外源化学物在体内的生物转运和生物转化

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1、第 三 章外 源 化 学 物 在 体 内 的 生 物 转 运和 生 物 转 化 内 容 概 要 第 一 节 生 物 膜 和 生 物 转 运 第 二 节 吸 收 第 三 节 分 布 第 四 节 排 泄 第 五 节 毒 物 的 代 谢 转 化 第 一 节 生 物 膜 和 生 物 转 运一 、 外 源 化 学 物 的 体 内 动 态接 触 接 触 排 泄 吸 收 再 吸 收 代 谢 吸 收 分 布 排 泄 图 3-1 外 源 化 学 物 在 体 内 的 动 态 过 程 Absorption 吸 收 Distribution分 布 Metabolism代 谢 Excretion排 泄Toxicokin

2、etics (毒 物 动 力 学 ) Toxicodynamics (毒 物 效 应 动 力 学 ) Biotransportation (生 物 转 运 ) Biotransformation (生 物 转 化 ) 二 、 生 物 膜 的 结 构 与 功 能组 成 脂 质糖蛋 白 质 ： 结 构 蛋 白 、 受 体 、 酶 、 载 体 、 离 子 通 道 等结 构 ： 液 态 镶 嵌 模 型功 能 隔 离 功 能生 化 反 应 和 生 命 活 动 的 场 所内 外 环 境 物 质 交 换 的 屏 障 三 、 化 学 物 质 通 过 生 物 膜 的 方 式生物转运 主 动 转 运 (activ

3、e transport)被 动 转 运膜 动 转 运 (cytosis)简 单 扩 散 (simple diffusion)脂 质 扩 散易 化 扩 散 (facilitated diffusion)滤 过 (filtration)胞 吞 (endocytosis),胞 饮 (pinocytosis)胞 吐 (exocytosis) （ 一 ） 、 被 动 转 运1、 简 单 扩 散 （ Passive transport)：定 义 ： 生 物 膜 两 侧 的 化 学 物 分 子 从 浓 度 高 的一 侧 向 浓 度 低 的 一 侧 （ 即 顺 浓 度 梯 度 ） 扩散 。 l驱 动 力 ：

4、浓 度 梯 度l转 运 物 质 ： 多 数 环 境 化 学 物l转 运 速 率 （ R） ： DCCAKR )( 21 K为 扩 散 系 数 ， A为 膜 面 积 ， D为 膜 厚 度 。 影 响 因 素 ： 浓 度 梯 度 ； 脂 溶 性 脂 水 分 配 系 数 ， 一 般 来 说 ： 系 数越 大 ， 扩 散 速 率 越 快 ； 化 学 物 质 的 解 离 度 和 体 液 pH： 解 离 型 化 合物 往 往 脂 溶 性 较 小 ， 难 以 通 过 细 胞 膜 扩 散 。 弱 的 有 机 酸 在 酸 性 环 境 中 更 易 扩 散 ， 弱 的有 机 碱 在 碱 性 环 境 中 易 扩 散

5、。 血 液 口 腔 胃 十 二 指 肠 空 肠 回 肠7.3-7.5 6.2-7.2 1.0-3.0 4.8-8.2 6.3-7.3 7.6结 肠 直 肠 脑 液 尿 液 汗 水 母 乳7.8-8.0 7.8 7.3-7.4 4.8-7.5 4.0-6.8 6.6-7.0人 体 体 液 pH: 2、 滤 过 (Filtration)定 义 ： 环 境 化 学 物 透 过 生 物 膜 上 的 亲 水 性 孔 道 的 过 程 。 l驱 动 力 ： 流 体 静 压 或 渗 透 压 ；l转 运 物 质 ： 分 子 直 径 膜 孔 的 化 学 物 l影 响 因 素 ：膜 孔 大 小 : 一 般 0.4n

6、m； M100-200的 化 合 物 可 通 过0.4nm孔 。肾 小 球 滤 过 肾 小 球 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 微 孔 直 径 达 到45nm ,可 以 允 许 分 子 量 5000的 分 子 迅 速 通 过 。 （ 二 ） 特 殊 转 运 对 于 某 些 非 脂 溶 性 的 、 分 子 量 较 大 的 、 不 能通 过 被 动 转 运 方 式 转 运 的 环 境 化 学 物 质 。主 动 转 运易 化 扩 散膜 动 转 运特殊转运 1、 主 动 转 运 (active transport)定 义 ： 化 学 物 伴 随 能 量 的 消 耗 ,利 用 载 体 转 运 以透 过

7、生 物 膜 的 过 程l驱 动 力 ： 代 谢 能 量l特 点 ：需 要 有 载 体 ；化 学 物 质 可 逆 浓 度 梯 度 转 运 ；载 体 具 有 一 定 选 择 性 ；载 体 有 一 定 容 量 ；相 似 结 构 底 物 可 发 生 竞 争 性 抑 制 2、 易 化 扩 散 (Facilitated diffusion)定 义 ： 非 脂 溶 性 化 学 物 ， 利 用 载 体 由 高 浓 度 处 向 低浓 度 处 移 动 的 过 程 ， 称 为 易 化 扩 散 ， 又 称 帮 助 扩散 或 载 体 扩 散 。特 点 ： 需 要 载 体 ； 不 消 耗 代 谢 能 量 。 具 有 一

8、定 的 主 动 性 和 选 择 性 ， 但 因 只 能 从 高 浓度 处 向 低 浓 度 处 转 运 ， 故 又 属 于 扩 散 性 质 。 3、 膜 动 转 运 Cytosis 一 些 固 体 颗 粒 或 液 滴 与 细 胞 膜 上 的 蛋 白 质 具 有特 殊 亲 和 力 ， 可 改 变 细 胞 膜 表 面 张 力 ， 引 起 外 包 或内 凹 ， 将 外 源 物 包 围 进 入 细 胞 。入 胞 作 用 ： 胞 饮 (pinocytosis) 胞 吞 (endocytosis)-吞 噬 ： 摄 入 的 是 固 体 物 质 。 胞 饮 ： Pinocytosis 摄 入 的 是 液 体 物

9、 质出 胞 作 用 ： 胞 吐 (exocytosis) 第 二 节 吸 收 定 义 ： 环 境 化 学 物 经 各 种 途 径 透 过 机 体 的 生 物 膜而 进 入 血 液 的 过 程 称 为 吸 收 。消 化 道 皮 肤呼 吸 道环 境 化 学 物 注 射毒 理 学 试 验 （ 一 ） 经 胃 肠 道 吸 收 (Digestive tract)消 化 道 : 口 腔 食 道 胃 肠 道 ， 主 要 吸 收 途 径 。胃 肠 道 吸 收 面 积 比 较 ：组 织 口 腔 胃 小 肠 大 肠 直 肠面 积 （ M 2) 0.02 0.1-0.2 100 0.5-1 0.04-0.07 1、

10、 消 化 道 吸 收 特 点 ：l通 过 口 腔 粘 膜 吸 收 极 少 ；l胃 内 弱 有 机 酸 类 物 质 易 吸 收 ；l小 肠 ： 主 要 吸 收 部 位扩 散 吸 收 为 主 。 吸 收 面 积 大 ， 吸 收 有 机碱 类 物 质 多 。滤 过 吸 收 M10m， 大 部 分 沉 积 在 上 呼 吸 道 ；5-10 m， 大 部 分 阻 留 在 气 管 和 支 气 管 ；1-5 m， 可 到 达 呼 吸 道 深 部 ， 部 分 到 达 肺 泡 ；300， 不 易 通 过 ； 连 接 角 质 层 :阻 止 非 脂 溶 性 物 质 ； 基 膜 ： 仅 能 阻 止 某 些 物 质 透

11、过 。不 同 部 位 皮 肤 对 毒 物 的 通 透 性 不 同 ： 阴 囊 腹 部 额 部 手 掌 足 底3、 吸 收 途 径 ： 表 皮 ； 毛 囊 、 汗 腺 及 皮 脂 腺 表 皮 吸 收 主 要 方 式 ： 简 单 扩 散 。 4、 影 响 皮 肤 吸 收 的 因 素 ：z 角 质 层 厚 度 ；z 化 学 物 分 子 大 小 、 脂 /水 分 配 系 数 1易 吸 收 ；z 高 温 促 进 皮 肤 血 液 和 间 质 液 流 动 ；z 角 质 层 损 伤z 动 物 种 类 （ 三 ） 其 他 吸 收 途 径 胎 盘 吸 收 ： 胎 盘 屏 障 简 单 扩 散 （ 大 部 分 外 源

12、 化 学 物 、 药 物 ） 、 主动 转 运 （ 营 养 物 质 ） 、 胞 吞 作 用 （ 病 毒 、 病 原 菌及 免 疫 抗 体 ） 腹 腔 、 皮 下 、 肌 肉 和 静 脉 注 射 一 、 分 布 (distribution)指 外 源 化 学 物 吸 收 进 入 血流 或 淋 巴 液 后 ， 随 体 循 环 分 散 到 全 身 组 织 器 官 的过 程 。 不 同 的 外 源 化 学 物 在 体 内 各 器 官 组 织 的 分 布 不均 匀 。 第 三 节 分 布 与 贮 存 影 响 分 布 的 因 素(1)血 流 量 (2) 外 源 物 与 器 官 的 亲 和 力浓 缩 、 蓄

13、 积 器 官 靶 器 官 或 储 存 库 。(3)血 脑 屏 障 (blood-brain barrier) 对 毒 物 进 入 中 枢 神 经 系 统 （ CNS)起 保 护 作 用 。(4)胎 盘 屏 障 (Placental barrier):胎 盘 ： 营 养 物 质 主 动 转 运 ； 外 源 化 学 物 扩 散 二 、 化 学 物 的 贮 存 ： 进 入 血 液 的 环 境 化 学 物 大 部 分 与 血 浆 蛋 白 或机 体 内 各 组 织 成 分 结 合 。 对 蓄 积 器 官 产 生 危 害 的 靶 组 织 或 靶 器 官 ； 对 蓄 积 部 位 不 显 示 毒 害 的 贮

14、存 库 。主 要 贮 存 库 ：1、 血 浆 蛋 白 与 血 浆 蛋 白 的 亲 和 力 高 的 外 源 物 可 取 代 亲 和 力 低的 化 合 物 。 2、 肝 和 肾 ： 存 在 特 殊 的 结 合 蛋 白 ， 对 污 染 物 亲 和 力 高 于 血 浆蛋 白 。3、 脂 肪 组 织 ： 脂 溶 性 污 染 物 可 蓄 积 于 脂 肪 组 织 中 。4、 骨 骼 组 织 ： 骨 中 某 些 成 分 对 环 境 化 学 物 有 特 殊 亲 和 力 。 F-、 Pb、 Sr等 与 骨 基 质 结 合 体 内 贮 存 的 毒 理 学 意 义 ： 急 性 中 毒 的 解 毒 机 制 ； 毒 物

15、的 二 次 供 给 源 。 血 液 肝 脑 肌 肉 骨 肾 脂 肪狄 氏 剂 1 26.3 3.32 - - - 158Pb 1 1.7 1.1 - 77 6.6 -Hg(NO3)2 1 2850 6.7 37 - 3960 -Hg(CH3)+ 1 1.5 0.8 0.7 - 1.7 -Hg(C6H5) 1 3600 4.7 83 - 2400 -一 些 化 学 物 在 体 内 的 相 对 累 积 排 泄 （ excretion） 是 外 源 化 学 物 及 其代 谢 产 物 向 机 体 外 转 运 的 过 程 ， 是 生 物 转运 的 最 后 一 个 环 节 。 经 肾 随 尿 液 排 出

16、、 经 肝 脏 排 出 、 经 呼 吸道 排 出 、 其 他 第 四 节 排 泄 主 要 途 径 ：（ 一 ） 经 肾 随 尿 液 排 出 外 源 物 及 其 代 谢 产 物 的 最 主 要 的 排 泄 途 径 。.肾 小 球 被 动 滤 过 （ renal filtration)；肾 小 管 的 主 动 分 泌 (tubular secretion)；肾 小 管 再 吸 收 (reabsorption) （ 二 ） 经 肝 脏 排 出 毒 物 肝 实 质 细 胞 胆 汁 肠 道 粪 便 排出 或 进 入 肝 肠 循 环1、 肝 细 胞 胆 汁 ： 主 要 为 主 动 转 运2、 胆 汁 小

17、肠 ： a、 肝 肠 循 环 （ enterohepatic cycle)： 脂 溶性 毒 物 被 重 吸 收 ， 经 门 静 脉 回 到 肝 脏 再 次 随 胆 汁 分 泌 ，形 成 循 环 。延 长 毒 物 在 体 内 的 停 留 时 间 ,毒 性 增 加 b、 直 接 排 出 体 外 高 度 极 性 的 化 合 物 ， 随 粪 便 排 出 。（ 三 ） 经 呼 吸 道 排 出 一 些 气 体 和 挥 发 性 物 质 ： 主 要 通 过 简 单 扩 散由 肺 排 出 。 非 可 溶 性 颗 粒 物 ： 肺 泡 细 支 气 管 支 气 管咽 部 随 痰 咳 出 或 进 入 消 化 道 。（

18、四 ） 其 它 途 径 排 出 乳 汁 ： 有 机 碱 、 亲 脂 性 有 毒 物 唾 液 、 汗 液 、 头 发 、 指 甲 、 月 经 等 &一 、 生 物 转 化 和 毒 物 代 谢 酶&二 、 相 反 应&三 、 相 反 应&四 、 影 响 生 物 转 化 的 因 素 一 、 生 物 转 化 和 毒 物 代 谢 酶 ： 生 物 转 化 （ biotransformation） ： 外 源 化 学 物 在 机 体 内经 多 种 酶 催 化 的 代 谢 转 化 。 相 反 应 和 相 反 应 代 谢 产 物 (metabolites)： 生 物 转 化 的 产 物 。 主 要 担 负 生

19、物 转 化 的 器 官 是 肝 脏 。 其 他 器 官 如 肾 脏 、小 肠 、 肺 脏 和 皮 肤 等 的 生 物 转 化 能 力 明 显 低 于 肝 脏 。 生 物 转 化 的 意 义 ： 水 溶 性 增 加 、 毒 性 降 低 代 谢 解 毒 (metabolic detoxication)： 经 生 物 转 化 大 部 分外 源 化 学 物 的 代 谢 产 物 ， 毒 性 降 低 ， 易 于 排 出 体 外 ，此 为 解 毒 反 应 。 代 谢 活 化 (metabolic activation)： 经 生 物 转 化 其 毒 性 被增 强 的 现 象 。 生 成 亲 电 子 剂 、

20、自 由 基 、 亲 核 剂 、 氧 化还 原 剂 。 二 、 相 反 应 ： 相 反 应 (phase biotransformation)指 经 过氧 化 、 还 原 和 水 解 等 反 应 使 外 源 化 学 物 暴露 或 产 生 极 性 基 团 ， 如 -OH、 -NH2、 -SH、-COOH等 ， 水 溶 性 增 高 并 成 为 适 合 于 相反 应 的 底 物 。 生物转化 氧 化还 原水 解结 合 第 一 相 反 应第 二 相 反 应 外 源 化 学 物排 出 体 外生 物 转 化 的 反 应 类 型引 入 极 性 基 团 ，增 加 分 子 极 性与 内 源 亲 水 物 质 结合

21、， 增 加 亲 水 性 I 相反应的类型 氧 化 作 用还 原 作 用水 解 作 用 硝 基 和 偶 氮 还 原羰 基 还 原含 硫 基 团 还 原醌 还 原脱 卤 还 原酯 酶酰 胺 酶环 氧 化 物 水 化 酶 （ 一 ） 氧 化 ： 最 重 要 的 1相 反 应醛脱氢酶醇脱氢酶 胺氧化酶氧 化 反 应微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 非 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶脂肪族羟化 芳香族羟化 环氧化反应 S-氧化反应O-脱烷基反应 S-脱烷基反应 N-羟化反应 金属脱烷基反应 氧化脱卤反应N-脱烷基反应 脱硫反应 （ 一 ） 氧 化 反 应1、 MFOS催 化 的 氧 化 反

22、 应lMFOS(microsomal mixed function oxidase system)： 微 粒 体 混 合 功 能 氧 化 酶 l主 要 存 在 于 肝 细 胞 内 质 网 中 ；l特 异 性 低 ： 可 催 化 几 乎 所 有 环 境 化 学 物 的 氧 化反 应 ；MFOS MFOS酶 的 结 构 示 意 图 (1) 组 成 ： 由 多 种 酶 构 成 的 多 酶 系 统 。lCyt P450（ P448)-微 粒 体 细 胞 色 素 P-450混 合 功 能 加氧 酶lNADPH（ 辅 酶 II） -还 原 型 辅 酶 II细 胞 色 素 P-450还 原酶lCyt b-5

23、微 粒 体 细 胞 色 素 b5依 赖 性 单 加 氧 酶lNADH （ 辅 酶 I） -还 原 型 辅 酶 II细 胞 色 素 b5还 原 酶l环 氧 化 物 水 化 酶 ； l黄 素 蛋 白 单 加 氧 酶 （ FAD) (2) 反 应 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底 物 还 原 型 辅 酶 氧 化 产 物MFOS A、 脂 肪 族 羟 化 RCH3 RCH2OHOP OO NCH3 CH3NCH 3 CH3 PNCH3CH3 NCH3 CH3O o P OO NCH3 CH3NCH3 CH3 PNCH2OHCH3 NCH3 CH3O八 甲 磷 N

24、-羟 甲 基 八 甲 磷毒 性 增 加 10倍 芳 香 族 羟 化OC 6H5R RC6H4OHO HO 苯 苯 酚苯 苯 酚 B、 环 氧 化 反 应 脂 肪 族 烯 烃 ： 芳 香 环 氧 化 反 应 C CClH HH O CHH O C ClH 氯乙烯 环氧氯乙烯 O H OHH OH C、 S-氧 化 反 应硫 醚 类 化 合 物 ， S原 子 被 氧 化 ， 形 成 亚 砜 、 砜 R-S-R硫 醚 R-SO-R亚 砜 R-SO2-R砜 (使 毒性 增 强 5-10倍 )N-羟 化 反 应 氨 基 上 的 一 个 H与 氧 结 合不 致 癌 NH2 OH NH2 NHOH 致 癌

25、D、 脱 烷 基 反 应 与 N-、 O-、 S-相 结 合 的 烷 基 是 药 物 、 杀 虫 剂 和 N-烷 基 外 源 化 学 物 的 共 同 反 应 。 N NCH3 N NH烟 碱 去 甲 基 烟 碱 N N OCH3CH3 N N OCH3H N NCH3 OHO-CH2 CH3+ + H2O + N2 R-O-CH3R-O-CH2OH ROH +HCHOR-S-CH3R-S-CH2OH RSH +HCHORNH-R -R胺 RNH2 + R-CO R酮O E 、 氧 化 基 团 转 移 脱 氨 基 反 应伯 胺 类 化 合 物 ， 在 邻 近 N原 子 的 C原 子 上 发 生氧

26、 化 ：R-CH3-NH2R-CHO +NH3 氧 化 脱 硫 反 应 氧 化 脱 卤 反 应卤 代 烃 氧 化 成 卤 代 醇 ， 不 稳 定 ， 脱 去 卤 素 R-CH2X R- CHOH RCHO+ HX DDT DDE DDA F、 酯 裂 解烷 基 金 属 脱 烷 基 反 应Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2 2、 非 MFOS催 化 的 氧 化 反 应主 要 催 化 有 醇 、 醛 、 酮 功 能 基 团 的 外 源 化 学 物 (1) 醇 脱 氢 酶 ： 存 在 于 胞 液 中 ： RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2) 醛 脱

27、氢 酶 ： 存 在 于 肝 细 胞 线 粒 体 和 胞 液 中 ： RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3) 胺 氧 化 酶 ： 主 要 存 在 于 线 粒 体单 胺 氧 化 酶 （ monoamine oxidase): RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O二 胺 氧 化 酶 ： 催 化 二 胺 类 氧 化 形 成 醛 。 亲 电 子 剂 的 形 成苯 并 (a)芘 benzo (a) pyrene， BaP 7,8-环 氧 苯 并 (a)芘 7,8-二 羟 -BaP 7,8-二 羟 基 -9,10-环 氧 BaP P-450 环 氧 化 物 水 解酶 (终 致 癌

28、 物 ) （ 二 ） 还 原 反 应还 原 反 应 发 生 条 件 ： 存 在 局 部 性 还 原 环 境 某 些 酶 可 在 有 氧 条 件 下 催 化 还 原 反 应 氧 化 还 原 反 应 中 的 可 逆 反 应 还 原 酶 ： 肝 、 肾 和 肺 的 微 粒 体 和 胞 液 以 及 肠 道 中 。 还 原 反 应 脱卤反应含氮基团还原反应 羰基还原反应 含硫基团还原反应 无机化合物还原 1 含 氮 基 团 还 原 反 应（ 1） 硝 基 还 原 反 应NO 2 NO NHOH NH2硝 基 苯 亚 硝 基 苯 苯 羟 胺 苯 胺 （ 2） 偶 氮 还 原 反 应 R-N=N-R R-N

29、H2+RNH2 脂 溶 性 偶 氮 化 合 物 ： 易 被 肠 道 吸 收 ， 主 要在 肝 微 粒 体 和 肠 道 中 还 原 ； 非 脂 溶 性 偶 氮 化 合 物 ： 不 易 吸 收 ， 主 要 在肠 道 中 被 肠 道 菌 丛 还 原 。 （ 3） N-氧 化 物 还 原 ： 烟 碱 、 吗 啡 等 。 醛 类 和 酮 类 可 分 别 还 原 成 伯 醇 和 仲 醇 。 RCHO RCH2OH醛 伯 醇R C O R R C H O H R 酮 仲 醇 C H 3 C H 2 O H C H 3 C H O乙 醇 乙 醛 醇 脱 氢 酶 2.羰 基 还 原 反 应 ： 醇 脱 氢 酶

30、和 羰 基 还 原 酶 3 含 硫 基 团 还 原 反 应 二 硫 化 物 、 亚 砜 化 合 物 等 可 在 体 内 被 还 原 。C 2H5OC2H5O P SS CH2 SOCl C2H5OC2H5O P SS CH2 SCl三 硫 磷 亚 砜 三 硫 磷 杀 虫 剂 4 脱 卤 反 应 与 碳 原 子 结 合 的 卤 素 被 氢 原 子 取 代 。例 1： 在 NADPH-Cyt P450催 化 下 ： CCl4+NADPH CCl3 + HCl CCl3 破 坏 肝 细 胞 膜 脂 质 结 构例 2： F3CH-CH2Br F3CH-CH2 F3CH-CH3破 坏 肝 细 胞 膜 结

31、 构 。 5 无 机 化 合 物 还 原 AsO42- AsO32-+H2O （ 三 ） 水 解 反 应 在 水 解 酶 的 催 化 下 ， 化 学 物 与 水 发 生 化学 反 应 而 引 起 化 学 物 分 解 的 反 应 。水 解 酶 ： 酯 酶 及 酯 胺 酶 等 分 布 在 血 浆 、 肝 、肾 、 肠 、 肌 肉 和 神 经 组 织 中 。水解反应 酯 类 水 解 反 应酰 胺 类 水 解 反 应脂 肪 族 水 解 脱 卤 反 应环 氧 化 物 的 水 化 反 应 1、 酯 类 水 解 反 应 RCOOR+H2ORCOOH+ROH 许 多 有 机 磷 杀 虫 剂 及 普 鲁 卡 因

32、 在 体 内 的 主 要 代谢 方 式 。2、 酰 胺 类 水 解 反 应 ： 酰 胺 ： 羧 酸 中 的 -OH被 -NH2所 取 代 。 酰 胺 通 式 ： R-CO-NH2或 R-CO-NH-R。R-CO-NH-R +H2O R-COOH+RNH2有 机 磷 杀 虫 剂 解 毒氟 乙 酰 胺 （ 灭 鼠 药 ） 水 解 成 毒 性 更 大 的 氟 乙 酸 3、 脂 肪 族 水 解 脱 卤 反 应 ：例 如 ： DDT水 解 脱 卤 DDE(毒 性 降 低 、 可 继 续 转 化 为 易排 泄 物 ) 人 体 吸 收 的 DDT， 60%可 经 此 途 径 转 化 。4、 环 氧 化 物

33、的 水 化 反 应 水 化 反 应 (水 合 反 应 )： 含 双 键 或 三 键 化 合 物 在 酶催 化 下 与 水 分 子 结 合 。H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH 芳 烃 类 和 脂 肪 族 烃 类 化 合 物 环 氧 化 物 二 氢 二 醇 化 合 物DDT-脱 氯 化 氢 酶O 水 化 反 应 酶 三 、 相 反 应 ： 相 反 应 (phase biotransformation)指 具 有 一 定极 性 的 外 源 化 学 物 与 内 源 性 辅 因 子 (结 合 基 团 )进行 化 学 结 合 形 成 结 合 物 的 反 应 (conjugation)。 结 合

34、 反 应葡萄糖醛酸结合 甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合 根 据 与 外 源 化 学 物 结 合 的 结 合 剂 不 同 ， 可 将结 合 反 应 分 为 以 下 几 种 类 型 ： 发 生 结 合 反 应 的 功 能 基 团 的 类 型结 合 反 应 结 合 酶 功 能 基 团葡 萄 糖 醛 酸 UDP-葡 糖 醛 酸 转 移 酶 -OH, -COOH, -NH2, -SH, -CH硫 酸 磺 酸 转 移 酶 Aromatic-OH, aromatic-NH2, alcohols谷 胱 甘 肽 谷 胱 甘 肽 -S-转 移 酶 E poxides 、 organic、 hal

35、ides乙 酰 基 乙 酰 基 转 移 酶 -NH2, -SO 2NH2、 hydrazine氨 基 酸 酰 基 转 移 酶 Aromatic-NH2, -COOH甲 基 甲 基 转 移 酶 Aromatic-OH, -NH2, -NH, -SH U D P G 焦 磷 酸 化G-1-P+UTP UDP-GUDP-G脱 氢 酶COOHO O UDP(UDP-GA, 葡 萄 糖 醛 酸 ) NAD+NADH+H+(一 ) 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 反 应 （ Glucuronic conjugation) -OH, -COOH, -NH2, -SH, -CH化 学 毒 物 在 葡 萄 糖 醛酸

36、 基 转 移 酶 催 化 下 ， 将 葡 萄 糖 醛 酸 基 结 合 到 外 源 化 学物 的 -OH、 -COOH等 极 性 基 团 上 。 形 成 高 度 水 溶 性 的葡 萄 糖 醛 酸 基 结 合 物 ， 易 于 从 尿 和 胆 汁 排 泄 。 葡 萄 糖 醛 酸葡 萄 糖 醛 酸葡 萄 糖 醛 酸葡 萄 糖 醛 酸脱 氢 酶葡 萄 糖 醛 酸焦 磷 酸 化脱 氢 酶葡 萄 糖 醛 酸焦 磷 酸 化脱 氢 酶葡 萄 糖 醛 酸焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱

37、氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化脱 氢 酶焦 磷 酸 化葡 萄 糖 醛 酸脱 氢 酶焦 磷 酸 化葡 萄 糖 醛 酸脱 氢 酶焦 磷 酸 化葡 萄 糖 醛 酸 形 成 O-葡 萄 糖 醛 酸 化 物 OH O C6H9O6 形 成 N-葡 萄 糖 醛 酸 化 物 NH2 NH

38、 C6H9O6形 成 S-葡 萄 糖 醛 酸 化 物 SH S C6H9O6 （ 二 ） 硫 酸 结 合 反 应 (Sulfate Conjugation) 主 要 在 肝 、 肾 、 胃 和 肠 中 进 行 。 -OH, -COOH, -NH2 硫 酸 首 先 需 要 被 激 活 : SO42-+ATP APS+PPi (ATP硫 酸 化 酶 )APS+ATP PAPS+PAP（ ATP激 酶 ） PAPS： 3-磷 酸 腺 苷 -5-磷 酸 硫 酸ATP： 三 磷 酸 腺 苷 OH S SO3H+ PAPS Sulfotransferase + PAP NH2 NH SO3H+ PAPS

39、Sulfotransferase + PAP通 常 ， 硫 酸 结 合 后 ， 亲 水 性 大 大 加 强 ,毒 性 降 低 。 再 在 磺 基 转 移 酶 的 催 化 下 与 醇 类 、 酚 类 或 胺 类结 合 为 硫 酸 酯 。苯 胺 N-苯 基 氨 基 磺 酸 酯 （ 三 ） 谷 胱 甘 肽 结 合 (Glutathione conjugation) 在 谷 胱 甘 肽 S-转 移 酶 的 催 化 下 进 行 。 是 体 内 重 要解 毒 机 制 。 酶 ： 存 在 于 肝 、 肾 细 胞 的 微 粒 体 中 。 可 与 卤 代 芳 香 烃 、卤 代 硝 基 苯 、 环 氧 化 物 等

40、 结 合谷 胱 甘 肽 G-SH 的 结 构 ： HS-CH2-CH-COOHNH-C-CH3 O Br Br O + GSH Br GSH OH 环 氧 化 物 的 解 毒 ：ClNO2Cl GSH NO2GS Cl！ ！ 体 内 大 量 亲 电 子 化 合 物 的 出 现 ， 将 使 GSH耗 竭 ，出 现 严 重 损 害 环 氧 溴 化 苯 ：强 肝 脏 毒 物 （ 四 ） 与 氨 基 酸 结 合 带 COOH外 源 化 合 物 与 氨 基 酸 肽 式 结 合 ， 以 甘 氨酸 为 主 C6H5COOH+NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH +H2O 苯 甲 酸 甘 氨

41、酸 马 尿 酸 CH2-CH-COOHSHNH 2 HCN+ CH2-CH-COOH NH2SCN S NHNH COOH 氢氰酸 半胱氨酸 亚氨噻唑烷-4-羧酸 （ 五 ） 与 乙 酰 基 结 合 可 与 伯 胺 、 巯 基 芳 香 胺 类 、 酰 肼 类 和 磺 胺 类 化合 物 等 结 合 可 掩 盖 氨 基 ， 但 水 溶 性 降 低 。 CH3CO-SCoA+ NH2 NH COCH3+CoASH （ 六 ） 与 甲 基 结 合 由 甲 基 转 移 酶 催 化 ， 由 S-腺 苷 氮 氨 酸 提 供 甲 基 可 甲 基 化 的 化 合 物 ： 多 酚类 、 硫 醇 类 、 胺 类 、

42、 氮 杂环 化 合 物 、 重 金 属 等 体 内 生 物 胺 失 活 的 主 要 方式 ， 但 产 物 水 溶 性 常 降 低 。 甲 基 嵌 入 位 置 ： -O, -N,-S COOH OH OH OH COOH OH OCH3 OH O-甲 基 转 移 酶 SH S CH3S-甲 基 转 移 酶 N N+CH3N-甲 基 转 移 酶 四 、 影 响 生 物 转 化 的 因 素 ： 代 谢 是 化 学 物 毒 作 用 的 决 定 因 素 。 很 多 因素 可 影 响 外 源 化 学 物 生 物 转 化 ， 包 括 机 体 的遗 传 生 理 因 素 和 环 境 因 素 两 大 类 。 遗

43、传 生 理 因 素 有 动 物 的 物 种 、 性 别 、 年 龄 等 ， 常 体现 在 代 谢 酶 的 种 类 、 数 量 和 活 性 的 差 异 上 ， 代 谢 酶的 多 态 性 也 是 影 响 毒 性 反 应 个 体 差 异 的 重 要 因 素 。 各 种 环 境 因 素 主 要 通 过 影 响 代 谢 酶 和 辅 酶 的 合 成 过程 以 及 催 化 过 程 来 干 扰 外 源 化 学 物 的 生 物 转 化 ， 如代 谢 酶 的 诱 导 和 抑 制 。 另 外 ， 其 他 影 响 因 素 还 有 营 养 状 态 、 疾 病 等 。 （ 一 ） 外 源 化 学 物 代 谢 酶 的 诱

44、导 诱 导 (induction)指 有 些 外 源 化 学 物 可 使 某些 代 谢 过 程 催 化 酶 系 的 酶 蛋 白 的 合 成 量 增 加 ，伴 有 活 力 增 强 。 能 引 起 酶 诱 导 的 物 质 称 为 诱 导剂 (inducer)。 1） 诱 导 剂 的 分 类 巴 比 妥 类 ， 如 苯 巴 比 妥 (PB)诱 导 2B1/2、 2C、3A1/2； 多 环 芳 烃 类 ， 如 3-甲 基 胆 蒽 (3MC)、TCDD(2,3,7,8-四 氯 二 苯 二 恶 烷 ， 二 恶 英 )等 ，诱 导 1A1/2； 醇 酮 ， 如 乙 醇 、 异 烟 阱 ， 诱 导 2E1；

45、甾 类 ， 如 孕 烯 醇 酮 16-腈 、 地 塞 米 松 ， 诱 导3A1/2； 氯 贝 特 (安 妥 明 )类 过 氧 化 物 酶 体 诱 导 剂 ， 诱导 4A1/2。 此 外 ,多 氯 联 苯 (PCB)兼 有 PB和3MC样 诱 导 作 用 。 2） 诱 导 剂 对 外 源 化 学 物 代 谢 和 毒 作 用 的 影 响 ：诱 导 酶 活 性 增 高 ， 可 能 改 变 酶 促 反 应 的 立 体 化学 特 异 性 。 加 快 生 物 转 化 的 速 度 改 变 化 学 毒 物 的 生 物 学 作 用 (1)如 果 化 学 物 仅 经 一 个 途 径 代 谢 ， 诱 导 可 增 加

46、 其代 谢 速 率 。 如 该 化 学 物 经 此 途 径 代 谢 解 毒 ， 诱 导可 降 低 毒 性 。 (2)如 果 化 学 物 经 几 个 途 径 代 谢 ， 而 仅 有 一 个 途 径被 诱 导 ， 诱 导 可 改 变 这 些 代 谢 途 径 间 的 平 衡 ， 增强 或 降 低 毒 性 。 (3)如 被 诱 导 的 同 工 酶 不 涉 及 某 化 学 物 的 代 谢 ， 则诱 导 不 影 响 该 化 学 物 的 代 谢 。 （ 二 ） 外 源 化 学 物 代 谢 酶 的 抑 制 抑 制 （ inhibition） 指 有 些 外 源 化 学 物 可 使 某些 代 谢 过 程 催 化

47、 酶 系 的 酶 蛋 白 的 合 成 量 减 少 ，伴 有 活 力 减 弱 。 能 引 起 酶 抑 制 的 物 质 称 为 抑 制剂 。 抑 制 作 用 可 以 分 为 几 种 类 型 。 (1)抑 制 物 与 酶 的 活 性 中 心 发 生 可 逆 或 不 可 逆 性 结 合 。 (2)两 种 不 同 的 化 学 物 在 同 一 个 酶 的 活 性 中 心 发 生 竞 争性 抑 制 。 (3)直 接 作 用 于 细 胞 色 素 P-450酶 系 ， 影 响 酶 系 的 正 常生 理 功 能 ， 减 少 酶 的 合 成 、 破 坏 酶 。 (4)影 响 蛋 白 质 的 生 物 合 成 (5)降 低 生 物 转 化 反 应 中 必 需 的 辅 助 因 子 和 结 合 物 的 含量 。 马 来 酸 二 乙 酯 可 耗 尽 GSH， 抑 制 其 他 化 学 物 经GSH结 合 代 谢