抗生素的概念

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1、第 六 章 抗 生 素一 、 抗 生 素 的 概 念v 抗 菌 药 物 是 微 生 物 (如 细 菌 、 真 菌 、 放 线 菌 ） 、 植 物 、动 物 在 内 ， 在 其 生 命 过 程 中 所 产 生 的 ， 在 低 微 浓 度 下有 选 择 性 地 抑 制 或 影 响 它 种 生 物 功 能 的 有 机 物 质 抗生 素 及 由 人 工 半 合 成 、 全 合 成 的 一 类 化 学 物 质 的 总 称 。v 抗 生 素 以 前 被 称 为 抗 菌 素 ， 随 着 科 技 的 发 展 及 广 泛 地应 用 ， 其 治 疗 面 不 断 拓 宽 ， 不 仅 对 细 菌 、 真 菌 等 “

2、菌 ”类 致 病 微 生 物 具 有 抑 制 和 杀 灭 作 用 ， 而 且 螺 旋 体 、 支原 体 、 依 原 体 等 其 他 致 病 微 生 物 及 恶 性 肿 瘤 也 有 良 好的 抑 制 和 杀 灭 作 用 ， 故 将 抗 菌 素 改 称 为 抗 生 素 。 二 、 抗 生 素 的 分 类 胺 类 这 类 药 物 主 要 包 括 两 部 分 ： 青 霉 素 类 ，这 是 最 早 的 -内 酰 胺 类 ， 其 疗 效 确 切 、 价 格 低廉 ， 常 用 的 品 种 有 青 霉 素 钠 盐 或 钾 盐 、 氨 苄 西林 钠 （ 氨 苄 青 霉 素 钠 ） 、 氧 哌 嗪 青 霉 素 （

3、 哌 拉西 林 钠 ） 、 羟 氨 苄 青 霉 素 （ 阿 莫 西 林 等 ） ； 头 孢 菌 素 类 ， 这 类 药 物 疗 效 高 ， 毒 性 低 ， 过 敏反 应 较 青 霉 素 类 少 ， 广 泛 用 于 各 类 感 染 性 疾 病 ，常 用 的 品 种 有 头 孢 氨 苄 （ 先 锋 号 ） 、 头 孢 唑啉 钠 （ 先 锋 号 ） 、 头 孢 拉 定 （ 先 锋 号 ） 、头 孢 曲 松 钠 （ 菌 必 治 ） 等 。 v 2. 氨 基 苷 （ 甙 ） 类 常 用 的 品 种 链 霉 素 、 庆 大霉 素 、 卡 那 霉 素 、 小 诺 米 星 （ 小 诺 霉 素 ） 、 阿司 米

4、 星 （ 阿 司 霉 素 ） 等 。 v 3. 四 环 素 类 常 用 的 品 种 有 四 环 素 、 土 霉 素 、多 西 环 素 （ 强 力 霉 素 ） 等 。v 4. 氯 霉 素 类 常 用 的 品 种 有 氯 霉 素 、 甲 砜 霉 素 、等 。v 5. 大 环 内 酯 类 常 用 的 品 种 有 红 霉 素 、 罗 红 霉素 、 琥 乙 红 霉 素 、 麦 迪 霉 素 、 乙 酰 螺 旋 霉 素 、吉 他 霉 素 （ 柱 晶 白 霉 素 ） 等 。 v 6. 林 可 霉 素 类 常 用 的 品 种 有 林 可 霉 素 （ 洁 霉素 ） 、 克 林 霉 素 （ 氯 洁 霉 素 ） 等

5、。 v7. 抗 真 菌 抗 生 素 常 用 的 物 品 种 有 两 性 霉素 B、 灰 黄 霉 素 、 克 念 菌 素 、 制 霉 菌 素 、曲 古 霉 素 等 。v8. 抗 肿 瘤 抗 生 素 常 用 的 品 种 有 丝 裂 霉 素 、阿 霉 素 、 表 阿 霉 素 、 放 线 菌 素 D等 。v9. 具 有 免 疫 抑 制 作 用 的 抗 生 素 常 用 的 品种 环 有 孢 素 （ 环 孢 灵 、 山 地 明 ） 。v10. 其 他 主 要 抗 细 菌 抗 生 素 常 用 的 品 种有 去 甲 万 古 霉 素 、 磷 霉 素 、 多 粘 菌 素 、卷 曲 霉 素 、 利 福 平 等 。

6、三 、 抗 生 素 的 特 点 ：v 选 择 性 作 用 一 种 抗 生 素 只 对 一 定 种 类 的 微 生 物有 作 用 ， 即 抗 菌 谱 。 青 霉 素 一 般 只 对 革 兰 氏 阳 性 菌有 作 用 ， 多 粘 菌 素 只 对 革 兰 氏 阴 性 菌 有 作 用 ， 它 们的 抗 菌 谱 较 窄 。 氯 霉 素 、 四 环 素 等 对 多 种 细 菌 及 某些 病 毒 都 有 抑 制 作 用 ， 称 为 广 谱 抗 生 素 。 选 择 性毒 力 抗 生 素 对 人 和 动 物 的 毒 力 远 小 于 对 病 菌 的 毒力 ， 称 为 选 择 性 毒 力 。 通 常 抗 生 素 可

7、 在 极 低 浓 度 下有 选 择 地 抑 制 或 杀 死 微 生 物 。 选 择 性 毒 力 是 化 学 治疗 的 基 础 。 耐 药 性 细 菌 在 抗 生 素 的 作 用 下 ， 大批 敏 感 菌 被 抑 制 或 杀 死 ， 但 也 有 少 数 菌 株 会 调 整 或改 变 代 谢 途 径 ， 变 成 不 敏 感 菌 ， 产 生 耐 药 性 。 四 、 抗 生 素 抗 菌 途 径1、 阻 碍 核 酸 的 合 成 v这 类 抗 生 素 主 要 是 通 过 抑 制 DNA 或 RNA 的合 成 而 抑 制 微 生 物 细 胞 的 正 常 生 长 繁 殖 。 v如 丝 裂 霉 素 通 过 与

8、核 酸 上 的 碱 基 结 合 ， 形 成交 叉 连 结 的 复 合 体 以 阻 碍 双 链 DNA 的 解 链 ，影 响 DNA 的 复 制 。 v博 莱 霉 素 可 切 断 DNA 的 核 苷 酸 链 ， 降 低 DNA 分 子 量 ， 干 扰 DNA 的 复 制 。 v利 福 霉 素 能 与 RNA 合 成 酶 结 合 ， 抑 制 RNA 合 成 酶 反 应 的 起 始 过 程 。 放 线 菌 素 D 能 阻 止依 赖 于 DNA 的 RNA 合 成 。 2、 干 扰 蛋 白 质 合 成v 能 干 扰 蛋 白 质 合 成 的 抗 生 素 种 类 较 多 ， 它 们 都 能通 过 抑 制

9、蛋 白 质 生 物 合 成 来 抑 制 微 生 物 的 生 长 ，而 并 非 杀 死 微 生 物 。v 不 同 的 抗 生 素 抑 制 蛋 白 质 合 成 的 机 制 不 同 ， 有 的作 用 于 核 糖 体 30S 亚 基 ， 有 的 则 作 用 于 50S 亚 基 ，以 抑 制 其 活 性 。v 吲 哚 霉 素 是 色 氨 酸 的 类 似 物 抑 制 氨 基 酸 的 活 化 ；v 氨 基 环 醇 类 抗 生 素 抑 制 蛋 白 质 合 成 的 起 始 ；v 四 环 素 ， 封 闭 小 亚 基 的 氨 酰 位 点 抑 制 肽 链 的 延 伸 ；v 嘌 呤 霉 素 使 翻 译 提 前 终 止

10、。 3、 影 响 细 胞 膜 的 功 能v 某 些 抗 生 素 ， 主 要 引 起 细 胞 膜 损 伤 ， 导 致 细 胞 物 质泄 漏 。v 多 粘 菌 素 分 子 内 含 有 极 性 基 团 和 非 极 性 部 分 ， 极 性基 团 与 膜 中 磷 脂 起 作 用 ， 而 非 极 性 部 分 则 插 入 膜 的疏 水 区 ， 在 静 电 引 力 作 用 下 ， 膜 结 构 解 体 ， 菌 体 内的 重 要 成 分 如 氨 基 酸 、 核 苷 酸 和 钾 离 子 等 漏 出 ， 造成 细 菌 细 胞 死 亡 。v 作 用 于 真 菌 细 胞 膜 的 大 部 分 是 多 烯 类 抗 生 素 ，

11、 如 制霉 菌 素 、 两 性 霉 素 等 。 它 们 主 要 与 膜 中 的 固 醇 类 结合 ， 从 而 破 坏 膜 的 结 构 引 起 细 胞 内 物 质 泄 漏 ， 表 现出 抗 真 菌 作 用 。 4、 抑 制 细 胞 壁 的 合 成 v 有 些 抗 生 素 如 青 霉 素 、 杆 菌 肽 、 环 丝 氨 酸 等 能 抑 制细 胞 壁 肽 聚 糖 的 合 成 。v 细 胞 壁 肽 聚 糖 的 N-乙 酰 胞 壁 酸 上 的 短 肽 链 带 有 四 个氨 基 酸 （ 即 L-丙 氨 酸 -D- 谷 氨 酸 -L-赖 氨 酸 -D-丙 氨 酸 ）的 一 条 四 肽 链 。 而 青 霉 素

12、 的 内 酰 胺 环 结 构 与 D- 丙氨 酸 末 端 结 构 很 相 似 ， 从 而 能 够 占 据 D- 丙 氨 酸 的位 置 与 转 肽 酶 结 合 ， 并 将 酶 灭 活 ， 肽 链 彼 此 之 间 无法 连 接 ， 因 而 抑 制 了 细 胞 壁 的 合 成 。v 多 氧 霉 素 （ Polyoxin) 是 一 种 效 果 很 好 的 杀 真 菌 剂 ，其 作 用 是 阻 碍 细 胞 壁 中 几 丁 质 的 合 成 ， 因 此 对 细 胞壁 主 要 由 纤 维 素 组 成 的 藻 类 就 没 有 什 么 作 用 。 5、 干 扰 细 菌 的 能 量 代 谢v如 抗 霉 素 A、 寡

13、 霉 素 等 ， 是 氧 化 磷 酸 化 的 抑 制剂 。 五 、 细 菌 对 抗 生 素 耐 药 性 的 生 物 化 学 机 理v 1、 耐 药 菌 产 生 导 致 抗 生 素 失 效 的 酶v 内 酰 胺 环 的 破 裂 导 致 内 酰 胺 类 抗 菌 素 的 失 效v 乙 酰 化 导 致 氯 霉 素 的 失 效v 磷 酸 化 ， 腺 苷 酰 化 或 N 乙 酰 化 导 致 氨 基 环 醇 类 抗 生素 的 失 效 2、 耐 药 菌 改 变 对 抗 生 素 敏 感 的 部 位 3、 耐 药 菌 降 低 细 胞 透 过 抗 生 素 的 能 力v 合 成 一 种 通 透 障 碍 物v 由 于

14、基 因 突 变 而 影 响 通 透 系 统 的 某 一 部 分 ， 使 转 运 功能 丧 失 v 产 生 转 运 抗 生 素 的 拮 抗 系 统 4、 耐 药 性 的 遗 传 结 构 和 传 播 染 色 体 、 质 粒 六 、 几 种 重 要 抗 生 素 的 化 学 和 医 疗 特 性 1、 青 霉 素 是 临 床 应 用 最 多 的 抗 生 素 之 一 。它 主 要 是 抑 制 革 兰 氏 阳 性 细 菌 。 含 有 由 -内 酰 氨 和 四 氢 噻 唑 环 所 组 成 的母 核 青 霉 素 的 抗 菌 效 力 与 起 分 子 中 的 -内 酰胺 环 有 关 。 抗 菌 机 理 是 干 扰

15、了 细 菌 了 细 胞 壁的 形 成 2、 链 霉 素为 氨 基 环 醇 类 抗 生 素 ， 其 分 子 结 构 有 链 酶 胍和 链 酶 二 糖 胺 两 部 分 组 成 ， 主 要 是 抑 制 革 兰氏 阴 性 细 菌 。 特 别 是 结 核 分 支 杆 菌 。 3、 氯 霉 素广 谱 抗 生 素 是 治 疗 伤 寒 、 斑 疹 、 伤 寒 最 有 效的 药 物 。 抑 制 格 兰 氏 阴 性 比 格 兰 氏 阳 性 效 力强 。 分 子 中 存 在 两 个 不 对 称 碳 原 子 ， 四 个 光学 异 构 体 v4、 自 力 霉 素 与 丝 裂 霉 素 吲 咪 醌 的 衍 生 物 。分 子

16、 中 有 氮 丙 啶 ， 氨 甲 酸 酯 ， 氯 基 苯 醌 -抗 肿 瘤 活 性 基 因 。深 蓝 色 针 状 结 晶 ， 其 水 溶 液 对 酸 、 碱 、日 光 、 氧 化 剂 敏 感 ， 对 还 原 剂 稳 定 ， 治疗 肺 癌 ， 乳 腺 癌 效 果 较 好 。 5、 争 光 霉 素v -放 线 菌 产 生 的 抗 生 素 与 博 莱 霉 素 系 属 同 一 抗生 素 ， 是 一 族 与 Cu2+鳌 合 的 含 硫 糖 多 肽 抗 生 素 ，具 弱 碱 性 水 溶 液 稳 定 。博 莱 霉 素 -引 起 DNA在 GPT和 GPC咎 的 单 链 断 裂 。争 光 霉 素 -对 革 兰

17、 氏 G+， G-分 枝 杆 菌 有 抑 制 作 用 。在 体 内 ， 集 中 在 皮 肤 ， 食 道 ， 肺 等 组 织 ， 这 是 其 他抗 癌 抗 生 素 所 没 有 的 特 性 。能 抑 制 迅 速 增 殖 细 胞 的 脱 氧 核 糖 核 酸 的 合 成 6、 灭 瘟 素 （ 见 下 图 ）放 线 菌 产 生 的 农 用 抗 霉 素 结 构 中 含 有 一 个 新 年 的 核 苷 -胞 苷 素 和 一 种 新 年 的 酸 -灭 瘟 酸 。魄 针 状 结 晶 体 ， 可 溶 于 水 和 乙 酸 ， 不 溶 于 有 机 溶 剂抑 制 G+， G-， 生 长 ， 内 吸 性 药 剂 ， 根

18、治 作 用抑 制 微 生 物 蛋 白 质 的 合 成7、 春 雷 毒 素 （ 见 下 图 ）弱 碱 性 ， 结 晶 ， 甜 味易 溶 于 水 ， 在 酸 性 溶 液 中 稳 定 ， 碱 性 条 件 下 易 破 坏 8、 放 线 菌 素 Kv 红 色 结 晶 ， 易 溶 于 丙 酮 ， 氯 仿 ， 苯 ， 溶 于 甲 醇 ， 乙醇 ， 乙 酸 乙 酯 ， 微 溶 于 水 ，分 子 结 构 二 部 分 ： 发 色 团 ： -氨 基 -4,6-二 甲 基 -3-氧 -吩 哑 嗪 -1,9-二 羧 酸二 个 相 同 环 肽 ： 5肽 (L-甲 基 缬 氨 酸 ， 肌 氨 酸 ， L脯 氨酸 。 D-缬

19、 氨 酸 ， L-苏 氨 酸 )苏 氨 酸 的 羟 基 ： 甲 基 缬 氨 酸 的 羧 基 之 间 形 成 一 个 酯键 ， 因 而 成 环 肽 。 毒 性 大 ， 少 作 结 构 ， 通 过 与 模 板DNA相 结 合 的 方 式 妨 碍 转 录 反 应 而 抑 制 细 菌 生 长 。 9、 灰 黄 霉 素 抗 真 菌 ， 非 多 烯 结 构 的 抗 真 菌 抗 生素无 色 菱 形 or针 状 结 晶 ， 难 溶 于 水 ， 溶 于甲 醇 ， 乙 醇 ， 丙 酮 耐 热 ， 高 压 灭 菌 30分 ，不 先 活 主 要 抑 制 皮 肤 癣 菌 ， 小 芽 孢 癣 菌和 毛 发 癣 菌 10、

20、 创 新 霉 素 我 国 首 创 的 新 抗 生 素 ， 酸 性 抗 生 素 ，对 热 稳 定 ， 水 溶 液 在 PH 2.6 9.2条 件下 煮 沸 3小 时 白 色 或 浅 黄 色 针 状 结 晶 ， 易溶 于 各 种 极 性 有 机 溶 剂 ， 如 醇 ， 酯 ， 丙酮 。 略 溶 于 低 级 醚 ， 不 溶 于 非 极 性 有 机 溶剂 ， 其 钠 盐 易 溶 于 水 分 子 结 构 ： 中 含 有 一 个 吲 哚 环 和 羧 基 ，对 大 肠 杆 菌 和 痢 疾 有 较 强 抑 制 作 用 v 11、 利 福 霉 素 抗 生 素 多 组 分 的 抗 生 素利 福 霉 素 SV、 利

21、 福 霉 素 及 二 乙 胺 、 利 福 平 v 利 福 平 ： 半 合 成 的 利 福 霉 素 ， 瓠 红 色 结 晶 性 粉末熔 点 ： 183-185可 溶 于 甲 醇 ， 乙 酸 乙 酯 ， 氯 仿 ， 对 热 相 当 稳 定 ，100 能 保 持 其 活 性 ， 广 谱 抗 生 素 ， 对 G+，G-结 核 分 枝 杆 菌 顽 症 有 明 显 的 抗 菌 作 用 ， 利 福霉 素 族 的 作 用 机 理 -抑 制 细 菌 RNA聚 合 酶 的活 性 。 妨 碍 转 录 的 起 始 。 12、 四 环 素 族 抗 生 素广 谱 金 霉 素 、 土 霉 素 、 四 环 素 四 环 素 族 的 化 学 结 构 具 有 共 同 的 骨 架四 环 素 是 这 一 族 最 基 本 的 化 合 物 。 为 酸碱 两 性 化 合 物 ， 黄 色 ， 水 溶 液 稳 定 。 四环 素 的 生 物 功 能 相 似 ， 有 较 广 的 抗 菌 谱 。对 格 兰 氏 格 兰 氏 都 有 效 。