已上市药品变更技术指导原则

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012-4-27,#,已上市,(shng sh),药品变更研究技术指导原则,李倩,第一页，共三十五页。,一、概述二、基本原则,(yunz),及要求三、变更内容,四、验证内容五、参考文献,目录,第二页，共三十五页。,已上市药物制剂在,生产,、,质量控制,、,使

2、用,等方面的变更研究,在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出,补充申请,。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。,变更药品,规格或包装规格,、变更药品,处方中已有药用要求的辅料,、变更,生产工艺,、变更药品,有效期,或,贮藏条件,、变更药品的,包装材料和容器,、变更药品,生产场地,、变更药品,注册标准,等,中药注射剂变更原则,(yunz),另行制定,一、概述,(i sh),第三页，共三十五页。,根据变更对药用物质基础或药物,吸收、利用,的影响程度，将所述及的变更划分为三类：,类：微小,(wixio),变更，无明显影响,类：中度变更，有影响，但变化不大,类：重大变更，

3、明显影响,第四页，共三十五页。,“必要、科学、合理”原则,“安全、有效及质量可控”原则,如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展,质量及质量标准研究,工作，提高质量标准对药品质量的可控性,研究用样品要求,1.,中试以上规模,；工艺有重大改变的用,生产规模,样品,2.,药品质量比较研究，一般采用,变更前,3,批,生产规模样品和,变更后,3,批,样品进行,3.,变更后样品稳定性试验，一般采用,3,批样品进行,3,6,个月,加速实验,和,长期,(chngq),稳定性考察，并与变更前,3,批生产规模样品稳定性数据进行比较。,关联变更,的要求,一项变更伴随或引发的其他变更，如药品规

4、格的变更可能伴随辅料的变更，按照技术要求,较高,的变更类别进行研究,含毒性药材制剂的要求,研究其安全性,，尤其（,1,）含大毒（剧毒）药材的制剂；（,2,）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（,3,）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（,4,）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。,二、基本原则,(yunz),及要求,第五页，共三十五页。,3.1,已上市,中药,(zhngyo),变更研究,变更药品规格或包装规格,变更药品处方中已有药用要求的辅料,变更生产工艺,变更药品有效期或贮藏条件,变更药品的包装材料和容器,三、变更,(bin

5、gng),内容,第六页，共三十五页。,3.2,已上市,化药,变更研究,变更原料药生产工艺,变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料,变更药品制剂的生产工艺,变更药品规格和包装规格,变更药品注册,(zhc),标准,变更药品有效期和或贮藏条件,变更药品的包装材料和容器,改变进口药品制剂的产地,变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变,进口的原料药的产地,变更国内生产药品制剂的原料药产地,三、变更,(bingng),内容,第七页，共三十五页。,研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服,/,用药量等方面的一致性。,（一）,I,类变更,只涉及药品包装,(bozhung),中,最小包装药品

6、装量的改变,，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。,（二）,类变更,对于缓释,/,控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。,变更,(bingng),药品规格或包装规格,第八页，共三十五页。,变更辅料种类、用量、来源、型号或级别,重点考察以下方面：第一，辅料的性质。是否会影响制剂药物溶出或,释放,行为，或影响制剂体内药物,吸收,速度和程度。第二，制剂的特性。,（一）,类变更,变更辅料,来源、型号或级别,；普通制剂增加或减少辅料的,用量,，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显,(mngxin),影响的辅料；固体制剂

7、增加胃溶型薄膜,包衣材料,或增加制剂外观,抛光材料,；删除、增加或变更,着色剂、芳香剂、矫味剂的种类,；采用增加挥发性成分稳定性的,包合材料,，如,-,环糊精；或使用同样功能特性的辅料,替代,另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素,PH200,替代微晶纤维素,PH101,；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。,变更药品处方中已有药用要求的辅料,(f lio),（化药类似）,第九页，共三十五页。,（二）,类变更,口服

8、制剂,中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放,(shfng),或吸收、利用的辅料种类；,起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂,中渗透促进剂的种类或用量改变；,起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂,中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。,变更药品处方中已有药用要求,(yoqi),的辅料,第十页，共三十五页。,（三,）,）,类变,更,更缓释,/,控释,制,制剂,中缓,释,释材,料,料种,类,类或,用,用量,变,变更,；,；,外用,制,制剂,中增,加,加或,删,删除,对,对药,物,物吸,收,收利,用,用有,明,明显,影,影响,的,的辅,料

9、,料；,起局,部,部作,用,用且,用,用于,破,破损,或,或溃,烂,烂皮,肤,肤、,起,起全,身,身作,用,用的,外,外用,制,制剂,中渗,透,透,(shnt,u),促进,剂,剂种,类,类或,用,用量,的,的改,变,变等,。,。,对于,缓,缓释,/,控释,制,制剂,，,，应,提,提供,药,药代,动,动力,学,学研,究,究资,料,料，,并,并根,据,据其,结,结果,，,，进,行,行临,床,床试,验,验研,究,究。,这,这些,变,变更,需,需要,进,进行,全,全面,的,的研,究,究和,验,验证,工,工作,，,，包,括,括通,过,过药,学,学、,生,生物,学,学等,系,系列,研,研究,工,工作,证,

10、证明,变,变更,对,对药,品,品质,量,量不,会,会产,生,生负,面,面影,响,响。,变更,(bing,ng),药品,处,处方,中,中已,有,有药,用,用要,求,求的,辅,辅料,第十,一,一页,，,，共,三,三十,五,五页,。,。,生产,(shngch,n),工艺,路,路线,、,、方,法,法、,参,参数,，,，及,由,由于,变,变更,关,关键,生,生产,(shngch,n),设备,所,所引,起,起的,以,以上,变,变更,1.,生产,工,工艺,变,变更,：,：说,明,明变,更,更情,况,况（,包,包括,完,完整,的,的生,产,产工,艺,艺及,过,过程,控,控制,情,情况,）,），,分,分析,产,

11、产品,特,特性,，,，如,处,处方,组,组成,、,、适,应,应症,、,、临,床,床使,用,用等,情,情况,，,，及,既,既往,药,药品,注,注册,阶,阶段,以,以及,实,实际,生,生产,过,过程,中,中的,研,研究,和,和积,累,累的,数,数据,，,，评,估,估带,来,来的,影,影响,2.,设备,变,变更,：,：评,估,估是,否,否导,致,致生,产,产工,艺,艺路,线,线、,方,方法,或,或参,数,数等,的,的变,更,更，,是,是否,导,导致,药,药物,物,物质,基,基础,的,的变,化,化或,影,影响,药,药物,的,的吸,收,收、,利,利用,。,。,变更,(bing,ng),生产,工,工艺,第

12、十,二,二页,，,，共,三,三十,五,五页,。,。,（一,）,）,I,类变,更,更,变,变更,不,不含,挥,挥发,性,性成,分,分、,热,热敏,性,性成,分,分药,物,物的粉碎,工,工艺（其,粉,粉碎,粒,粒度,基,基本,相,相同,）,）、浓缩,干,干燥,工,工艺,或,或制,粒,粒工,艺,艺（缩,短,短受,热,热时,间,间或,降,降低,受,受热,温,温度,）,）等,，,，但,变,变更,为,为特,殊,殊的,浓,浓缩,干,干燥,方,方法,，,，如,微,微波,干,干燥,等,等方,法,法，,不,不属,于,于此,类,类变,更,更。,（,二,二,）,）,类,变,变,更,更,如,变,变,更,更,含,含,挥,

13、挥,发,发,性,性,成,成,分,分,、,、,热,热,敏,敏,性,性,成,成,分,分,药,药,物,物,的,的,涉,涉,及,及,受,受,热,热,温,温,度,度,、,、,受,受,热,热,时,时,间,间,的,的,工,工,艺,艺,操,操,作,作,，,，,应,应,进,进,行,行,对,对,比,比,研,研,究,究,，,，,如,如,药,药,用,用,物,物,质,质,变,变,化,化,不,不,大,大,，,，,属,属,于,于,类,变,变,更,更,。,。,（,三,三,）,）,类,变,变,更,更工,艺,艺,路,路,线,线改,变,变,，,，,包,包,括,括,药,药,材,材,合,合,并,并,提,提,取,取,与,与,分,分,开,

14、开,提,提,取,取,的,的,改,改,变,变,、,、,提,提,取,取,溶,溶,媒,媒,种,种,类,类,的,的,改,改,变,变,；,；工,艺,艺,方,方,法,法改,变,变,，,，,包,包,括,括,纯,纯,化,化,方,方,法,法,由,由,醇,醇,沉,沉,改,改,为,为,澄,澄,清,清,剂,剂,处,处,理,理,，,，,减,减,压,压,干,干,燥,燥,改,改,为,为,微,微,波,波,干,干,燥,燥,等,等,特,特,殊,殊,干,干,燥,燥,方,方,法,法,，,，,对,对,药,药,物,物,吸,吸,收,收,利,利,用,用,(l,y,ng),有,明,明,显,显,影,影,响,响,的,的,成,成,型,型,工,工,艺

15、,艺,方,方,法,法,改,改,变,变,等,等,；,；工,艺,艺,参,参,数,数改,变,变,，,，,包,包,括,括,醇,醇,沉,沉,工,工,艺,艺,中,中,醇,醇,沉,沉,含,含,醇,醇,量,量,的,的,改,改,变,变,，,，,提,提,取,取,次,次,数,数,的,的,改,改,变,变,等,等,。,。,变,更,更,(bi,ng,ng),生,产,产,工,工,艺,艺,第,十,十,三,三,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,五,五,页,页,。,。,（,1,）,延,延,长,长,有,有,效,效,期,期,；,；,（,（,2,）,缩,缩,短,短,有,有,效,效,期,期,；,；,（,（,3,）,严,严,格,格,

16、贮,贮,藏,藏,条,条,件,件,；,；,（,（,4,）,放,放,宽,宽,贮,贮,藏,藏,条,条,件,件,。,。,申,报,报,的,的,药,药,品,品,有,有,效,效,期,期,应,应,不,不,超,超,过,过,所,所,进,进,行,行,的,的,长,长,期,期,稳,稳,定,定,性,性,试,试,验,验,考,考,察,察,(k,och,),时,间,间,。,。一,般,般,属,属,于,于,类,变,变,更,更。,如,如,果,果,稳,稳,定,定,性,性,试,试,验,验,方,方,案,案,与,与,原,原,产,产,品,品,上,上,市,市,注,注,册,册,时,时,不,不,一,一,致,致,，,，,质,质,量,量,控,控,制,制,项,项,目,目,和,和,实,实,验,验,方,方,法,法,发,发,生,生,改,改,变,变,，,，,或,或,者,者,生,生,产,产,工,工,艺,艺,或,或,制,制,剂,剂,处,处,方,方,发,发,生,生,变,变,更,更,等,等,，,，,需,需,根,根,据,据,变,变,更,更,情,情,况,况,进,进,行,行,相,相,应,应,的,的,研,研,究,究,工,工,作,作,。,。,变,更,更,(bi,ng,ng