临床药代动力学

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1、临床药代动力学临床药代动力学欧阳冬生欧阳冬生中南大学临床药理国家培训中心中南大学临床药理国家培训中心 问问 题题 提提 出出1 1、面对患者，医生必须回答的问题、面对患者，医生必须回答的问题2 2、面对药物，患者必须回答的问题、面对药物，患者必须回答的问题呋塞米：呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氢氯噻嗪氢氯噻嗪：F=70%;CL=22 L/h;T1/2=10h;Vd=210L;PB=40%；FNR=5%3 3、面对参数，你必须回答的问题、面对参数，你必须回答的问题4 4、面对我，你不难回答的问题、面对我，你不难回答的问题体内药物浓

2、度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄，应用药代排泄，应用药代动力学的原理设动力学的原理设计和完善给药方计和完善给药方案。案。临床药代动力学临床药代动力学基本假设基本假设效应效应药物浓度药物浓度100%Part I药代动力学参数的含义和计算药代动力学参数的含义和计算AUC0 指药物从零时间至所有原指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药形药物全部消除这一段时间的药-时时曲线下总面积，反映药物进入血循曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量环的总量药药-时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUC）计计 算算 方方 法法方

3、法一：方法一：根据根据 A、B、各值计算各值计算方法二：方法二：梯形面积法（梯形面积法（trapezoidal rule）TimeBlood Drug Concentration(mg/L)Area 1Area 2AUC0：以以最最小小二二乘乘法法先先求求，再再按下式算出按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/总面积各间隔时间内梯形面积和总面积各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)n单位时间内有多少毫升血中的药物被清除单位时间内有多少毫升血中的药物被清除n正确估算药物从正确估

4、算药物从体内消除速度体内消除速度的唯一参数的唯一参数 总清除率总清除率（CLCL,Total body c1earance,Total body c1earance）清除率是设计合理的长期给药方案时的最清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生物利用度完全：就可达到。假设生物利用度完全：给药速度给药速度=CL Css半半 衰衰 期期（Half-LifeHalf-Lif

5、e）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/20.693/T1/2停停药后体内残留量药后体内残留量150%312.553.125分分 布布 容容 积积（Volume of distributionVolume of distribution）假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示(=CL/Vd)多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数lCss,max=F D/Vd(1-e-)lCss,min=F D e-/Vd(1-e-)lCss,avg(Cp)=AUCss/=(F D/CL)/lDF(%)=(Css,max-Css,min

6、)/Css,avg=AUC(Css,av之上）之上）AUC(Css,av之下）之下）浓度浓度给药间隔时间（给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量单剂量)AUC(1,t)小时小时浓度浓度Css,maxCss,min多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数lCss,max=F D/Vd(1-e-)lCss,min=F D e-/Vd(1-e-)lCss,avg(Cp)=AUCss/=(F D/CL)/lDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=Part II给药方案的制定给药方案的制定一、给药方案的制定一、给药方案的制定确定靶浓度（确定靶浓度（Cp）找出找出CL和和Vd的

7、正常值的正常值 校正校正CL和和Vd（根据体重、肝肾功能等）根据体重、肝肾功能等）确定负荷量（确定负荷量（DL）和维持量（和维持量（DM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(1-e-）,R=Cp CL)观察患者的血药浓度和效应观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正根据血药浓度修正CL和和Vd 调整维持量（调整维持量（DM），），完善治疗方案完善治疗方案问问 题题 D DL L 为多少？为多少？给药速度为多少？给药速度为多少？每每隔多少小时给药一次合适？隔多少小时给药一次合适？例例 题题 6868kgkg患者使用某药，已知该药的患者使用某药，已知该药的F F值为值为100%100%，CpCp

8、为为15 15 mg/Lmg/L，CL CL为为0.65 0.65 ml/min/kgml/min/kg，VdVd为为0.5 0.5 L/kg,L/kg,该药的治疗窗为该药的治疗窗为10-2010-20mg/Lmg/L,D DL L D DL L=Cp=Cp VdVd/F/F W W =15 15 mg/L mg/L 0.5 0.5 L/kg L/kg 68kg68kg =510 m =510 mg g 给药速度给药速度 R=CL Cp W =0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg =40 mg/h 给药间隔给药间隔 Css,max=F D/Vd(1-e-).(=CL/Vd)=

9、1 480mg/34L(1-e-)=23.14 mg/LCss,min=F D e-/Vd(1-e-)=9.03 mg/L若每隔若每隔12小时给药小时给药1次次:给药间隔给药间隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7 给药间隔给药间隔 二、药物剂量个体化二、药物剂量个体化 不需剂量个体化：不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽个体差异小、治疗窗宽 （OTCOTC）需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄 （抗高血压药物、地高辛等）（抗高血压药物、地高辛等）三、临床评估与血药浓度监测（三、临床评估与血药浓

10、度监测（）A、药药物物治治疗疗时时，可可找找到到可可监监测测的的药药效效学学指指标标，则则可可根根据据治治疗疗目目标标设设定定或或调调整整给给药药剂量和速度，如：剂量和速度，如：抗高血压药抗高血压药降血糖药降血糖药 血压血压血糖血糖B、不不能能根根据据药药效效学学指指标标来来调调整整给给药药剂剂量量但但量效关系明显：量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染血药血药浓度浓度给药方给药方案案TDM组组织织器器官官C、不不能能根根据据药药效效学学指指标标来来调调整整给给药药剂剂量量,量效关系不明显量效关系不明显？四、四、T1/2与给药方案与给药方案

11、T1/2小于小于30min TITI低（肝素）采用静脉输注低（肝素）采用静脉输注 TITI高（青霉素）高（青霉素）6-86-8小时给药一次小时给药一次 T1/20.58小时之间，主要考虑小时之间，主要考虑Ti和给药方便和给药方便 TITI低：每个低：每个T T1/21/2或更短的时间给药一次，必或更短的时间给药一次，必 要时静脉输注要时静脉输注 TITI高：每个高：每个T1/2T1/2或更长时间间隔给药或更长时间间隔给药 T1/2在在824小时：小时：每隔一个每隔一个T1/2T1/2给药一次，给药一次，必要时必要时首剂加倍。首剂加倍。T1/2半衰期半衰期24小时小时 一天一次，必要时首剂加倍。一天一次，必要时首剂加倍。小小 结结正确诊断正确诊断理想疗效理想疗效合理方案合理方案