而“可利用的科学信息”确实已经在增加狼疮性肾炎的不可预测性、多样性、发病机制的不均一性、RCT固有的局限性Edmund Lewis: Nature history and treatment of lupus nephritis in LUPUS NEPHRITIS first ed 1999 OxfordGlassock RJ: The treatment of severe proliferative lupus nephritis, in LUPUS NEPHRITIS second ed 2011 Oxford 狼 疮 性 肾 炎 个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂我们认为对增殖性狼疮性肾炎治疗方案的选择要做到个体化。要依患者-医生-和疾病-相关的因素。如患者的性别、年龄、种族、合并症、经济能力、医生的经验、患者所关注的问题，尤其是副作用及生育问题。所有这些问题都要考虑并与患者讨论，并为他们提供最恰当的治疗策略。 Mak A et al:Rheumatology 2009;48:944952 狼 疮 性 肾 炎 谢 谢 ！