“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性技术指导原

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1、,,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,,,*,化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则,上海市食品药品包装材料测试所,梁炜 021-50798250,liangwei@,,,,概述,相容性研究的基本思路,相容性研究的主要内容,相容性试验内容与分析方法,试验结果分析与安全性评价,,,概述,包装系统：容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。,直接接触药品的包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引

2、入引发安全性风险的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。,本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述，主要阐述内容为注射剂与塑料包装材料的相容性研究。,,,概述,本指导原则基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）,借鉴国外相关的指导原则及有关专著,根据我国药物研发的实际情况制定的,,,相容性研究的基本思路,容性研究是为了证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。,包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响。,,,,,药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿

3、于药品研发的整个过程，包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量或包装材料功能性的变化。,,,,,除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行；通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；

4、5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。,,,相容性研究的主要内容,药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。,相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包装容器。,,,,1. 提取研究,提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。,,,,分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、L

5、C-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。,,,,2.,相,相,互,互,作,作,用,用,研,研,究,究,相,互,互,作,作,用,用,研,研,究,究,由,由,迁,迁,移,移,试,试,验,验,和,和,吸,吸,附,附,试,试,验,验,组,组,成,成,。,。,迁,迁,移,移,试,试,验,验,用,用,于,于,监,监,测,测,从,从,包,包,装,装,材,材,料,料,中,中,迁,迁,移,移,并,并,进,进,入,入,至,至,制,制,剂,剂,中,中,的,的,物,物,质,质,；

6、,；,吸,吸,附,附,试,试,验,验,则,则,用,用,于,于,评,评,价,价,由,由,于,于,吸,吸,附,附,或,或,吸,吸,附,附,作,作,用,用,可,可,能,能,引,引,发,发,的,的,活,活,性,性,成,成,分,分,或,或,功,功,能,能,性,性,辅,辅,料,料,含,含,量,量,的,的,下,下,降,降,情,情,况,况,。,。,,,,有些相互作,用,用可在包装,适,适用性研究,阶,阶段发现，,有,有些相互作,用,用则在稳定,性,性研究中方,才,才显现。如,在,在稳定性研,究,究中发现药,品,品与包装材,料,料发生相互,作,作用并对药,品,品的质量或,安,安全性产生,影,影响时，则,应,应查

7、找原因,并,并采取相应,的,的措施；如,变,变更包装，,或,或是变更贮,藏,藏条件等。,,,,通过加速或,长,长期留样的,稳,稳定性试验,增,增加相应的,检,检测目标化,合,合物（源于,对,对包装组件,材,材料组成的,了,了解或是由,提,提取研究获,得,得的可提取,物,物信息），,获,获得药品中,含,含有的浸出,物,物信息及包,装,装材料对药,物,物的吸附数,据,据（需扣除,降,降解的含量,降,降低部分）,。,。,,,,2.1 迁,移,移试验,当提取研究,结,结果显示含,有,有一个或多,个,个可提取物,时,时，则有必,要,要在研发阶,段,段就进行迁,移,移试验，并,证,证明所用包,装,装材料在

8、拟,定,定的接触方,式,式及接触条,件,件下，浸出,物,物（包括种,类,类和含量）,不,不会改变制,剂,剂的有效性,和,和稳定性，,且,且不至于产,生,生安全性风,险,险。,,,,通常，提取,研,研究中采用,的,的提取溶剂,只,只是在极性,、,、pH值及,离,离子强度等,方,方面与制剂,相,相近，因其,并,并不是制剂,的,的实际处方,，,，且制剂中,的,的活性成分,或,或者某些辅,料,料的特性，,使,使得提取溶,剂,剂、真实制,剂,剂与包装材,料,料的相互作,用,用可能不同,，,，即提取研,究,究获得的可,提,提取物与真,实,实制剂迁移,试,试验获得的,浸,浸出物可能,不,不一致。实,际,际上

9、，提取,研,研究的目的,是,是尽可能多,的,的了解包装,组,组件材料可,能,能的添加物,质,质，并据此,建,建立专属、,灵,灵敏、可行,的,的分析方法,；,；而迁移试,验,验的目的则,是,是检测制剂,中,中真实的浸,出,出物情况，,并,并据此进行,安,安全性评估,。,。,,,,另应注意的,是,是，塑料包,装,装材料中某,些,些组分虽然,可,可在提取研,究,究中获得，,但,但在迁移试,验,验及稳定性,试,试验中其并,不,不会迁移至,制,制剂中，即,是,是可提取物,而,而不是浸出,物,物。但是，,该,该物质有可,能,能在放置过,程,程中发生降,解,解或与其他,成,成分反应，,而,而这些降解,物,物

10、或反应产,物,物可以迁移,至,至制剂中。,因,因此，在进,行,行提取研究,的,的基础上，,仍,仍应采用制,剂,剂进行迁移,试,试验。,,,,迁移试验所,用,用的分析方,法,法通常会采,用,用提取研究,过,过程中建立,的,的分析测试,方,方法，在进,行,行浸出物测,定,定时，一般,无,无需重复进,行,行全面的方,法,法学验证，,但,但因浸出物,的,的浓度往往,大,大大低于可,提,提取物，故,应,应再次确认,方,方法的灵敏,度,度（考察方,法,法的检测限,）,），以证实,其,其灵敏度可,以,以达到有效,检,检出浸出物,的,的要求。但,当,当浸出物与,可,可提取物种,类,类不一致时,，,，即浸出物,

11、超,超出了可提,取,取物范畴，,可,可提取物检,测,测方法不适,用,用时，则应,针,针对浸出物,的,的情况建立,新,新的分析测,试,试方法，并,对,对新建方法,进,进行充分的,方,方法学验证,，,，以确保所,建,建方法可灵,敏,敏、准确地,检,检出相关的,浸,浸出物。,,,,如果包装材,料,料由不同的,材,材料分层组,成,成，则不仅,需,需要评估最,内,内层成分迁,移,移至药品中,的,的可能性，,还,还应考虑中,层,层、外层成,分,分迁移至药,品,品中的可能,性,性，同时必,须,须证明在外,层,层的油墨或,粘,粘合剂不会,迁,迁移入药品,中,中。,,,,2.2 吸,附,附试验,吸附试验是,对,

12、对活性成分,或,或辅料是否,会,会被吸附或,浸,浸入包装材,料,料，进而导,致,致的制剂质,量,量改变所进,行,行的研究。,通常，吸附,试,试验可通过,制,制剂的稳定,性,性试验增加,相,相应的检测,指,指标进行。,例,例如，活性,成,成分、防腐,剂,剂、抗氧剂,含,含量等。,,,,3. 安全,性,性研究,根据提取研,究,究获得的可,提,提取物信息,及,及迁移试验,获,获得的浸出,物,物信息，分,析,析汇总可提,取,取物及浸出,物,物的种类及,含,含量，进行,结,结构鉴定，,并,并根据结构,归,归属其毒性,风,风险级别，,通,通过文献及,毒,毒性数据库,查,查询相关的,毒,毒性资料，,换,换算

13、成人每,日,日允许最大,暴,暴露量（Permitted DailyExposure PDE），评,估,估可提取物,及,及浸出物是,否,否存在安全,性,性风险，即,根,根据测定的,可,可提取物及,浸,浸出物水平,计,计算每日暴,露,露量与毒理,学,学评估中得,到,到的PDE,进,进行比较，,作,作出包装系,统,统是否与药,品,品具有相容,性,性的结论。,,,,如,果,果,文,文,献,献,及,及,毒,毒,性,性,数,数,据,据,库,库,无,无,相,相,关,关,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,的,的,毒,毒,性,性,资,资,料,料,，,，,则,则,可,可,对,对,相,

14、相,应,应,的,的,可,可,提,提,取,取,物,物,进,进,行,行,安,安,全,全,性,性,研,研,究,究,，,，,得,得,到,到,毒,毒,性,性,数,数,据,据,，,，,并,并,换,换,算,算,成,成,人,人,每,每,日,日,允,允,许,许,最,最,大,大,暴,暴,露,露,量,量PDE,，,，,评,评,估,估,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,是,是,否,否,存,存,在,在,安,安,全,全,性,性,风,风,险,险,，,，,作,作,出,出,包,包,装,装,系,系,统,统,是,是,否,否,与,与,药,药,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,的,的,结,结

15、,论,论,。,。,也,也,可,可,按,按,照,照,推,推,荐,荐,的,的,安,安,全,全,性,性,阈,阈,值,值,（,（SafetyConcernThreshold,，,，SCT,）,）0.15ug/,日,日,，,，,评,评,估,估,浸,浸,出,出,物,物,是,是,否,否,存,存,在,在,安,安,全,全,性,性,风,风,险,险,，,，,作,作,出,出,包,包,装,装,系,系,统,统,是,是,否,否,与,与,药,药,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,的,的,结,结,论,论,。,。,,,相容性,试,试验内,容,容与分,析,析方法,本章节,主,主要针,对,对相容,性,性研究,涉,涉及的

16、,提,提取研,究,究、迁,移,移研究,和,和吸附,研,研究试,验,验的设,计,计，以,及,及可能,用,用到的,分,分析方,法,法的适,用,用范围,进,进行阐,述,述。如,有,有其他,合,合适的,方,方法并,经,经验证,可,可行，,也,也可使,用,用。值,得,得注意,的,的是，,包,包装材,料,料在注,册,册上市,前,前所进,行,行的提,取,取试验,，,，其目,的,的与本,指,指导原,则,则强调,的,的制剂,研,研究有,所,所不同,，,，因此,在,在选择,提,提取溶,剂,剂和提,取,取条件,时,时应有,所,所侧重,。,。,,,,1.1,包,包装样,品,品前处,理,理,将包装,材,材料清,洗,洗干

17、净,，,，滤纸,吸,吸干后,切,切成0.5cm×2cm条,状,状，作,为,为供试,品,品，放,入,入密闭,容,容器内,，,，加入,提,提取溶,剂,剂浸没,供,供试品,进,进行浸,提,提。可,按,按表1,所,所示选,择,择供试,品,品与提,取,取溶剂,的,的加入,量,量，建,议,议优先,选,选择供,试,试品表,面,面积与,提,提取溶,剂,剂的比,例,例，当,样,样品的,表,表面积,不,不能确,定,定时，,则,则按供,试,试品质,量,量与提,取,取溶剂,的,的比例,进,进行试,验,验。,,,,需要测,定,定的数,据,据包括,：,：包装,样,样品的,尺,尺寸（,长,长、宽,、,、高、,直,直径）,；

18、,；正常,包,包装情,况,况下药,品,品与包,装,装材料,直,直接接,触,触部分,的,的面积,以,以及提,取,取试验,中,中包装,材,材料与,提,提取溶,剂,剂直接,接,接触部,分,分的表,面,面积，,如,如果包,装,装样品,与,与提取,溶,溶剂为,双,双面接,触,触，则,应,应计算,两,两面的,总,总面积,；,；如果,采,采用多,个,个包装,容,容器组,件,件，则,应,应计算,样,样品的,总,总面积,。,。包装,材,材料与,提,提取溶,剂,剂的接,触,触表面,积,积应高,于,于包装,材,材料与,药,药品的,实,实际接,触,触面积,，,，以尽,可,可能增,加,加可提,取,取物的,种,种类和,数

19、,数量，,模,模拟生,产,产、运,输,输、贮,存,存和使,用,用最差,的,的条件,。,。,,,,1.2,选,选择提,取,取溶剂,在包装,材,材料注,册,册上市,前,前，对,其,其性质,进,进行全,面,面评估,时,时，应,采,采用多,种,种性质,各,各异的,提,提取溶,剂,剂对其,进,进行提,取,取试验,，,，理论,上,上，提,取,取溶剂,的,的性质,、,、种类,和,和体积,应,应包括,实,实际使,用,用的所,有,有状况,。,。最理,想,想的方,法,法是将,塑,塑料包,装,装材料,完,完全溶,解,解，使,可,可提取,物,物最大,化,化。,,,,在对药,物,物制剂,进,进行研,究,究时，,在,在结

20、合,对,对包装,材,材料进,行,行全面,评,评估的,基,基础上,，,，提取,研,研究中,所,所用的,提,提取溶,剂,剂性质,应,应尽可,能,能与实,际,际包装,的,的制剂,相,相同或,类,类似，,重,重点考,虑,虑pH,、,、极性,及,及离子,强,强度等,因,因素，,建,建议在,条,条件许,可,可的前,提,提下，,优,优先选,择,择拟包,装,装的制,剂,剂或者,模,模拟药,液,液提取,剂,剂（如,不,不含药,物,物的空,白,白制剂,）,）作为,提,提取溶,剂,剂。这,种,种情况,下,下，采,用,用能将,塑,塑料包,装,装材料,完,完全溶,解,解的提,取,取溶剂,，,，尽管,能,能使可,提,提取

21、物,最,最大化,，,，但是,这,这种提,取,取溶剂,的,的情况,远,远远超,出,出生产,、,、运输,、,、贮存,和,和使用,的,的实际,最,最差条,件,件，一,般,般不推,荐,荐使用,。,。,,,,常可选,择,择的提,取,取溶剂,包,包括注,射,射用水,、,、0.9%氯,化,化钠注,射,射液、pH3.5,缓,缓冲液,、,、pH8.0缓冲,液,液、10%或15%,乙,乙醇等,；,；也可,根,根据制,剂,剂的特,性,性选择,其,其他适,宜,宜的提,取,取溶剂,。,。,,,,1.3,确,确定提,取,取条件,研究显,示,示物质,在,在高温,状,状态下,的,的迁移,速,速度要,高,高于常,温,温或低,温

22、,温状态,下,下。在,试,试验时,需,需要考,虑,虑生产,工,工艺中,可,可能的,加,加热因,素,素，如,灭,灭菌温,度,度和时,间,间。需,要,要注意,到,到，在,高,高温条,件,件下，,对,对塑料,材,材料会,产,产生在,常,常温或,灭,灭菌条,件,件下不,会,会发生,的,的破坏,作,作用，,因,因此需,对,对提取,温,温度和,时,时间进,行,行分析,和,和考察,，,，以保,证,证从包,装,装材料,中,中提取,出,出尽可,能,能多的,可,可提取,物,物，但,又,又不致,使,使添加,物,物过度,降,降解以,致,致干扰,试,试验。,建,建议在,选,选择提,取,取温度,时,时，考,虑,虑灭菌,温

23、,温度并,适,适当增,加,加，但,不,不应使,包,包装材,料,料产生,变,变形。,,,,比如：,某,某药物,制,制剂采,用,用121℃，15min作,为,为灭菌,条,条件，,在,在进行,提,提取试,验,验时，,提,提取条,件,件的强,度,度应高,于,于该灭,菌,菌条件,，,，可选,择,择121℃，1小时,或,或适当,提,提高温,度,度，并,延,延长提,取,取时间,，,，或选,择,择其他,适,适宜条,件,件作为,提,提取条,件,件。,,,,4在提,取,取研究,中,中应对,获,获得的,相,相关可,提,提取物,进,进行鉴,别,别、定,量,量，并,预,预测潜,在,在的可,浸,浸出物,，,，包括,单,单

24、体、,起,起始物,质,质、残,留,留量、,降,降解物,质,质、分,子,子量低,于,于1000D,的,的物质,的,的添加,剂,剂或助,剂,剂等的,检,检查。,,,,2.相,互,互作用,研,研究,一般应,选,选择包,装,装材料,或,或包装,容,容器本,身,身进行,相,相互作,用,用研究,，,，并根,据,据原料,药,药或辅,料,料的理,化,化性质,以,以及制,剂,剂的特,点,点确定,相,相互作,用,用研究,的,的具体,内,内容以,及,及试验,强,强度，,相,相互作,用,用研究,考,考察项,目,目可分,为,为物理,、,、化学,、,、生物,等,等几个,方,方面。,应,应至少,采,采用3,批,批制剂,与,

25、与1批,包,包装材,料,料进行,研,研究。,,,,2.1.1,确,确定迁,移,移试验,条,条件,确定迁,移,移试验,条,条件时,，,，应充,分,分考虑,药,药品在,生,生产、,贮,贮存、,运,运输及,使,使用过,程,程中可,能,能面临,的,的最极,端,端条件,。,。一般,建,建议选,择,择该药,品,品上市,包,包装的,最,最高浓,度,度条件,下,下，加,速,速稳定,性,性试验,以,以及长,期,期稳定,性,性试验,的,的条件,下,下进行,试,试验。,在,在对不,同,同浓度,的,的产品,进,进行研,究,究时，,可,可采用,矩,矩阵法,进,进行试,验,验。,,,,2.1.2考,察,察时间,点,点,考

26、察时,间,间点的,设,设置应,基,基于对,药,药品包,装,装材料,性,性质的,认,认识，,包,包装材,料,料与药,品,品相互,影,影响的,趋,趋势而,设,设置。,一,一般可,参,参考影,响,响因素,试,试验、,加,加速稳,定,定性试,验,验以及,长,长期稳,定,定性试,验,验的考,察,察时间,点,点进行,设,设置，,至,至少应,包,包括起,点,点和终,点,点，中,间,间点可,适,适当调,整,整。,,,,2.1.3,考,考察项,目,目,一般情,况,况下，,应,应根据,材,材料性,质,质、药,品,品的质,量,量要求,设,设置考,察,察项目,。,。迁移,研,研究的,考,考察项,目,目除质,量,量标准

27、,规,规定的,项,项目外,，,，还应,关,关注提,取,取试验,中,中的可,提,提取物,，,，以及,在,在放置,过,过程中,，,，材料,成,成分中,的,的降解,物,物质或,其,其他新,生,生成物,质,质。,,,,2.1.4,考,考察样,品,品的放,置,置,考察过,程,程中，,药,药品与,包,包装容,器,器应充,分,分接触,，,，并模,拟,拟药品,的,的实际,使,使用状,况,况，设,置,置放置,位,位置时,需,需充分,考,考虑密,封,封件、,标,标签或,油,油墨的,接,接触或,影,影响。,2.1.5,在,在迁移,研,研究中,应,应对相,关,关的浸,出,出物进,行,行鉴别,、,、定量,，,，并评,估

28、,估浸出,物,物的安,全,全性。,,,,2.2,吸,吸附,研,研究,推荐选,择,择该药,品,品加速,试,试验以,及,及长期,留,留样试,验,验条件,（,（温度,和,和时间,）,）进行,吸,吸附试,验,验，通,常,常可选,择,择加速,试,试验以,及,及长期,留,留样试,验,验的考,察,察时间,点,点，按,照,照药品,标,标准进,行,行检验,，,，并根,据,据考察,对,对象如,功,功能性,辅,辅料等,适,适当增,加,加检验,项,项目，,主,主要对,药,药品以,及,及拟考,察,察辅料,的,的含量,、,、pH,等,等项目,进,进行检,查,查。,考察样,品,品的放,置,置要求,与,与迁移,研,研究相,同

29、,同。,,,,2.3,本,本底,干,干扰研,究,究,为排除,供,供试品,本,本底的,干,干扰，,在,在对塑,料,料包装,容,容器进,行,行提取,试,试验时,，,，应选,择,择硼硅,玻,玻璃瓶,或,或聚四,氟,氟乙烯,瓶,瓶，以,及,及聚四,氟,氟乙烯,或,或聚丙,烯,烯塞，,或,或其他,惰,惰性容,器,器作为,随,随行对,照,照，但,不,不宜选,择,择橡胶,塞,塞作为,密,密封件,。,。,,,,3.,分,分,析,析方,法,法,提取,研,研究,和,和相,互,互作,用,用研,究,究应,采,采用,专,专属,性,性强,、,、准,确,确、,精,精密,、,、灵,敏,敏的,分,分析,方,方法,，,，以,保,

30、保证,相,相容,性,性实,验,验结,果,果的,可,可靠,性,性。,目,目前,可,可采,用,用各,种,种光,谱,谱、,色,色谱,以,以及,联,联用,方,方法,，,，分,别,别用,于,于检,测,测易,挥,挥发,性,性物,质,质、,半,半挥,发,发性,物,物质,、,、不,挥,挥发,性,性物,质,质、,金,金属,元,元素,、,、无,机,机离,子,子等,组,组分,。,。,,,,在进,行,行定,性,性研,究,究时,，,，一,般,般可,选,选择,如,如下,方,方法,：,：液,相,相/,质,质谱,（,（LC/MS,）,）、,液,液相/核,磁,磁（LC/NMR,）,）、,气,气相/质,谱,谱（GC/MS）,、,

31、、气,相,相/,红,红外,（,（GC/IR,）,）、,离,离子,色,色谱/质,谱,谱（IC/MS）,、,、离,线,线分,光,光光,度,度法,（,（配,置,置制,备,备技,术,术，,特,特别,的,的检,测,测方,法,法）,，,，原,子,子分,光,光光,度,度法,（,（扫,描,描）,等,等。,在,进,进,行,行,定,定,量,量,研,研,究,究,时,时,，,，,一,一,般,般,可,可,选,选,择,择,如,如,下,下,方,方,法,法,：,：,总,总,有,有,机,机,碳,碳,（,（TOC,）,）,、,、,总,总,无,无,机,机,碳,碳,（,（TOA,）,）,、,、,气,气,相,相/,红,红,外,外,（,

32、（GC/IR,）,）,、,、,液,液,相,相/,紫,紫,外,外,（,（LC/UV,）,）,、,、,液,液,相,相/,质,质,谱,谱,（,（LC/MS,）,）,、,、,液,液,相,相/,蒸,蒸,发,发,光,光,散,散,射,射,检,检,测,测,器,器(LC/ELSD,）,）,、,、,离,离,子,子,色,色,谱,谱,（,（IC,）,）,、,、,气,气,相,相,（,（GC,）,）,、,、,气,气,相,相/,质,质,谱,谱,（,（GC/MS,）,）,、,、,原,原,子,子,分,分,光,光,光,光,度,度,法,法,（,（,特,特,殊,殊,物,物,质,质,分,分,析,析,）,）,等,等,。,。,,,,通,常

33、,常,情,情,况,况,下,下,，,，,气,气,相,相/,质,质,谱,谱,（,（GC/MS,）,）,可,可,用,用,于,于,对,对,可,可,挥,挥,发,发,或,或,半,半,挥,挥,发,发,有,有,机,机,物,物,进,进,行,行,分,分,析,析,；,；,液,液,相,相/,质,质,谱,谱,（,（LC/MS,）,）,可,可,用,用,于,于,对,对,半,半,挥,挥,发,发,及,及,不,不,挥,挥,发,发,有,有,机,机,物,物,进,进,行,行,分,分,析,析,；,；,离,离,子,子,色,色,谱,谱,（,（IC,）,）,可,可,用,用,于,于,对,对,无,无,机,机,阳,阳,离,离,子,子,和,和,阴,阴

34、,离,离,子,子,进,进,行,行,分,分,析,析,；,；,凝,凝,胶,胶,排,排,阻,阻,色,色,谱,谱,（,（IEC,）,）,可,可,用,用,于,于,对,对,有,有,机,机,酸,酸,、,、,碱,碱,进,进,行,行,分,分,析,析,；,；,电,电,感,感,耦,耦,合,合,等,等,离,离,子,子,体,体,原,原,子,子,发,发,射,射,分,分,光,光,光,光,度,度,法,法,（,（ICP-AES,）,）,、,、,电,电,感,感,耦,耦,合,合,等,等,离,离,子,子,体,体,原,原,子,子,发,发,射,射,质,质,谱,谱,法,法,（,（ICP-MS,）,）,可,可,用,用,于,于,测,测,定,定

35、,无,无,机,机,提,提,取,取,物,物,质,质,（,（,微,微,量,量,元,元,素,素,、,、,包,包,括,括,重,重,金,金,属,属,和,和,硅,硅,）,）,。,。,,,,为,了,了,保,保,证,证,分,分,析,析,方,方,法,法,的,的,可,可,靠,靠,性,性,，,，,需,需,对,对,分,分,析,析,方,方,法,法,进,进,行,行,验,验,证,证,，,，,验,验,证,证,内,内,容,容,包,包,括,括,：,：,准,准,确,确,度,度,、,、,精,精,密,密,度,度,（,（,重,重,复,复,性,性,、,、,中,中,间,间,精,精,密,密,度,度,和,和,重,重,现,现,性,性,）,）,、,

36、、,专,专,属,属,性,性,、,、,检,检,测,测,限,限,、,、,定,定,量,量,限,限,、,、,线,线,性,性,、,、,范,范,围,围,和,和,耐,耐,用,用,性,性,。,。,由,由,于,于,痕,痕,量,量,分,分,析,析,的,的,特,特,殊,殊,性,性,，,，,应,应,特,特,别,别,关,关,注,注,分,分,析,析,仪,仪,器,器,、,、,各,各,验,验,证,证,内,内,容,容,的,的,可,可,接,接,受,受,性,性,。,。,,,试,验,验,结,结,果,果,分,分,析,析,与,与,安,安,全,全,性,性,评,评,价,价,根,据,据,提,提,取,取,研,研,究,究,及,及,迁,迁,移,移,

37、试,试,验,验,获,获,得,得,的,的,可,可,提,提,取,取,物,物,、,、,浸,浸,出,出,物,物,信,信,息,息,，,，,分,分,析,析,汇,汇,总,总,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,的,的,种,种,类,类,及,及,含,含,量,量,，,，,进,进,行,行,结,结,构,构,鉴,鉴,定,定,，,，,通,通,过,过,安,安,全,全,性,性,研,研,究,究,分,分,析,析,其,其,安,安,全,全,性,性,风,风,险,险,程,程,度,度,，,，,作,作,出,出,包,包,装,装,系,系,统,统,是,是,否,否,与,与,药,药,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,

38、性,性,的,的,结,结,论,论,。,。,,,,1,、,、,提,提,取,取,试,试,验,验,1.1,如,如,果,果,提,提,取,取,溶,溶,液,液,中,中,可,可,提,提,取,取,物,物,为,为,附,附,件,件4,所,所,列,列,的,的,常,常,用,用,添,添,加,加,剂,剂,，,，,且,且,其,其,含,含,量,量,不,不,高,高,于,于,相,相,应,应,的,的,限,限,度,度,要,要,求,求,时,时,，,，,可,可,认,认,为,为,包,包,装,装,材,材,料,料,与,与,药,药,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,。,。,1.2,如,如,果,果,提,提,取,取,溶,溶,液,液,中,

39、中,可,可,提,提,取,取,物,物,非,非,附,附,件,件4,所,所,列,列,的,的,常,常,用,用,添,添,加,加,剂,剂,，,，,需,需,根,根,据,据,文,文,献,献,或,或,试,试,验,验,获,获,得,得,各,各,可,可,提,提,取,取,物,物,的,的,人,人,每,每,日,日,允,允,许,许,最,最,大,大,暴,暴,露,露,量,量,（,（permitteddailyexposure,PDE,）,）,。,。,,,,1.3如果,提,提取溶液中,可,可提取物非,附,附件4所列,的,的常用添加,剂,剂，又不能,获,获得PDE,数,数据时，其,推,推荐的安全,性,性阈值（SafetyConcer

40、n Threshold，SCT）为0.15ug/日。,1.4根据,可,可提取物的PDE或SCT、每日,最,最大用药剂,量,量以及制剂,包,包装情况（,提,提取试验中,使,使用容器的,数,数量；与提,取,取溶剂直接,接,接触的表面,积,积；制剂生,产,产、运输、,贮,贮藏和使用,过,过程中与药,液,液直接接触,部,部分的表面,积,积等）计算,每,每单个包装,容,容器中，各,可,可提取物的,最,最大允许的,实,实际浓度，,并,并以此作为,分,分析评价限,度,度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。,,,,1.5如果,提,提取溶液中,可,可提取物的,含,含量低于

41、AET，则一,般,般可认为该,可,可提取物的,量,量不会改变,药,药品的有效,性,性和稳定性,，,，安全性风,险,险小，则在,后,后续的迁移,试,试验以及其,他,他试验中可,简,简化对该成,分,分的研究，,但,但是需要注,意,意的是仍应,该,该在后续的,迁,迁移研究中,对,对该成分可,能,能产生的降,解,解产物或者,相,相关产物等,进,进行考察。,,,,如果提取溶,液,液中可提取,物,物的含量高,于,于AET，,可,可更换包装,材,材料或进行,相,相关的安全,性,性评价。,1.6在提,交,交注册申报,资,资料时，应,提,提供可提取,物,物的PDE,、,、AET等,数,数据及其计,算,算过程。如

42、,果,果认为无需,对,对某提取物,进,进行后续的,迁,迁移研究，,需,需提供相应,的,的支持性数,据,据以及分析,报,报告。,如果浸出物,的,的含量高于SCT，建,议,议更换包装,材,材料。在不,更,更换包装材,料,料时，应进,行,行相关的安,全,全性评价，,评,评估可提取,物,物和/或浸,出,出物的安全,性,性风险。,如果浸出物,含,含量高于PDE，则认,为,为包装材料,与,与药品不具,有,有相容性，,建,建议更换包,装,装材料。,,,,2、迁移试,验,验,迁移试验结,果,果可参考以,上,上提取试验,的,的方法进行,评,评估，如果,浸,浸出物含量,小,小于PDE,或,或SCT时,，,，则认为

43、浸,出,出物的量不,会,会改变药品,的,的有效性和,稳,稳定性，安,全,全性风险小,，,，认为包装,材,材料与药品,具,具有相容性,。,。,,,,3、如果吸,附,附试验结果,显,显示包装材,料,料对药物或,辅,辅料存在较,强,强吸附，并,对,对药品质量,产,产生了显著,影,影响，建议,更,更换包装材,料,料。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,取溶剂通常,应,应具有与制,剂,剂相同或相,似,似的理化性,质,质，重点考,虑,虑pH、极,性,性及离子强,度,度等；提取,条,条件一般通,过,过提高加热,温,温度和延长,加,加热时间的,方,方式尽量多,地,地提取出包,装,装材料中的,可,可提取物；,

44、同,同时还应注,意,意提取材料,的,的制备及与,提,提取溶剂适,宜,宜的计量配,比,比，即材料,的,的表面积（,或,或重量）与,溶,溶剂的体积,比,比。,,,欧盟相关规,定,定——,直接接触的,塑,塑料 包装,的,的指南,,,直接接触的,塑,塑料包装材,料,料的指南,指南目的：,上,上市申请所,需,需提交的材,料,料,指南范围：,直,直接接触活,性,性物质（药,品,品）的塑料,材,材料；不包,含,含弹性体、,天,天然橡胶、,合,合成橡胶；,不,不包括瓶盖,系,系统的功能,特,特性。,,,直接接触的,塑,塑料包装材,料,料的指南,上市申请需,要,要提供的文,件,件,需要递交申,报,报的数据,提

45、取物研究,相互作用研,究,究,毒理学资料,,,,,,药品制剂用,塑,塑料包装,口服给药和,非,非眼用的局,部,部用药,吸入、注射,给,给药和眼部,用,用药,,固体制剂,非固体制剂,是,不是,概述,标准,概述,标准,相互作用研,究,究,概述,标准,提取物研究,相互作用研,究,究,毒理学信息,固体制剂,非固体制剂,概述,标准,如有需要,相互作用研,究,究,欧洲药典、,成,成员国药典,收,收载的材料,是,不是,概述,标准,相互作用研,究,究,欧洲药典、,成,成员国药典,收,收载的材料,和,和/或者食,品,品包装法规,相,相关材料,概述,标准,提取物研究,相互作用研,究,究,毒理学信息,,,需要申报的

46、,数,数据──标,准,准（3.2,）,）,参照欧洲药,典,典或成员国,药,药典的相关,章,章节。,不被包含在,药,药典中的品,种,种，应建立,企,企标。,企标在建立,时,时应考虑药,典,典中的通用,方,方法。,,,企标应涵盖,的,的内容,材料描述,材料鉴别,特性，如机,械,械性能、物,理,理参数,若该材料包,装,装非固体药,品,品，企标中,应,应包含更多,内,内容。,a.主要添,加,加剂的鉴别,，,，尤其是可,能,能迁移的成,分,分。,b. 着色,剂,剂的鉴别,c.提取物,的,的成分和数,量,量：提取物,研,研究,,,提取物研究,塑料材料盛,装,装活性物质,或,或药用产品,时,时，必须提,供,

47、供提取物或,迁,迁移物的毒,理,理学数据。,如果塑料材,料,料或添加剂,在,在欧洲药典,或,或成员国药,典,典中有提及,或,或被证明适,用,用于食品包,装,装，则不需,要,要。,对于非常规,塑,塑料材料和,添,添加剂，预,期,期用途为吸,入,入，非肠道,或,或眼科用，,即,即使被证明,适,适用于食品,包,包装，也要,提,提供毒理学,信,信息。,,,提取物研究,模拟剂浸泡,实,实验,加严条件以,提,提高提取效,率,率,选择合适的,溶,溶剂，与药,物,物性质相似,提取物的种,类,类和数量应,在,在标准中列,出,出,,,,,美国的药用,容,容器,及瓶盖系统,指,指南,,,指南简介,CMCCC,（,（

48、化学生产,控,控制联合委,员,员会包装技,术,术分会），CDER（,药,药品评估和,研,研究中心）,，,，CBER,（,（生物制品,评,评估和研究,中,中心）联合,起,起草。,此文件提供,了,了关于人用,药,药和生物制,品,品的密封包,装,装申请的基,本,本准则 。,必须本着科,学,学的原则，,根,根据药品组,成,成、剂型、,给,给药途径来,选,选用包装。,验,验收准则必,须,须建立在具,体,体某个药品,及,及其包装的,实,实验数据基,础,础上，并须,保,保证包装生,产,产的质量稳,定,定。,包含对包装,过,过程的要求,,,相关法规,联邦食品药,品,品化妆品法,案,案：501/502/505,

49、联邦法规,21CFR.211－CGMP,16CFR.1700-1702Special Packaging,21CFR.174-186 Indirect Food Additive Regulation,USP,,,药品申报需,要,要提供的包,装,装资料,描述,适用性资料,质量控制资,料,料,稳定性数据,（,（包含包装,）,）,,,适用性资料,保护性,1.光照、,活,活性气体、,透,透湿,2.溶剂的,损,损失或泄漏,3.微生物,污,污染,安全性,1.所有塑,料,料，粘合剂,等,等的化学组,成,成,2.提取物,橡胶、玻璃,、,、塑料：USP相关章,节,节的化学分,析,析,塑料和金属,涂,涂层：US

50、P生物安全,评,评价试验,必要时使用,药,药物作为提,取,取介质,有热灭菌工,艺,艺塑料、橡,胶,胶容器分析121℃灭,菌,菌1小时后,得,得到的提取,物,物结果,,,我国的相容,性,性要求,我国：相容,性,性（Compatibility,）,）,考察药品包,装,装材料与药,物,物之间是否,发,发生迁移或,吸,吸附等现象,，,，进而影响,药,药物质量而,进,进行的一种,试,试验 。,可控环境,实验模型,相互的或单,方,方面的迁移,、,、变质,,,相容性,研究,,,提取物研究,,,相互作用研究,,迁移研究,,吸附研究,,,提取物研究,模拟剂浸泡,实,实验,确认提取物,的,的种类，为进一步,的,的

51、迁移研究,做,做准备,提取物的种,类,类和数量应,在,在标准中列,出,出,,,A,原组成成分,Primary Constituent,,配方成分,基本成分、添加剂、,稳定剂等,杂质,配方成分中的微量组分,污染物,生产过程引入的物质,B,次级组成成分,Secondary Constituent,降解产物,生产过程中由于物理化学作用而产生的物质,,,相互作用研,究,究,相互作用的,风,风险需要根,据,据每个药品,进,进行广泛和,适,适宜的研究,。,。,迁移研究:,监,监测塑料中,的,的物质迁移,入,入药品,吸附研究:,评,评价吸附导,致,致的药品含,量,量减少,,,相容性试验,指,指导原则,YBB

52、00142002,加速试验,长期试验,特别要求,过程要求,必要时考虑,使,使用过程的,相,相容性,,,迁移试验,客户提供产,品,品基本配方,，,，如主成分,及,及添加剂成,分,分,对样品中的,添,添加剂成分,通,通过提取物,试,试验进行确,认,认,确定需进行,迁,迁移试验的,添,添加剂成分,进行迁移试,验,验,,,材料的组成,高分子聚合物,添加剂1,添加剂2,高分子聚合物2,添加剂1,高分子聚合物1,添加剂3,添加剂2,,,常用添加剂,酚类抗氧剂,非酚类抗氧,剂,剂,除酸剂,添加剂,,,常用酚类抗,氧,氧剂,抗氧剂1010：欧洲,药,药典add09,四-[β-,（,（3,5-,二,二叔丁基-4

53、-羟基苯,基,基）丙酸],季,季戊四醇酯,，,，,C,73,H,108,O,12,，,，,CAS号,：,：6683-19-8,抗氧,剂,剂168,：,：,欧,欧洲,药,药典add12,亚磷,酸,酸三,（,（2,4-二,叔,叔丁,基,基苯,基,基）,酯,酯，,C,42,H,63,O,3,P，CAS号,：,：31570-04-4,抗氧,剂,剂1076,：,：欧,洲,洲药,典,典add11,β-,（,（3,5-二,叔,叔丁,基,基-4-,羟,羟基,苯,苯基,）,）丙,酸,酸十,八,八碳,醇,醇酯,，,，,C,35,H,62,O,3,，CAS,：,：2082-79-3,抗氧,剂,剂330,：,：,欧,

54、欧洲,药,药典add10,1,3,5-,三,三甲,基,基-2,4,6-,三,三[3,5-,二,二叔,丁,丁基-4-羟,基,基苄,基,基],苯,苯，,C,54,H,78,O,3,，CAS,号,号：1709-70-2,,,常用,酚,酚类,抗,抗氧,剂,剂,有单,独,独使,用,用，,也,也有,区,区分,主,主次,混,混合,使,使用,欧洲,药,药典3.1.6（,非,非肠,道,道制,剂,剂及,眼,眼科,制,制剂,用,用容,器,器用,聚,聚丙,烯,烯）,对,对酚,类,类抗,氧,氧剂,的,的限,度,度规,定,定：,单,单个,不,不得,过,过0.3,％,％；,总,总量,不,不得,过,过0.3,％,％,,,常用

55、,酚,酚类,抗,抗氧,剂,剂,检测,技,技术,：,：HPLC,样品,预,预处,理,理,材料,中,中酚,类,类抗,氧,氧剂,的,的测,定,定参,照,照欧,洲,洲药,典,典采,用,用有,机,机溶,剂,剂提,取,取的,方,方法,，,，换,用,用溶,剂,剂时,考,考虑,溶,溶解,度,度、,提,提取,效,效果,等,等,,,,,,,方法,学,学验,证,证试,验,验,重复,性,性,稳定,性,性,线性,范,范围,回收,率,率,最低,检,检测,限,限,定量,限,限,,,抗氧,剂,剂168,的,的稳,定,定性,进行24h的,稳,稳定,性,性试,验,验,参考,相,相关,文,文献,和,和试,验,验结,果,果表,明,明

56、，,抗,抗氧,剂,剂168,的,的结,构,构为,亚,亚磷,酸,酸盐,，,，易,被,被氧,化,化。,在,在4,℃,℃放,置,置条,件,件下,，,，24h,后,后约,有,有50%,的,的亚,磷,磷酸,盐,盐被,氧,氧化,成,成磷,酸,酸盐,。,。,一般,采,采用,磷,磷酸,盐,盐和,亚,亚磷,酸,酸盐,两,两者,峰,峰面,积,积之,和,和计,算,算抗,氧,氧剂168的,量,量。,,,,,,非酚,类,类抗,氧,氧剂,相关,品,品种,：,：硬,脂,脂酸,钙,钙、,硬,硬脂,酸,酸锌,或,或它,们,们的,混,混合,物,物,欧洲,药,药典3.1.6对,硬,硬脂,酸,酸钙,和,和硬,脂,脂酸,锌,锌及,其,

57、其混,合,合物,规,规定,的,的限,度,度：,总,总量,不,不得,过,过0.5,％,％,检测,技,技术,：,：TLC,样品,预,预处,理,理,参照,欧,欧洲,药,药典,采,采用,有,有机,溶,溶剂,提,提取,的,的方,法,法,,,非酚,类,类抗,氧,氧剂,检测,技,技术,：,：TLC,样品,预,预处,理,理,参照,欧,欧洲,药,药典,采,采用,有,有机,溶,溶剂,提,提取,的,的方,法,法,,,除酸,剂,剂,样品,预,预处,理,理,材料,中,中水,滑,滑石,的,的测,定,定可,采,采用,微,微波,或,或其,它,它消,解,解技,术,术,微波,消,消解,样品,在,在硝,酸,酸和,其,其它,消,消解

58、,溶,溶液,中,中，,在,在微,波,波电,场,场的,作,作用,下,下，,分,分子,产,产生,高,高速,碰,碰撞,和,和摩,擦,擦而,产,产生,高,高热,；,；在,加,加压,的,的条,件,件下,，,，酸,的,的氧,化,化及,活,活性,增,增加,，,，从,而,而使,样,样品,在,在较,短,短的,时,时间,内,内被,消,消解,仅采,用,用硝,酸,酸消,解,解不,完,完全,，,，需,适,适量,增,增加,过,过氧,化,化氢,溶,溶液,高压,罐,罐消,解,解,,,除酸,剂,剂,硝酸,浓,浓度,对,对镁,、,、铝,元,元素,响,响应,值,值的,影,影响,消解,介,介质,采,采用HNO,3,，样,品,品消,解

59、,解赶,酸,酸后,，,，溶,液,液中,仍,仍有,一,一定,量,量硝,酸,酸，,不,不同,酸,酸浓,度,度对,样,样品,测,测定,会,会有,影,影响,加入,硝,硝酸,量,量过,大,大会,引,引起,空,空白,本,本底,值,值增,大,大,,,除酸,剂,剂,检测,技,技术,原子,吸,吸收,分,分光,光,光度,法,法：,可,可采,用,用石,墨,墨炉,原,原子,吸,吸收,光,光谱,仪,仪（GFAAS）,进,进行,测,测定,原子,发,发射,分,分光,光,光度,法,法：,可,可采,用,用电,感,感耦,合,合等,离,离子,体,体发,射,射光,谱,谱仪,（,（ICP-OES,）,）进,行,行测,定,定,,,除酸,

60、剂,剂,镁元,素,素检,测,测限,：,：两,种,种方,法,法相,当,当，,均,均为,约,约1ppb,铝元,素,素检,测,测限,：,：石,墨,墨炉,方,方法,约,约1ppb，ICP方,法,法为,几,几十,个,个ppb,方法,参,参数,对,对元,素,素测,定,定的,影,影响,e.g.,灰,灰,化,化温,度,度、,原,原子,化,化温,度,度,,,迁移,试,试验,对,对象,举,举例,基础输液,0.9％氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等,治疗性输液,复方电解质注射液、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、氧氟沙星氯化钠注射液、乳酸环丙沙星氯化钠注射液等,,,添加,剂,剂迁,移,移测,定,定

61、方,法,法,输液,容,容器,中,中添,加,加剂,的,的迁,移,移测,定,定应,根,根据,药,药品,特,特性,建,建立,方,方法,考虑,药,药液,是,是否,适,适合,直,直接,进,进样,是否,满,满足,检,检测,灵,灵敏,度,度要,求,求,注射,用,用溶,液,液可,能,能对,添,添加,剂,剂的,检,检测,存,存在,干,干扰,，,，应,设,设法,排,排除,,,谢谢,！,！,,,,谢谢,观,观看,/,欢迎,下,下载,BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH,