肾上腺皮质激素类药物修

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1、 内容提要n 肾 上 腺 皮 质 功 能n 糖 皮 质 激 素 的 药 理 作 用 、 作 用 机 制 、 临床 应 用 及 不 良 反 应 肾上腺皮质位置肾 上 腺 髓 质肾 上 腺 皮 质 肾上腺结构与功能示意图髄 質 球 状 帯束 状 帯网 状 帯 球 状 帯 盐皮质激素 束 状 帯 糖皮质激素 网状带 性激素皮 质肾 上 腺 肾上腺皮质分泌的激素盐 皮 质 激 素糖 皮 质 激 素性 激 素内 外 肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛 固 酮 (aldosterone); 影 响 水 盐 代 谢 受 肾 素 -血 管 紧 张 素 (Ren

2、ine-Angiotensin)调 节束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 氢 化 可 的 松 (cortisol); 影 响 三 大 物 质 代 谢 及 其 他 受 ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调 节网状带：性激素 (Sex Hormones) 化 学 结 构n 化 学 结 构 ： 皮 质 激 素 的 基 本 结 构 为 甾 核 活 性 基 团 ： C3酮 基 、 C4 5双 键 、 C20羰 基 n 糖 皮 质 激 素 与 盐 皮 质 激 素 比 较 ：n GCS的 特 点 ： C17羟 基 ， C11有 氧 或 羟 基 O C O

3、CH2OHOHO FCH3 CH3 O C OCH 2OHOH OH O C OCH2OHOHOO C OCH2OHOHHO O C OCH2OHOHO可 的 松 氢 化 可 的 松 泼 尼 松 龙 (强 的 松 龙 ) 泼 尼 松 （ 强 的 松 ） 曲 安 西 龙 地 塞 米 松O C OCH 2OHOHHO OHF 抗 炎 作 用 加 强 ， 水 、 钠 潴留 作 用 几 无 变 化 3 甲 基 的 引 入 O C OCH2OHOHO CH3 抗 炎 作 用 显 著 增 强 ， 但 对 水 、 钠潴 留 几 无 影 响 ， 持 续 时 间 延 长 。 O C OCH 2OHOH OH氢

4、化 可 的 松 氟 轻 松 O C OCH 2OHOHHO F F其 抗 炎 作 用 与 水 、 钠 潴 留 作 用 也 显 著 增 加 。 小 剂 量 (生 理 剂 量 ) 调 节 三 大 物 质 、 水 、 电 解 质 代 谢大 剂 量 (药 理 剂 量 ) 产 生 “ 四 抗 ” 等 药 理 作 用 使 三 大 物 质 、 水 、 电 解 质 代 谢 紊 乱不 良 反 应临 床 应 用糖皮质激素的药理作用 对物质代谢的影响 a 作 用 ： 血 糖 ， 肝 糖 元 、 肌 糖 元 含 量 b 机 理 ：c 大 剂 量 使 用 后 果 ： 血 糖 糖 尿 诱 发 加 重 糖 尿 病 (禁 用

5、 ) 胰 岛 素 分 泌 （ 生 理 表 现 ） 促 进 脂 肪 合 成 ，血 糖 1 糖 代 谢 ： 2 蛋 白 质 代 谢 a 作 用 ： 合 成 ， 分 解 b 大 剂 量 使 用 后 果 ： 生 长 减 慢 ， 肌 肉 消 瘦 ， 皮 肤 变 薄 ， 骨 质 疏 松 ， 淋 巴 组 织 萎 缩 ， 伤 口 愈 合 延 迟 。c 防 治 ： 饮 食 疗 法 (高 蛋 白 低 糖 ) 使 用 同 化 激 素 3 脂 肪 代 谢a 作 用 ： 促 分 解 ， 抑 合 成 。b 大 剂 量 使 用 后 果 ： 血 中 脂 肪 酸 ， 胆 固 醇 动 脉 硬 化 血 压 激 活 皮 下 四 肢

6、脂 肪 酶 四 肢 脂 肪 分 解脂 肪 重 新 分 布 于 面 、 背 及 臀 部 满 月 脸 、水 牛 背向 心 性 肥 胖 又 因 胰 岛 素 分 泌 促 进 脂 肪 合 成 脂 肪 重 新 分 布 ，形 成 向 心 性 肥胖 4 水 、 电 解 质 代 谢 a 类 似 醛 固 酮 的 作 用 保 Na+ 水 钠 潴 留 水 肿 、 血 容 量 血 压 排 K+ 血 K+ 诱 发 强 心 甙 中 毒b 减 少 钙 、 磷 吸 收 ， 增 加 尿 排 血 钙 、 血 磷 骨 质 脱 钙 药 动 学 脂 溶 性 高 1 口 服 易 吸 收 （ 除 氟 羟 氢 化 泼 尼 松 ） 口 服 吸

7、收 速 率 与 脂 溶 度 成 正 比 ； 2 氢 化 可 的 松 的 PB高 达 90%(80%与 CBG结 合 ， 10%与 白 蛋 白 结 合 ） ， 10%为 游 离 型 ； 肝 、 肾 疾 病 时 ， 游 离 型 GC增 加 。 3 肝 脏 的 活 化 （ 可 的 松 ， 泼 尼 松 ） 或 灭 活 （ 还 原 、 结 合 反 应 ） 。 药 理 作 用 抗 炎 、 抗 毒 、 抗 免 疫 、 抗 休 克 等糖 皮 质 激 素 抗 炎 作 用 n 作 用 强 ， 影 响 面 大 。n 非 特 异 的 对 症 治 疗 。 n 在 炎 症 反 应 的 早 期 和 后 期 都 有 效 :

8、早 期 减 轻 红 、 肿 、 热 、 痛 ； 后 期 减 少 疤 痕 粘 连 。 抗 炎 作 用 的 利 弊 ： 能 减 轻 炎 症 反 应 所 致 损 伤 ， 但 同 时 也 降 低 了 机 体 对 致 炎 因 子 的 处 理 能 力（ 停 药 后 发 生 炎 症 扩 散 ） 。 炎 症 表 现早 期 ： 血 管 舒 张血 浆 外 渗组 织 水 肿WBC募 集 红 、 肿 、 热 、痛功 能 障 碍晚 期 ： 纤 维 母 细 胞 增 殖结 缔 组 织 增 生 疤 痕 生 成伤 口 愈 合 （ 1） 抑 制 炎 性 介 质 的 产 生 与 释 放 ： 诱 导 脂 皮 素 1的 生 成 抑 制

9、 PLA2 AA PGE2、 PGI2、 LT生 成 抗 炎 ； 粘 附 分 子 及 趋 化 因 子 的 表 达 白 细 胞 与 血 管 内 皮 细 胞 的 粘 附 向 炎 症 部 位 的 游 走 与 渗 出 抗 炎 作 用 机 制 ：抑 制 炎 性 介 质及 调 节 多 种 细 胞 因 子 (cytokine)的 产 生 与 释 放 。 诱 导 ACE 促 进 缓 激 肽 降 解 血 管 扩 张 与 疼 痛 抗 炎 ； PGs的 生 物 合 成 及 作 用LTA 4 膜 磷 脂花 生 四 烯 酸 PLA2COX（ 环 加 氧 酶 ）5-HPETE 环 内 过氧 化 物 TXA2合 成 酶 P

10、GI2 PGE2 PGF2 TXA2甾 体 抗 炎 药LTB4 LTD4 LTC4LTE4 非 甾 体 抗 炎 药脂 氧 酶 PGI2合 成 酶 抗 炎 作 用 机 制 ：（ ） 调 节 细 胞 因 子 的 产 生 ： 抑 制 致 炎 因 子 白 细 胞 介 素 (interleukin, IL)IL-1,2,6,8, 及 肿 瘤 坏 死 因 子 (tumor necrosis factor, TNF )等 的 基 因 转 录 ； 促 进 抗 炎 因 子 IL-10和 IL-1受 体 拮 抗 剂 (IL-1 receptor antagonist)的 表 达 。（ ） 抑 制 NOS的 活 性

11、 ： NO能 增 加 炎 性 部 位 的 渗出 、 水 肿 形 成 及 组 织 损 伤 等 。 2、 抗 免 疫 作 用 n 巨 嗜 细 胞 对 抗 原 的 吞 噬 和 处 理 ， 淋 巴细 胞 的 识 别 、 淋 巴 母 细 胞 的 增 殖 ；n 抑 制 免 疫 反 应 中 淋 巴 因 子 的 产 生 （ 如 IL-1、 IL-2、 IFN- 、 TNF等 ） 而 阻 断 免 疫 细胞 内 信 息 的 传 递 抑 制 免 疫 过 程 ；n 抑 制 免 疫 反 应 的 最 终 后 果 炎 症抑 制 免 疫 反 应 全 过 程 n 治 疗 量 抑 制 细 胞 免 疫 ， 降 低 过 强 的 免

12、疫 反 应 （ 变 态 反 应 、 自 身 免 疫 反 应 及 排 斥 反 应 等 ） ， 减 轻 免 疫 损 伤 。n 大 剂 量 干 扰 体 液 免 疫 ， 抗 体 生 成 减 少 。 弊 ： 长 期 使 用 可 降 低 机 体 的 自 身 防 御 能 力 ， 易 受 感 染 。 对 抗 内 毒 素 的 致 死 作 用 内 毒 素 剂 量小 鼠 死 亡 数 0.5 2 10 50 100对 照 组 15/20 17/20 20/20 10/10 可 的 松 组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可 的 松 ： 1mg/鼠 /d 8 3、 抗 毒 作 用 糖 皮 质 激

13、素 显 著 提 高 机 体 耐 受 细 菌 内 毒 素 的 能 力 -退 热 ， 改 善 毒 血 症 （ DIC） ； 特 点 ： 不 能 直 接 中 和 内 毒 素 对 外 毒 素 和 其 它 毒 物 无 影 响 4、 抗 休 克 作 用 加 强 心 肌 收 缩 力 CO （ 溶 酶 体 ） 膜 稳 定 作 用 -减 少 “ 心 肌 抑 制 因 子 ” 的 产 生 解 除 血 管 痉 挛 ， 抑 制 血 小 板 聚 集 改 善 微 循 环 。是 抗 炎 、 免 疫 抑 制 、 抗 毒 作 用 的 综 合 结 果 ，也 与 以 下 因 素 有 关 ： 5、 其 他 药 理 作 用 刺 激 骨

14、髓 -血 中 RBC、 中 性 粒 细 胞 、 血 小 板 淋 巴 细 胞 、 单 核 细 胞 刺 激 CNS -儿 童 惊 厥 。 刺 激 胃 酸 、 胃 蛋 白 酶 分 泌 -久 用 致 消 化 性 溃 疡 。 糖 皮 质 激 素 受体 在 未 激 活 的 情 况下 与 热 休 克 蛋 白 90结 合 ， 当 与 糖 皮 质激 素 结 合 后 ， HSP90离 开 。 糖 皮 质 激 素 与其 受 体 结 合 成 复合 物 二 聚 体 ， 移行 至 核 内 ， 激 活相 应 的 基 因 转 录 。 分 子 机 制 n （ 1） GCR的 活 化 ： GCR广 泛 存 在 于 许多 组 织

15、的 细 胞 浆 中 ， 处 于 非 激 活 状 态 ，和 几 种 蛋 白 （ HSP90、 HSP70、 亲 免 疫蛋 白 等 ） 结 合 成 为 复 合 体 。n （ 2） 活 化 的 GC-R与 其 他 转 录 因 子 的 相互 作 用 同 样 调 节 GCs发 挥 作 用 GC GC-R 结 合 HSP90等 蛋 白 脱 离GCGC-R 复 合 物 （ 活 化 的 GC-R）（ 1） GCR的 活 化 ： GCR广 泛 存 在 于 许 多 组 织 的 细 胞 浆中 ， 处 于 非 激 活 状 态 ， 和 几 种 蛋 白 （ HSP90、 HSP70、亲 免 疫 蛋 白 等 ） 结 合 成

16、 为 复 合 体 。与 特 异 性 DNA位 点 结 合（ GRE; nGRE)进 入 细 胞 核 内基 因 转 录 增 加 或 减 少mRNA水 平 改 变生 物 学 效 应改 变 相 关 蛋 白 的 水 平 活 化 的 GC-R（ 2） 活 化 的 GC-R与 其 他 转 录 因 子 的 相 互 作 用 同 样 调 节 GCs发 挥 作 用转 录 中 介 因 子共 调 因 子or相 互 作 用促 进 靶 基 因 表 达 抑 制 转 录 因 子 活 性 蛋 白 表 达减 少IL-2、 IL-4、 IL5等 表 达 抑 制 核 因 子 -kB(NF-kB)表 达减 少 炎 细 胞因 子 、 趋

17、 化因 子 、 粘 附因 子 等 表 达抗 炎 、 抗 免 疫 等 效 应 临 床 应 用 n 1. （ 小 剂 量 ） 替 代 疗 法 适 用 于 治 疗 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 症 （ 肾 上 腺 危 象 和 Addisons病 ） 、 脑 垂 体 前 叶 功 能 减 退 症 及 肾 上 腺 次 全 切 除 术 后 。 临 床 应 用 n 1（ 小 剂 量 ） 替 代 疗 法 n 2. 严 重 感 染 如 ： 中 毒 性 菌 痢 目 的 为 消 除 对 机 体 有 害 的 炎 症 和 过 敏 反 应 ， 缓 解症 状 ， 防 止 脑 、 心 等 重 要 器 官 的 损 害 ，

18、利 于 病 人 度过 危 险 期 ， 防 止 某 些 炎 症 的 后 遗 症 ， 避 免 粘 连 影 响功 能 。 必 须 指 出 ： GC无 抗 菌 作 用 ， 且 降 低 机 体 的 防 御 功能 ， 必 须 伍 用 足 量 有 效 的 抗 生 素 ； 病 毒 感 染 一 般 不 用 ； 抗 菌 药 物 不 能 控 制 的 感 染 如 水 痘 、 麻 疹 、 霉 菌 感染 严 禁 使 用 。 临 床 应 用 n 1（ 小 剂 量 ） 替 代 疗 法 n 2. 严 重 感 染n 3 自 身 免 疫 性 疾 病 、 过 敏 性 疾 病 、 异 体 器 官移 植 排 斥 反 应 风 湿 病 、

19、红 斑 狼 疮 、 肾 病 综 合 征 等 ， 缓 解 症 状 过 敏 性 皮 炎 、 血 管 神 经 性 水 肿 、 输 血 反 应 等 ， 缓 解 症 状 临 床 应 用 n 1（ 小 剂 量 ） 替 代 疗 法 n 2. 严 重 感 染n 3 自 身 免 疫 性 疾 病 、 过 敏 性 疾 病 、 异 体 器 官 移 植 排 斥 反 应n 4 抗 休 克 （ 辅 助 治 疗 ） 感 染 中 毒 性 休 克 为 首 选 （ +抗 菌 药 ） ， 过 敏 性 休 克 为 次 选 ， 心 源 性 休 克 要 结 合 病 因 ， 低 血 容 量 休 克 补 液 。 临 床 应 用 n 1（ 小

20、剂 量 ） 替 代 疗 法 n 2. 严 重 感 染n 3 自 身 免 疫 性 疾 病 、 过 敏 性 疾 病 、 异 体 器 官 移 植 排 斥 反 应n 4 抗 休 克 （ 辅 助 治 疗 ）n 5 血 液 病 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 ， 再 障 ， 粒 细 胞 减 少 ， 血 小 板 减 少 症 等 。 临 床 应 用 n 1（ 小 剂 量 ） 替 代 疗 法 n 2. 严 重 感 染n 3 自 身 免 疫 性 疾 病 、 过 敏 性 疾 病 、 异 体 器 官 移 植 排 斥 反 应n 4 抗 休 克 （ 辅 助 治 疗 ）n 5 血 液 病 n 6 局 部 应 用 对

21、 接 触 性 皮 炎 、 湿 疹 、 牛 皮 癣 等 有 疗 效 不 良 反 应 及 防 治 1 久 用 可 致 ： 医 源 性 皮 质 机 能 亢 进 症 ， 表 现 为 物 质 代 谢 和 水 盐 代 谢 的 紊 乱 （ 库 兴 综 合 征 ） ， 一 般 停 药 后 消 失 ；用 药 期 间 饮 食 应 注 意 “ 三 高 二 低 ” 即 ：高 蛋 白 、 高 钾 、 高 钙 ，低 糖 、 低 钠 。 医 源 性 皮 质 机 能 亢 进 症 （ 柯 兴 征 ， cushing syndrome） 。 伤 口 愈 合 迟 缓 。 诱 发 、 加 重 感 染 （ 结 核 病 ） 。 诱 发

22、、 加 重 溃 疡 病 。 诱 发 心 血 管 病 、 精 神 失 常 、 癫 痫 等 。 1 久 用 可 致 ： 1 久 用 可 致 ：轻 度 ：皮 肤 变 薄肌 肉 萎 缩痤 疮浮 肿低 血 钾高 血 压精 神 症 状 重 度 ：易 于 感 染骨 质 疏 松糖 尿 病消 化 性 溃 疡动 脉 粥 样 硬 化停 药 反 应 2 久 用 骤 停 反 应 （ 停 药 反 应 ） （ 1） 医 源 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 (2) 反 跳 现 象 （ 3） 停 药 症 状 下 丘 脑腺 垂 体肾 上 腺 皮 质糖 皮 质 激 素 分 泌 的 调 节CRHACTH 短反馈长反馈 (-)

23、糖 皮 质 激 素(-)(-) 肾上腺皮质激素分泌的调节ACTH 糖 皮 质 激 素分 泌 高 峰早 上 8点 负 反 馈抑 制促 进 分 泌肾上腺 垂 体 2 久 用 骤 停 反 应 （ 停 药 反 应 ） 严 重 者 可 发 生 肾 上 腺 危 象 ， 应 严 加 防 范 。 产 生 原 因 ： 大 量 使 用 GCS 通 过 负 反 馈 使 垂 体 前 叶 ACTH分 泌 肾 上 腺 皮 质 萎 缩 突 然 停 药 外 源 性 GCS消 失 ， 内 源 性 GCS不 能 产 生 体 内 GCS 生 理 剂 量 抗 应 激 力 下 降 ， 医 源 性 皮 质 机 能 减 退 症 ；* 长

24、期 应 用 GCs 下 丘 脑 -垂 体 -肾 上 腺 皮 质 系 统 抑 制ACTH 分 泌 肾 上 腺 皮 质 功 能 ； 反 跳 现 象 ； “ 反 跳 现 象 ” ， 长 期 用 药 因 减 量 太 快 或 是 突 然 停 药 所 致原 发 病 复 发 或 加 重 ： 对 激 素 的 依 赖 性 及 病 情 尚 未 控 制 。 停 药 症 状 。 “ 停 药 症 状 ” ， 出 现 原 来 没 有 的 症 状 肌 痛 、 乏 力 、 发热 、 情 绪 低 沉 等 。临 床 表 现 a 有 计 划 的 缓 慢 停 药 ， b 尽 量 采 用 间 歇 疗 法 （ 隔 日 疗 法 ） ， c

25、 停 药 后 1-2年 遇 应 激 状 况 ， 应 适 当 补 充 皮 质 激 素 。 d 停 药 过 程 中 适 当 补 充 ACTH。 3 畸 胎 。 防 治 措 施 ： 严 重 高 血 压 、 糖 尿 病 、 孕 妇 、 严重 精 神 病 、 癫 痫 、 病 毒 或 真 菌感 染 、 活 动 性 消 化 性 溃 疡 、 新近 胃 肠 吻 合 术 、 骨 折 、 创 伤 修复 期 、 角 膜 溃 疡 、 肾 上 腺 皮 质功 能 亢 进 症 等 糖 皮 质 激 素 的 给 药 方 法 根 据 病 情 可 采 用 以 下 方 法 1 大 剂 量 突 击 疗 法 -用 于 重 症 抢 救 ，

26、连 用 时 间 不 超 过 35天 。 2 一 般 剂 量 的 中 、 长 程 疗 法 -反 复 发 作 的 慢 性 疾 病 。 3 小 剂 量 补 充 疗 法 -替 代 治 疗 。 4 隔 日 疗 法 长 期 疗 法 中 对 某 些 慢 性 病 采 用 隔 日 法定 义 ：将 一 日 量 每 天 早 晨 顿 服 或 将 二 日 量 隔 日 早 晨 顿 服 根 据 ：皮 质 激 素 分 泌 的 时 辰 规 律 晨 高 夜 低 ；优 点 ：可 减 轻 对 垂 体 肾 上 腺 皮 质 轴 的 负 反 馈 ， 避 免 医 源 性 皮 质 机 能 不 全 的 发 生 。 分 泌 ： 氢 化 可 的 松

27、 分 泌 量 ： 20mg/天 应 激 ： 200300 mg/天 正 常 分 泌 的 昼 夜 规 律 ： 最 高 ： 早 晨 6 8 时 最 低 ： 晚 上 午 夜 12时 n 药 物 相 互 作 用 ： n 1. 酶 诱 导 剂 ： 与 此 类 药 合 用 时 应 调 整 剂 量 。 n 2. 与 水 杨 酸 盐 合 用 时 ： n 诱 发 消 化 性 溃 疡 的 发 生 率 。 n 3. 低 钾 ： 与 利 尿 药 合 用 时 应 注 意 补 钾 。 n 4. 降 糖 药 的 疗 效 。 n 5. 抗 疑 血 药 的 疗 效 ： 加 大 剂 量 GCS药 理 作 用 与 临 床 应 用物

28、 质 代 谢 抗 炎 免 疫 抑 制 抗 毒 抗 休 克 其 他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖 严重感染或炎症局部应用 自身免疫性疾 病过敏性疾病 抗休克 血液病替代疗法 稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2 活性 干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用 耐受内毒素减少致热原 改善微循环稳定溶酶体膜 造血改变中枢兴奋骨质脱钙 GS药 理 作 用 与 不 良 反 应物 质 代 谢 抗 炎 免 疫 抑 制 抗 毒 抗 休 克 其 他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖 诱发或加重感染 神经兴奋骨质疏松消化系统并发症功能亢进综合征停药反应心血管系统并发 症 稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2 活性 干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用 耐受内毒素减少致热原 改善微循环稳定溶酶体膜 造血改变中枢兴奋骨质脱钙