第十章+艾滋病病毒-病毒学课件

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4、ifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,第,十,章,艾滋病病毒,2,艾滋病病毒,都市里的病毒,艾滋病病毒即人类免疫缺陷病毒,(Human immunodeficiency virus,，,HIV),，是人类获得性免疫缺陷综合征,(acquired immunodeficiency syndrome,，,AIDS,，艾滋病,),的病原体。

5、艾滋病于,1981,年首次发现于美国。,HIV,主要有两个血清型：,HIV-,和,HIV-,。世界范围内普遍流行的,AIDS,多数是由,HIV-,感染所致，故通常所说的,HIV,一般是指,HIV-,。,HIV-,是,1986,年在西非发现的另一种艾滋病病毒，与,HIV-,相比，在核苷酸序列上二者相差超过,40%,，仅在,西非呈地区性流行,。每个血清型又存在亚型，如,HIV-,已发现,11,个亚型。,3,4,HIV,的形态特征,HIV,为直径,100-120nm,大小的包膜病毒，核心为两条单链,RNA,构成，含有,反转录酶、整合酶,等。核酸外包被着双层壳膜，内层为衣壳蛋白,(P24),，包裹,R

6、NA,形成位于中央的圆柱状核心；外层为内膜蛋白,(p17),，其外包被有脂质双层囊膜，其表面的刺突含病毒特异的囊膜糖蛋白,gp120,和,gp41,。,6,HIV,病毒基因组全长约,9.2knt,，其,5,端和,3,端是长末端重复序列,(long terminal repeat,，,LTR),，各有一段相同的核苷酸序列，中间含有,env,、,pol,和,gag,3,个结构基因,(structural gene),和,tat,、,rev,、,nef,、,vif,、,vpu,和,vpr,6,个调节基因,(regulator gene),HIV,的基因组结构,7,HIV,的基因组结构,8,10,HI

7、V,的复制,HIV-1,还必须要结合靶细胞表面的辅助受体才能完成进入过程。,11,HIV,复制循环,13,逆转录病毒,艾滋病病毒,基因组为单链,RNA(+),，复制时在逆转录酶的催化下，合成,RNA/DNA,杂交中间体，切除,RNA/DNA,分子中的,RNA,后，以,DNA(),作为模板合成双链,DNA,，而双链,DNA,可整合于细胞,DNA,中，即前病毒,(provirus),。,15,HIV,的复制的特点,HIV-1,编码的辅助蛋白,Vif,可以使,HIV-1,的感染能力增加大约,1000,倍。,辅助蛋白,Vpr,则能使病毒的原病毒,DNA,整合进入某些不增殖细胞的染色体中,(,例如巨噬细

8、胞,),。,HIV-1,经常能够杀死所感染的细胞,，但机理还不太清楚，这有可能是某种辅助蛋白的未知活性直接导致，也可能是由于大量子代病毒通过细胞膜出芽时胀破了细胞所致。,16,HIV,感染,免疫细胞损害,Th,细胞：表面具有,CD4,蛋白分子的细胞,。大多数的,CD4+Th,细胞是不增殖的。感染的细胞受到激活后开始增殖，病毒基因的转录水平就会迅速增加,1000,倍，仅仅需要,12h,，就可以有新的子代病毒从感染细胞上出芽产生。,HIV-1,经常能够杀死所感染的细胞。,B,细胞：在,HIV,感染时，,B,细胞功能出现异常，表现为多克隆活化，出现高丙球蛋白血症，循环血中免疫复合物及自身抗体含量增高

9、。,单核细胞与巨噬细胞：对单核细胞的感染，导致该细胞是,HIV,在体内的主要储库，而且能转运至机体的各器官,(,如肺、脑等致神经细胞损害,),。,单核细胞感染,HIV,不引起,CPE,。,18,19,HIV,的致病性与致病机理,HIV,感染包括原发感染、潜伏感染、,AIDS,相关综合征及典型,AIDS 4,个阶段，典型过程约需,10,年。,感染的急性期伴有类流感症状,(,如发热、寒战、肌肉痛等,),，这是由于天然免疫系统和获得性免疫系统产生的干扰素和其他淋巴因子所致。,20,慢性感染期间，血液中的病毒仍然会维持在,1000-100000,个病毒,/,毫升的水平。杀伤性,T,细胞亦总是维持一个高

10、水平，这是免疫系统在努力攻击病毒的迹象。,辅助,T,细胞的总数在下降。抗原递呈细胞,(,如树突状细胞,),亦被感染，然后死亡或丧失其功能。,致病性与致病机理,21,辅助,T,细胞和杀伤性,T,细胞的总数显著下降，病毒数量就会显著升高,没有多少杀伤性,T,细胞来对付那些新感染的细胞了。这种病毒载量的突然增加通常发生在感染后,8-10,年，约,5%,的患者会在感染的头两年内就出现这种情况。这最终导致了免疫系统的彻底崩溃，随之产生显著的免疫抑制，其结果使患者暴露于那些在通常情况下对免疫健全者来说是微不足道的病原，并引起难以觉察的感染。,发热、盗汗、全身倦怠、体重下降、皮疹、慢性腹泻等胃肠道症状，并有

11、进行性淋巴结病及舌上白斑等口腔损害。,22,感染个体中的传播主要通过三个途径，即,病毒颗粒对,CD4+,细胞的感染,；携带有整个原病毒,DNA,的,细胞出现增殖分裂,；感染细胞与非感染,细胞的融合,。,HIV-1,感染的个体体液中既含有感染细胞，也含有有感染性病毒。,HIV-1,感染的无临床症状期，感染者体内的,CD4+T,细胞大约有,1/10000,受到了感染，而每毫升血液中大约有,10000,个左右的病毒。,AIDS,的传染源是,HIV,感染者和,AIDS,患者。血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液、脑脊液、骨髓、中枢神经组织等标本中均可分离到病毒。,HIV-1,在个体内的传播,24,25,

12、HIV-1,的传播,都市里的病毒,妓女和嫖客感染一些,“,普通的,”,性传播疾病,-,疱疹、梅毒、淋病和支原体,-,激活的,CD4+,细胞增加了,HIV-1,感染的靶目标。,黏膜屏障完整性的破坏必然会增加,HIV-1,传播的可能性。,嗜毒品者共用针头或是注射器。,26,病毒的逃逸策略,HIV-1,利用一种,“,防御策略,”,与一种,“,进攻策略,”,的结合，也就是利用使其逃避免疫系统的方法和主动摧毁宿主用来抵御病毒的防卫系统的结合，在人体内建立起长达终身的感染。,HIV-1,原病毒,DNA,被整合进入感染细胞的染色体后,，宿主的杀伤性,T,细胞却无法识别这些实际已被感染的细胞。,当,HIV-1

13、,潜伏感染的细胞增殖时，还是有,T,细胞杀伤的靶细胞。但是，,HIV-1,基因组所编码的一些辅助蛋白分子能够有效地促进新子代病毒的产生，它们能使激活的,CD4+,细胞在被攻击摧毁之前产生相当数量的病毒,。,28,HIV,疫苗的研制缓慢,HIV,无毒、减毒的活疫苗或死疫苗具有潜在的危险性，尤其是,HIV,的原病毒,DNA,整合到宿主细胞的基因组,DNA,上，有,可能激活细胞癌基因，诱发细胞癌变和肿瘤形成,。,杀伤性,T,细胞的应答在抗,HIV-1,感染中很重要，,灭活疫苗,接种所产生的是记忆性,B,细胞和辅助性,T,细胞。,AIDS,病毒具有极高的突变率，将,HIV-1,制备成,减毒疫苗,可能会

14、出现毒力增强。,只能考虑使用不含病毒核酸的保护性抗原蛋白作为,HIV,的,亚单位疫苗,。,编码,HIV-1,蛋白的基因在内的,DNA,疫苗,研究正在进行动物实验。,29,HIV,的免疫预防,开展广泛的宣传教育，普及预防知识，取缔娼妓，防止性传播疾病流行，抵制吸毒等,建立,HIV,感染和,AIDS,的监测网络，控制疾病的流行蔓延,检测高危险人群，包括供血员、同性恋、静脉注射毒品成瘾者、血友病患者、国外旅游者和外事使馆人员等,禁止进口血液制品，如凝血因子,等,加强国境检疫、留检等。,31,SJ-2176/T20,美国,Trimeris,、,Roche,Enfuvirtide,恩夫韦肽,32,33,

15、(,二,),逆转录酶抑制剂,奈韦拉平,拉米夫定,核苷类逆转录酶抑制剂,非核苷逆转录酶抑制剂,对核苷类似物有耐药性的病毒有效，能降低,HIV,母婴间传播。,抑制乙型肝炎病毒的逆转录酶，使乙型肝炎病毒的,DNA,降至下限,34,35,(,三,),蛋白酶抑制剂,利托那韦,特异性的蛋白酶参与病毒多聚蛋白切割,沙奎那韦（,saquinavir),是用于治疗,HIV,感染的第一个蛋白酶抑制剂。它通过抑制蛋白酶对,Gag,和,Gag-Pol,蛋白的水解过程，从而干扰病毒的成熟过程，继而使感染细胞释放出没有传染性的病毒粒子,36,(,五,),细胞因子,细胞因子的来源复杂、种类繁多，用于抗病毒的细胞因子主要有,干扰素、,IL-2,、,IL-8,、,IL-10,、,IL-12,、肿瘤坏死因子,等。各类细胞因子既可单独使用，又可联合使用。,干扰素是,FDA,批准的第一个抗肝炎病毒药，,目前临床使用的干扰素采用基因工程制造。,37,下节课再见了,