药物设计的基本原理和方法2三节课件

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1、2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 1 第 三 节 先 导 化 合 物 的 优 化（ Lead Optimization） 或 称 为 药 物 设 计在 发 现 了 先 导 化 合 物 后 ， 就 要 对 先 导 化 合 物 进 行 合 理 的 结 构 修 饰 ，这 种 过 程 和 方 法 称 为 先 导 化 合 物 的 优 化 (lead optimization)或 称 为药 物 设 计 。药 物 设 计 的 目 的 活 性 高 、 选 择 性 强 、 毒 副 作 用 小 的 新 药寻 找 更 理 想 的 理 化 性 质 ，或 者 具 更 良 好

2、的 药 物 动 力 学 性 质 ，或 者 提 高 了 生 物 利 用 度 ，或 者 选 择 性 更 强 而 毒 副 作 用 减 弱 。 优 化 的 目 的 寻 找 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 2 一 、 烷 基 链 或 环 的 结 构 改 造 (Alterations of Compound with Alkyl or Ring)对 先 导 物 优 化 最 简 单 的 方 法 是 对 化 合 物 烷 基 链 作局 部 的 结 构 改 造 ， 得 到 先 导 物 的 衍 生 物 或 类 似 物 。将 先 导 物 的 不 同 环 系 分 别 剖 裂

3、 也 是 一 种 常 用 的 方 法 ，对 于 结 构 复 杂 、 环 系 较 多 的 先 导 物 ， 在 进 行 优 化 时 ，往 往 是 分 析 药 效 团 ， 逐 渐 进 行 结 构 简 化 。 天 然 产 物 一般 是 多 环 化 合 物 ， 与 环 的 改 造 相 关 的 方 法 是 把 环 状 分子 开 环 或 把 链 状 化 合 物 变 成 环 状 物 。先 导 化 合 物 的 优 化 方 法 主 要 有 以 下 几 个 : 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 3 如 对 镇 痛 药 吗 啡 （ Morphine） 进 行 优 化 时 ，

4、 将 其 五个 环 系 逐 步 割 裂 ， 分 别 得 到 了 一 系 列 四 环 、 三 环 、二 环 、 单 环 等 结 构 简 化 的 合 成 类 镇 痛 药 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 4 对 烷 基 链 作 局 部 结 构 改 造 的 另 一 个 方 法 是 减 少 双 键 或 引 入 双 键 ，称 为 插 烯 原 理 （ vinylogues） ， 往 往 可 以 得 到 活 性 相 似 的 结 构 。插 烯 规 则 是 在 1935年 由 美 国 有 机 化 学 家 Fuson总 结 出 来的 一 条 经 验 规 则 ， 他

5、提 出 以 下 规 则 ：若 母 体 化 合 物 表 达 为 ： A-EI= E2 那 么 ， 插 烯 后 的 化 合 物 表 达 为 ： A-BI=B2-EI=E2插 烯减 少 双 健 及 插 烯 规 则 后 来 被 广 泛 用 在 会 成 上 ， 在 药 物设 计 中 ， 常 用 来 优 化 先 导 化 合 物 。当 减 少 或 插 入 一 个 及 多 个 双 键 后 ， 药 物 的 构 型 、 分 子 形 状 和 性 质 发 生 改 变 ， 可 影 响 药 物 与 受 体 的 作 用 ， 进 而 对 其 生 物 活 性 产 生 影 响 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本

6、原 理 和 方 法 2三 节 5 如 胡 椒 碱 是 从 民 间 验 方 得 到 的 抗 癫 痫 有 效 成 分 ， 全 合 成 有一 定 困 难 ， 经 减 少 一 个 双 键 得 到 栓 皮 酰 胺 类 的 衍 生 物 ， 合成 简 单 ， 而 且 增 强 了 抗 癫 痫 的 活 性 。药 物 设 计 中 可 以 采 用 轻 链 的 同 系 化 原 理 ， 通 过 对 同 系物 增 加 或 减 少 饱 和 碳 原 子 数 ， 改 变 分 子 的 大 小 来 优 化先 导 化 合 物 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 6 如 我 国 设 计 的

7、 利 福 喷 汀 （ Rifapentine） ， 是 将 原 药 利福 平 的 甲 基 哌 嗪 增 加 同 系 物 的 碳 原 子 数 ， 引 入 环 戊 基 ，活 性 比 原 药 强 2 10倍 。当 烃 链 增 长 、 缩 短 或 分 支 化 时 ， 或 保 留 原 活 性 ， 或 产 生拮 抗 作 用 ， 或 产 生 其 他 作 用 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 7 生 物 电 子 等 排 原 理 :将 药 物 分 子 结 构 中 的 某 些 原 子 或 基 团 ， 用 其 外 层 电 子 总 数 相 等(同 价 )或 在 大 小 、

8、 形 状 、 构 象 、 电 子 分 布 、 脂 水 分 配 系 数 、pKa、 化 学 反 应 性 (包 括 代 谢 相 似 性 )和 氢 键 形 成 能 力 等 重 要 参数 上 存 在 相 似 性 的 原 子 或 基 团 进 行 替 换 ， 而 所 产 生 的 新 化 合 物优 于 、 近 于 或 拮 抗 原 来 药 物 ， 利 用 这 种 规 律 进 行 药 物 设 计 的 方法 ， 称 为 药 物 化 学 中 的 生 物 电 子 等 排 原 理 。二 、 生 物 电 子 等 排 （ Bioisosteris） 生 物 电 子 等 排 原 理 为 设 计 新 药 提 供 了 一 条 相

9、 当 有 实 用价 值 的 研 究 途 径 ， 在 新 药 研 究 中 占 有 重 要 地 位 ， 尤 其适 合 我 国 制 药 工 业 中 现 有 的 实 际 情 况 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 8 生 物 电 子 等 排 可 分 为 经 典 和 非 经 典 两 大 类 型 ： 第 一 类 是 经 典 的 生 物 电 子 等 排 体 ， 是 以 氢 化 物 置 换 规 则 为 基 础 ，从 周 期 表 中 的 第 四 列 起 ， 任 何 一 个 元 素 的 原 子 与 一 个 或 几 个 氢原 子 结 合 成 分 子 或 原 子 团 后

10、， 其 化 学 性 质 和 与 其 邻 近 的 较 高 族元 素 相 似 ， 互 为 电 子 等 排 体 。 第 二 类 是 非 经 典 的 生 物 电 子 等 排 体 ， 一 些 原 子 或 原 子 团 尽 管 不符 合 电 子 等 排 体 的 定 义 ， 但 在 相 互 替 代 时 同 样 产 生 相 似 或 括 抗的 活 性 。 还 常 见 的 相 互 替 代 可 具 有 相 似 活 性 的 基 团 有 一 CHCH一 ， 一 O一 ， NW ， CH 2 等 一 些 环 与 非 环 结 构 的 替 换 ， 也 常 常 产 生 相 似 的 活 性 。 2021-6-24 药 物 设 计

11、的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 9 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 10 生 物 电 子 等 排 原 理 常 用 于 对 先 导 化 合 物 进 行 类 似 物 的 变 换 ， 是药 物 设 计 中 优 化 先 导 化 合 物 非 常 有 效 的 方 法 ， 应 用 生 物 等 排 取代 法 来 发 展 先 导 化 合 物 的 一 般 过 程 可 用 下 图 表 示 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 11 用 生 物 电 子 等 排 体 原 理 设 计 优 化 先 导 化 合 物 ,具 有 以

12、下 一 些 特 点 ：第 一 ， 用 生 物 电 子 等 排 体 替 代 时 ， 往 往 可 以 得 到 相 似 的 药 理 活性 。 通 过 药 物 设 计 可 以 得 到 新 的 化 学 实 体 或 类 似 物 。 如 N-甲 基 四 氢 吡 啶 甲 酸 甲 酯 ， 3位 是 脂 肪 链 状 化 合 物 ， 具 有 抗 炎活 性 。 它 的 3位 杂 环 状 生 物 具 有 相 同 的 抗 炎 活 性 . 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 12 将 组 胺 结 构 中 的 咪 唑 环 分 别 用 吡 啶 、 吡 唑 、 三 唑 环 替 代 时 ，

13、生 物 活 性 没 有 改 变 ， 这 四 种 含 氮 杂 环 互 为 生 物 电 子 等 排 体 。 第 二 ， 用 生 物 电 子 等 排 体 替 代 后 ， 可 能 产 生 拮 抗 的作 用 ， 常 常 应 用 这 种 原 理 设 计 代 谢 拮 抗 剂 类 的 药 物 .例 如 尿 嘧 啶 5位 的 H， 以 其 电 子 等 排 体 F替 代 ， 得 到抗 肿 瘤 药 氟 尿 嘧 啶 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 13 第 三 ， 用 生 物 电 子 等 排 体 替 代 后 得 到 的 化 合 物 ， 毒 性可 能 会 比 原 药 低

14、 。 如 钙 敏 化 类 强 心 药 硫 马 唑（ Sulmazole） 的 毒 性 大 ， 用 苯 环 替 代 吡 啶 环 得 到 的 伊索 马 唑 （ Isomazole） 毒 性 明 显 下 降 第 四 ， 用 生 物 电 子 等 排 体 替 代 后 ， 还 能 改 善 原 药 的 药代 动 力 学 性 质 。 2021-6-24 药 物 设 计 的 基 本 原 理 和 方 法 2三 节 14 如 头 孢 西 丁 （ Cefoxitin） 的 S分 别 用 生 物 电 子等 排 体 O或 CH2 替 代 ， 得 到 的 拉 他 头 孢（ Moxalactam） 和 氯 碳 头 孢 （ Loracarbef） 均具 有 良 好 的 药 代 动 力 学 性 质 ， 不 但 增 加 了 血 药浓 度 ， 还 延 长 了 作 用 时 间 。