2012用药安全性和药物不良反应监测教学

《2012用药安全性和药物不良反应监测教学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2012用药安全性和药物不良反应监测教学（115页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药物药物不良反应监测及反应监测及药源性疾病药源性疾病河北医科大学第四医院王明霞前前 言言药品是一种具有生理活性的化学物质，具有药品是一种具有生理活性的化学物质，具有双双重性重性。一方面它可以用来。一方面它可以用来防病治病防病治病，促进病人，促进病人生理、生化机能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化机能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化功能的紊乱或结构变化等危害机体生理、生化功能的紊乱或结构变化等危害机体的的不良反应不良反应。药品如水，既能载舟亦能覆舟。药品如水，既能载舟亦能覆舟。前前 言言u科学的发展，新药层出不穷，由药品不良科学的发展，新药层出不穷，由药品不良反应（反应（ADR）和不良事件

2、（）和不良事件（ADE）所引起）所引起的安全性问题也越来越多的安全性问题也越来越多u药物治疗的安全性亦日益受到社会和临床药物治疗的安全性亦日益受到社会和临床的重视。的重视。u20世纪以来，世界历史上发生的一些著名世纪以来，世界历史上发生的一些著名的事件如：的事件如：“反应停、二苷醇、欣佛、甲氨反应停、二苷醇、欣佛、甲氨蝶呤蝶呤”等事件，给人类留下了血的教训。等事件，给人类留下了血的教训。被反应停夺去胳膊的孩子们被反应停夺去胳膊的孩子们药物安全性的概述药物安全性的概述据联合国据联合国20052005年公报，除正常和疾病致死外，年公报，除正常和疾病致死外，20052005年年:表表1 1全球人口非

3、正常死因排序和人数全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数(万人次万人次)1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 201.0201.02 2 工伤工伤 110.0110.03 3 自杀自杀 101.0101.04 4道路交通事故道路交通事故 99.999.95 5 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 56.356.36 6 战争战争 50.250.27 7 艾滋病艾滋病 31.231.28 8 职业事故职业事故 21.021.0另据中国新华社另据中国新华社20082008年数据显示：年数据显示：全国发生道路交通事故全国发生道路交通事故2626万起，万

4、起，7348473484人死亡、人死亡、304919304919人人受伤受伤;工伤事故死亡工伤事故死亡12.9712.97万人；包括矿井事故万人；包括矿井事故(瓦斯、透井、瓦斯、透井、冒水冒水)3207)3207人。人。由药品不良反应和事件致死近由药品不良反应和事件致死近2424万人万人,是上述诸多因素等之是上述诸多因素等之和。和。谁是最大的杀手？谁是最大的杀手？安全性问题成为首虑！安全性问题成为首虑！药物安全性的概述药物安全性的概述 依据权威数据统计：依据权威数据统计：20052005年我国各级法院年我国各级法院受理的医疗诉讼案件受理的医疗诉讼案件为为170170万例，其中涉万例，其中涉及药

5、物纠纷的及药物纠纷的6363万例万例，占纠纷总数的，占纠纷总数的37%37%。影响社会和谐影响社会和谐!“磺胺酏磺胺酏”事件事件 1937 1937年春，美国年春，美国田纳西田纳西洲一私人药厂厂主洲一私人药厂厂主马森吉尔马森吉尔(药师药师)，应用带甜味的二甘醇替代糖应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液。结果当年就有大量肾衰竭患者出现。二甘醇在体内氧化就有大量肾衰竭患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为代谢为草酸草酸，草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，并具有

6、强肾毒性，并造成草酸钙造成草酸钙结石结石、肾实质损伤和肾功能损伤，、肾实质损伤和肾功能损伤，导致导致358358人发生肾衰竭，其中人发生肾衰竭，其中107107例死亡。结果例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。工厂倒闭，厂主自杀。史称史称“磺胺酏磺胺酏”事件。事件。药物安全性的概述药物安全性的概述 1937 1937年的年的“磺胺酏磺胺酏”事件，证明事件，证明药品上市前需进行安全性审查的必要药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改。进行修改。19381938年年6 6月，在月，在“磺胺酏磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过事件发生数月后

7、，美国国会通过联邦食品、药品和化妆品法联邦食品、药品和化妆品法(Food Drug and Cosmetic ActFood Drug and Cosmetic Act，FDCAFDCA），以替代），以替代19061906年的年的PFDAPFDA。此后，。此后，美国法规要求新药须经美国法规要求新药须经FDAFDA毒理毒理/安全安全性检查性检查，批准后方可上市。，批准后方可上市。但不良事但不良事件仍未结束！件仍未结束！“反应停反应停”事件事件 1957 1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制制专利药沙利度胺专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期，作为镇静药治疗

8、妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停反应停”(KevodonKevodon)作为作为OTCOTC销售销售,在欧在欧洲洲、非洲、澳、非洲、澳洲和日本上市洲和日本上市;仅德国在仅德国在19591959年每日约年每日约100100万万个妇女服用个妇女服用;每月销售量达每月销售量达1 1吨之多吨之多;先后有先后有4646个国家应用。但个国家应用。但19591959后陆续出现畸胎儿，在使后陆续出现畸胎儿，在使用用“反应停反应停”前，德国前，德国“海豹胎海豹胎”出生几率为出生几率为1/101/10万，到了万，到了19611961年，出生几率已升至年，出生几率已升至1/5

9、001/500，增加，增加200200倍。倍。全球全球“海豹胎海豹胎”总计有总计有1001610016例，例，而致出生前死亡的约而致出生前死亡的约70007000例例,另有另有多发性神经多发性神经炎炎13001300例。例。史称史称“反应停反应停”事件。事件。药物安全性的概述药物安全性的概述 梅梅瑞瑞公公司司在在上上市市7 7个个月月后后申申请请美美国国FDAFDA注注册册，负负责责审审评评凯凯尔尔博博士士(药药师师)认认为为所所申申报报的的人人为为证证据据多多于于试试验验研研究究，要要求求提提供供对对妊妊娠娠妇妇女女无无害害证证据据(3(3代代生生殖殖毒毒性性)。但但公公司司未未做做试试验验

10、而而未未获获准准。如如美美国国上上市市，据据专专家家保保守守估估计计还还会会有有1000010000多多例例“海豹胎海豹胎”出现！出现！药物安全性的概述药物安全性的概述 “反应停反应停”事件的规事件的规避使凯尔西医生受到时避使凯尔西医生受到时任美国总统授予的任美国总统授予的“共共和国骑士勋章和国骑士勋章”，美国，美国FDAFDA也声名大振！各国也声名大振！各国均加强了审批的力度和均加强了审批的力度和程序。程序。但仍未有效地但仍未有效地遏制遏制药品不良事件！药品不良事件！药物安全性的概述药物安全性的概述 但自但自19651965年后年后,全球的全球的ADEADE仍不间断，仍不间断，引起人们的警戒

11、意识引起人们的警戒意识!时间时间 国家国家 药品名称药品名称 损伤事件损伤事件 死亡例数死亡例数 1960196065 65 英美澳英美澳 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 心率失常、心衰心率失常、心衰 350035001963196372 72 日本日本 氯碘喹啉氯碘喹啉 脊髓病变、失明脊髓病变、失明 78567856，死亡，死亡3973971933193372 72 美国美国 乙烯雌酚乙烯雌酚 阴道腺癌阴道腺癌 3003001968 1968 美国美国 普拉洛尔普拉洛尔(心得宁心得宁)眼黏膜损害眼黏膜损害 225722571969196970 70 日本日本 氯碘羟喹氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经病亚

12、急性脊髓视神经病 1000010000，死亡，死亡6786781972197294 94 日本日本 小柴胡颗粒小柴胡颗粒 间质性肺炎间质性肺炎 188188，死亡，死亡2222例例1970197084 84 中国中国 左旋咪唑左旋咪唑/四咪唑四咪唑 脑炎脑炎 20012200121984198492 92 中国中国 乙双吗啉乙双吗啉 白血病白血病 1401401989198992 92 美国美国 氟卡尼氟卡尼 传导阻滞、心脏骤停传导阻滞、心脏骤停 50004500042003 2003 中国中国 关木通关木通(龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸)肾损伤肾损伤 106106药物安全性的概述药物安全性的概述近近

13、1010年来药品不良事件不断年来药品不良事件不断,引起公众、社会和引起公众、社会和媒体极大关注媒体极大关注:20002000年苯丙醇胺年苯丙醇胺(PPA)(PPA)召回事件召回事件-脑卒中脑卒中20012001年西立伐他汀年西立伐他汀(拜斯亭拜斯亭)召回事件召回事件-横纹肌溶解、肌痛横纹肌溶解、肌痛20012001年马兜铃酸年马兜铃酸(关木通等关木通等)召回事件召回事件-肾损伤和肾衰竭肾损伤和肾衰竭20042004年罗非昔布年罗非昔布(万络万络)召回事件召回事件-心血管事件心血管事件20052005年米非司酮年米非司酮(含珠停含珠停)事件事件-子宫和生殖器官破裂子宫和生殖器官破裂 200520

14、05年雌激素年雌激素(口服避孕药口服避孕药)事件事件-子宫、宫颈肿瘤子宫、宫颈肿瘤20052005年奥司他韦年奥司他韦(达菲达菲)事件事件-日本儿童发生神经精神不良日本儿童发生神经精神不良反应及反应及1212例死亡例死亡20062006年加替沙星年加替沙星(天坤天坤)召回事件召回事件-血糖异常、糖尿病血糖异常、糖尿病20062006年鱼腥草钠注射液事件年鱼腥草钠注射液事件-过敏过敏药物安全性的概述药物安全性的概述20062006年克林霉素磷酸酯年克林霉素磷酸酯(欣弗欣弗)事件事件-染菌染菌(11(11例死亡例死亡)20062006年亮菌甲素年亮菌甲素(齐二药齐二药)事件事件-肾衰竭肾衰竭(13

15、(13例死亡例死亡)20072007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件年广东佰易静注人免疫球蛋白事件-感染病毒感染病毒20072007年培高利特年培高利特(协良行协良行)召回事件召回事件-心脏瓣膜病心脏瓣膜病20072007年替加色罗年替加色罗(泽马可泽马可)召回事件召回事件-心绞痛、中风心绞痛、中风20072007年含钆造影剂致年含钆造影剂致NSFNSF问题问题_ _肾源性纤维化肾源性纤维化20072007年甲氨蝶呤年甲氨蝶呤和和阿糖胞苷污染阿糖胞苷污染VCRVCR事件事件-下肢马尾神经以下瘫痪下肢马尾神经以下瘫痪(298(298例例)20072007年美国年美国1414种小儿抗感冒止咳药撤市种

16、小儿抗感冒止咳药撤市-儿童儿童123123例死亡例死亡20072007年硫普罗宁年硫普罗宁(凯西莱凯西莱)事件事件-过敏过敏20072007年胸腺肽注射液事件年胸腺肽注射液事件-过敏过敏20082008年美国年美国百特百特肝素钠召回事件肝素钠召回事件过敏性休克（过敏性休克（8181例死亡）例死亡）20082008年江西人免疫球蛋白事件年江西人免疫球蛋白事件例死亡例死亡药物安全性的概述药物安全性的概述20082008年头孢曲松钠注射剂事件年头孢曲松钠注射剂事件(截止截止2007-6-302007-6-30日日,国家国家ADRADR监测中心共收到监测中心共收到8080余万余万ADR/ADE,ADR

17、/ADE,抗感染药约占抗感染药约占50%;50%;其中头孢曲松钠有其中头孢曲松钠有2600026000余份余份,占占3%,3%,其中严重者其中严重者11731173份份(含死亡含死亡8080例例););20082008年吗替麦考酚酯年吗替麦考酚酯(骁悉骁悉)事件事件-增加孕妇流产和先天畸增加孕妇流产和先天畸形风险形风险,由妊娠给药由妊娠给药C C级降为级降为D D级级;20082008年抗癫痫药年抗癫痫药/抗抑郁药事件抗抑郁药事件-增加自杀风险增加自杀风险,前者是安前者是安慰剂的慰剂的2 2倍倍!;!;后者主要是青少年后者主要是青少年;20082008年刺五加注射液事件年刺五加注射液事件(3(

18、3人死亡人死亡););20082008年茵栀黄注射液事件年茵栀黄注射液事件(1(1人死亡人死亡););20092009年双黄连注射液事件年双黄连注射液事件(2(2人死亡人死亡););尚有尚有N N个未知个未知ADEADE在威胁！在威胁！药物安全性的概述药物安全性的概述药品储存药品储存刺五加注射液刺五加注射液漏雨污染漏雨污染致死致死胰岛素注射液胰岛素注射液冻结冻结蛋白变性而失效蛋白变性而失效前列地尔脂质体前列地尔脂质体高温高温导致剧烈疼痛导致剧烈疼痛卡巴克络卡巴克络(安络血安络血)注射液注射液光照射光照射色泽变棕失效色泽变棕失效四环素四环素(梅花梅花K)K)过期过期假药案件假药案件微生态活菌制剂

19、双歧三联活菌（培菲康）胶囊微生态活菌制剂双歧三联活菌（培菲康）胶囊高温高温失活失活人促红素人促红素不同储存条件变化可能会改变促红素二级结不同储存条件变化可能会改变促红素二级结构构导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫导致先前隐藏的抗原决定簇暴露或产生具有免疫原性的结构，而使促红素具抗原性，使一些促红素较原性的结构，而使促红素具抗原性，使一些促红素较易刺激易刺激人人体产生抗体，而出现体产生抗体，而出现纯红再障纯红再障(PRCAPRCA)！药物安全性的概述药物安全性的概述 国内外无数次惨痛的国内外无数次惨痛的ADE,ADE,促使我们清醒认促使我们清醒认识到识到,只管好事后监测和善后是远远不够的

20、！只管好事后监测和善后是远远不够的！所有的所有的ADEADE都是以血和生命代价为起始都是以血和生命代价为起始,同同时以巨大经济损失而告终时以巨大经济损失而告终!因此因此,对待对待ADEADE应像对待疾病一样应像对待疾病一样,要彻底要彻底转变观念转变观念做到预防为主做到预防为主,通过各种警戒措施通过各种警戒措施,尽可能把尽可能把ADEADE消灭在萌芽状态消灭在萌芽状态将不良事件的将不良事件的防控作防控作战战略性的前移略性的前移!药物警戒药物警戒涵盖涵盖药品生命周期药品生命周期,包括设计、研包括设计、研发、生产、上市和临床应用全程发、生产、上市和临床应用全程,对潜在的对潜在的ADRADR苗头进行监

21、控，不能消除的应采取警告措施苗头进行监控，不能消除的应采取警告措施!药品上市后再评价药品上市后再评价药物不良反应药物不良反应/不良事件监测不良事件监测药物警戒药物警戒药品上市前的不足药品上市前的不足动物实验动物实验临床试验临床试验推测到人推测到人用药时间有限用药时间有限受试人群限制受试人群限制用药条件限制用药条件限制病例数有限病例数有限试验指标有限试验指标有限为什么仅有上市前评价是不够的？为什么仅有上市前评价是不够的？药品上市前临床研究的局限性药品上市前临床研究的局限性(5 TOO)（1）病例少病例少（Too few）（2）研究时间短研究时间短（Too short）（3）试验对象年龄范围窄试验

22、对象年龄范围窄(Too medium-aged)（4）用药条件控制较严用药条件控制较严（Too homogeneous）（5）目的单纯目的单纯 （Too restricted）被正式批准上市的药品，并不意味着对其评价的被正式批准上市的药品，并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。研究的条件。为什么仅有上市前药品评价是为什么仅有上市前药品评价是不够的？不够的？为什么上市前审批不能遏制不良事件？为什么上市前审批不能遏制不良事件？(1)(1)上市前临床研究中的样本病例太少上市前临床研究中的样本病例太少(2)(2)合合

23、并并用用药药少少，合合并并用用药药后后的的相相互互作作用用又又变变幻幻莫测莫测-酶代谢。酶代谢。西西立立伐伐他他汀汀+吉吉非非罗罗齐齐，出出现现肌肌无无力力的的致致死死性性横横纹纹肌肌溶溶解解症症。美美国国已已有有3131例例患患者者在在服服用用后后死死亡亡，其其中中1212例报告中联合使用了吉非罗齐。例报告中联合使用了吉非罗齐。(3)(3)药药品品有有迟迟发发反反应应，常常发发生生于于用用药药数数月月、数数年年乃乃至至数数十十年年后后，甚甚至至隔隔代代！在在上上市市后后大大量量人人群群和和长长时时间间应应用用后后，才会被发现！才会被发现！(4)(4)药品不合理应用药品不合理应用 我国临床不合

24、理用药状况不容乐观！如在用我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症对症(坦洛新用于降压坦洛新用于降压)、超适应证、超适应证(二甲双胍二甲双胍用于减肥用于减肥)、错用药、错用药(肠球菌感染应用克林霉素肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程、用法错误、使用过期药、超剂量和疗程、用法错误(大大观霉素静注观霉素静注)、有禁忌证、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者；前列腺增生者；脂肪乳用于胰腺炎者脂肪乳用于胰腺炎者)等，或等，或患者发生患者发生ADRADR后，医务人员救治不当或抢救不

25、后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错与责任。这种过错与ADRADR有着本质的不同，则转有着本质的不同，则转变为变为ADEADE。为什么仅有上市前药品评价是为什么仅有上市前药品评价是不够的？不够的？药品再评价药品再评价/药物不良反应监测的药物不良反应监测的作用作用1、发现非预期严重不良反应、发现非预期严重不良反应2、补充完善上市前安全性和疗效信息、补充完善上市前安全性和疗效信息3、风险、风险/利益评价，保障安全合理用药利益评价，保障安全合理用药4、指导新药研发，规避风险、指导新药研发，规避风险专业人员专业人员公

26、众公众政府政府企业企业利益利益风险风险 价值价值合理使用合理使用?上市后评价上市后评价露出的冰山露出的冰山大部分药理作用大部分药理作用A A型不良反应型不良反应,部分部分B B型不良反应型不良反应个体药代动力学指标个体药代动力学指标单纯适应症的药效单纯适应症的药效水下的冰山水下的冰山人群使用人群使用人群疗效人群疗效生命质量生命质量合并症合并症,并发症并发症药物经济学药物经济学新适应症新适应症新新ADR,ADR,尤其尤其C C型型合并用药合并用药长期使用的效果及长期使用的效果及ADR.ADR.Over valuedUnder valuedTimeRight value对新药的认识规律对新药的认识

27、规律PracticeTheRuleofThree(3倍定律)IfoneADEsoccurinNpatients，theupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.假如某药物的假如某药物的ADE的发生率为的发生率为1/100，则需观察，则需观察300例用药者才能有例用药者才能有95%的把握使该样本中包括的把握使该样本中包括 1例发例发生生ADE的个体。的个体。1/100-3001/1000-30001/10000-30000ADR监测系统上市后药品再评价上市后药品再评价/ADRs监测的

28、主要内容监测的主要内容:发现发现上市前未能发现的上市前未能发现的ADRs;确定已知确定已知ADRs的的发生率发生率;探寻不良反应的探寻不良反应的易发因素易发因素，进行危险性的评价，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。和深入研究，以达防治目的。主要内容主要内容药物不良反应的相关概念药物不良反应的相关概念药物不良反应的分类药物不良反应的分类药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价药物不良反应监测药物不良反应监测我国药物不良反应监测发展现状我国药物不良反应监测发展现状药物不良反应报告和监测管理办法药物不良反应报告和监测管理办法ADR几个重要概念几个重要概念主要明确以下几个基本概念主要明

29、确以下几个基本概念 药品药品不良反应不良反应 不良事件不良事件/药物药物不良不良事件事件 新的新的药品不良反应药品不良反应 药品药品严重严重不良反应不良反应 药品不良反应药品不良反应报告和监测报告和监测ADR重要概念（一）重要概念（一）v药品药品不良反应不良反应（aderverse drug reaction,ADR)是指是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。的无关的或意外的有害反应。正常用法用量（适应症、剂量、给药途径、疗程、正常用法用量（适应症、剂量、给药途径、疗程、相互作用）相互作用）。定义排除：定义排除：有意或意外的有

30、意或意外的过量用药过量用药用药不当用药不当所致的不良反应，所致的不良反应，而是将而是将ADR限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，以消除报告限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。ADR重要概念（一）重要概念（一）根据国际医学科学组织委员会（根据国际医学科学组织委员会（CIOMAS）推）推荐：荐：ADR可分为十分常见、常见、少见、偶见、可分为十分常见、常见、少见、偶见、罕见、十分罕见等罕见、十分罕见等6级级发生率大于发生率大于10%者为十分常见者为十分常见发生率在发生率在2%10%者为常见者为常见发生率在发生率在1%2

31、%者为少见者为少见发生率在发生率在0.1%1%者为偶见者为偶见发生率在发生率在0.01%0.1%者为罕见者为罕见发生率小于发生率小于0.01%者为十分罕见者为十分罕见ADR重要概念（二）v不良事件/药物药物不良事件（adverseevent,AE/adversedrugevent,ADE)是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。v这一概念在新药的安全性评价中具有重要的实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。ADR重要概念（三）AEADEADR用药期用药期因果关系在药物临

32、床试验中我们应关注的是不良事件（AE）而不是ADRADR重要概念（三）药品不良反应和不良事件的主要区别药品不良反应和不良事件的主要区别药品不良事件ADE药品不良反应ADR因果关系 未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期、突发、群体迁延、散发、个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性 可预警可预防ADR重要概念（四）新的新的药品不良反应：药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应；药品说明书中未载明的不良反应；说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致

33、或者更严重的，后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理按照新的药品不良反应处理这类不良反应的严重性在上市前的临床不被认识，往往在上市后才这类不良反应的严重性在上市前的临床不被认识，往往在上市后才造成损害，是上市后造成损害，是上市后ADRADR监测和学术研究的重要内容。监测和学术研究的重要内容。ADR重要概念（五）v严重严重药品不良反应/不良事件（SAE）是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1.导致死亡；2.危及生命；3.致癌、致畸、致出生缺陷；4.导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5.导致住院或者住院时间延长；6.导致其他重要医学事件，如不进行治

34、疗可能出现上述所列情况的。ADR重要概念（六）v药品不良反应药品不良反应报告和监测报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程价和控制的过程。不良反应的分类uA）据不良反应的性质分类据不良反应的性质分类uB）据不良反应与药物剂量有无关系分类据不良反应与药物剂量有无关系分类uC)WHO关于不良反应的分类关于不良反应的分类A)据不良反应的性质分类据不良反应的性质分类1.副反应副反应(side reaction)2.毒性反应毒性反应(toxic reaction)3.后遗效应后遗效应(residual effect)4.特异质反应特异质反应(idiosyn

35、cratic reaction)5.变态反应变态反应(allergic reaction)6.停药反应停药反应/撤药反应撤药反应(withdrawl reaction)7.特殊毒性特殊毒性(special toxicity)1.1.副反应副反应（side reactionside reaction）药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理药物在治疗剂量时与治疗目的无关的药理学作用所引起的反应。学作用所引起的反应。2.2.毒性反应毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）药物药物剂量过大或用药时间过长剂量过大或用药时间过长对机体产生对机体产生的有害作用。剂量过大引起的毒性反

36、应称急的有害作用。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（性中毒（acute toxicityacute toxicity），），长期应用引起长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（的毒性反应称慢性中毒（chronic chronic toxicitytoxicity）。）。3.后遗效应后遗效应（residual effect）停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的药物效应。浓度的药物所引起的药物效应。4.特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）/特异反特异反应性应性（idiosyncrasy）药物引起的一类遗传学的异常反应，

37、发生药物引起的一类遗传学的异常反应，发生在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。在有遗传性药物代谢或反应变异的个体。5.变态反应变态反应（allergic reaction）/过敏反应过敏反应（hypersensitive reaction）机体因事先致敏而对某药或结构与之机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应。相似的药物发生的一种不良反应。6.6.停药反应停药反应/撤药反应撤药反应（withdrawl reaction）指突然停药后原有疾病加剧。指突然停药后原有疾病加剧。7.特殊毒性特殊毒性(special toxicity)致畸作用（致畸作用（teratogenesist

38、eratogenesis）、）、致癌作用致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）和致突变作用和致突变作用（mutagenesismutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性，是药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。达所发生的相互作用的结果。B)据不良反应与药物剂量有无关系分类据不良反应与药物剂量有无关系分类ADR分为：A型型不良反应B型型不良反应。ADR的分类的分类（一）A型不良反应（量变型异常）A型反应又称之为剂量相关的不良反应（dose-related adverse r

39、eactions），由药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。如抗凝血药所致出血，苯二氮卓药引起的瞌睡。药物的副作用、毒性作用、后遗效应、不耐受性（首剂效应）和撤药反应均属A型反应。ADR的分类的分类（二）B型反应（质变型异常）B型反应又称之为剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions），是一种和正常药理作用无关的异常反应，常规的药理学筛选难以发现，一般很难预测，其发生率虽低，但死亡率高。药物变态反应和特异质反应均属B型反应。此外，药物的致癌、致畸、致突变等也归于此类。值得注意的是ADR不能单纯认为只是由主要产生效应的

40、药物引起，药品制造时的杂质、附加剂、溶剂或药物降解产物也可引起ADR，分类时也归于B类。ADR的分类的分类A、B型药物不良反应的特点比较型药物不良反应的特点比较类型类型 A型型 B型型符号意义符号意义augmentedaugmentedbizzarebizzare剂量相关性剂量相关性有有无无发现时期发现时期多在上市前多在上市前多在上市后多在上市后发生频率发生频率常见常见少见少见死亡率死亡率低低高高给药方案调整给药方案调整减量或停药减量或停药停药停药C)WHO关于不良反应的分类关于不良反应的分类q1.副反应副反应(side effect)q2.不良事件不良事件(adverse event)q3.

41、不良反应不良反应(adverse reaction)q4.意意 外外/非非 预预 期期 不不 良良 反反 应应(unexpected adverse reaction)q5.5.信号信号(signal)意外意外/非预期不良反应非预期不良反应unexpectedadversereaction根据药物特性预料不到的ADR；性质和严重程度与文献报道或上市批文不一致的ADR;SIGNALReported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug,the relationship b

42、eing unknown or incompletely documented previously.Usually more than a single report is required to generate a signal,depending upon the seriousness of the event and the quality of the information.药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中最关键和最困难的问题，三十多年来一直为学术界、制药界及药政界机构所关注，并因此举行了多次国际协调会议，但至今仍无统

43、一的国际性的评价标准。ADR研究中最困难的问题研究中最困难的问题标准化评价(StandardizedAssessment)是利用影响药物与ADR之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可能无关及待评价等5个等级。七十年代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。通常包括的问题通常包括的问题ADE与用药的时间关系；有否类似反应的报道；撤药反应；激发反应；有否引起ADE的其他因素我国卫生部我国卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版年版)根据对以下

44、根据对以下5个问题的回答个问题的回答:1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系合理的先后关系?2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型反应的类型?3.停药或减量后停药或减量后,反应是否减轻或消失反应是否减轻或消失?4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病病人的临床状态或其他疗法的影响来解释人的临床状态或其他疗法的影响来解释?药物不良反物不良反应因果关系判断因果关系判断标准

45、表准表标准标准肯定肯定很可能很可能可能可能可能可能无关无关待评价待评价合理的时间顺序合理的时间顺序是是是是是是是是否否已知的药物反应已知的药物反应类型类型是是是是是是否否否否去激发可以改善去激发可以改善是是是是难以判难以判定定难以判难以判定定否否再激发重现再激发重现是是不明不明不明不明不明不明否否反应可用其他因反应可用其他因素解释素解释否否否否难以判难以判定定难以判难以判定定是是小结 我国药品不良反应监测管理办我国药品不良反应监测管理办法将药物与药物不良反应间的相关法将药物与药物不良反应间的相关性分为性分为5个等级：个等级：肯定肯定 definite很可能很可能 probable可能可能 po

46、ssible可能无关可能无关 doutful待评价待评价 impossible我国的药物不良反应监测我国的药物不良反应监测工作简介及发展现状工作简介及发展现状一、监测的意义 药物不良反应监测是药物上市后研究药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物的重要内容，是发现药物新的或罕见的新的或罕见的不良反应的重要方法。不良反应的重要方法。二、监测报告系统国家药品不良反应监察中心国家药品不良反应监察中心 药物不良反应专家咨询委员会药物不良反应专家咨询委员会 省、自治区、直辖市药品不良反应省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心监察中心 三、监测方法自发呈报系统自发呈报系统重点医院监测重点医院

47、监测重点药物监测重点药物监测速报制度速报制度记录联结记录联结队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究自发呈报系统 (Spontaneousreportingsystem)由国家或地区设立专门的药物不良反应监由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。良反应报告，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有处在于有漏报漏报现象。现象。监测方法黄卡系统(Yellowcardsy

48、stem)英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。蓝卡系统(Bluecardsystem)澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。值得指出的是：在我国：为了减少ADR的漏报，提高方法的灵敏度，一般还是提倡“有疑即报有疑即报”的报告制度，即不必在

49、肯定了药物与不良事件的因果关系后再报告。药品不良反应监测工作日益受到重视药品不良反应监测工作日益受到重视1988年年，开展药品不良反应监测报告试点工作，开展药品不良反应监测报告试点工作北京、上海、广东、湖北、黑龙江等北京、上海、广东、湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试个医疗单位进行试点工作。点工作。1989年，年，组建成立卫生部药品不良反应监察中心组建成立卫生部药品不良反应监察中心1999年年11月，月，国家药品监督管理局会同卫生部联国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）药品不良反应监测工作日益受到重视药品不良反应监测工作

50、日益受到重视2001年年12月月1日日 开始实施新修订的药品管理法开始实施新修订的药品管理法 第第71条明确提出条明确提出“国家实行药品不良反应报告国家实行药品不良反应报告制度制度”。2002年底，全国年底，全国31个省全部建立了省级个省全部建立了省级ADR监测监测中心中心2004年年3月，药品不良反应报告和监测管理办法月，药品不良反应报告和监测管理办法以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施长令形式，正式颁布实施2011年年5月，月，药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第（卫生部令第81号），正式

51、颁布，号），正式颁布，2011年年7月月1日开始施行。日开始施行。新的和严重新的和严重药品不良反应病例药品不良反应病例报告程序报告程序 药品生产、经营、使用单位、个人药品生产、经营、使用单位、个人省ADR中心国家ADR中心新的、SAE15天，死亡病例立即报告（24h）7天国家食品药品监督管理局、卫生部及时 省药品监督管理部门 省卫生主管部门 确认 群体群体药品不良反应病例报告程序药品不良反应病例报告程序 药品生产、经营、使用单位药品生产、经营、使用单位省ADR中心国家ADR中心立即报告立即报告国家食品药品监督管理局、卫生部立即报告 省药品监督管理部门 省卫生主管部门立即报告确认调查立即报告报告

52、要求（报告要求（1）一、医疗卫生机构和药品经营企业：1.报告所有药品引起的所有的不良反应（个案报告个案报告，报告表一）2.群体群体药品不良反应(报告表二,报告表一)二、个人：报告新的和严重新的和严重不良反应 报告时限报告时限药品生产、经营和医疗机构：药品生产、经营和医疗机构：新的和严重新的和严重药品不良反应病例，应于发现之药品不良反应病例，应于发现之日起日起15日内日内报告。报告。死亡死亡病例立即报告病例立即报告(24h)其它病例应当在其它病例应当在30日内报告日内报告新版新版药品不良反应（药品不良反应（ADR）报告和监测管理办法报告和监测管理办法2011年5月4日，药品不良反药品不良反应报告

53、和监测管理办法应报告和监测管理办法（卫（卫生部令第生部令第81号），正式颁布，号），正式颁布，2011年年7月月1日开始施行。日开始施行。新办法的核心内容新办法的核心内容第一章第一章明确立法依据明确立法依据-药品管理法药品管理法（第第1条）条）立法目的立法目的-规范规范ADR管理、保障公众用药管理、保障公众用药安全安全 （第（第1条）条）本法的使用范围本法的使用范围-药品生产、经营企业，药品生产、经营企业，医疗卫生机构，医疗卫生机构，ADR监测机构，管理部门监测机构，管理部门 （第（第4条）条）新办法的核心内容新办法的核心内容第二章第二章明确各级药品监督管理部门的明确各级药品监督管理部门的职责

54、职责 （第（第3、6、7条）条）明确各级卫生主管部门的明确各级卫生主管部门的职责职责 （第（第3、6、8条）条）明确各级药品不良反应监测中心的明确各级药品不良反应监测中心的职责职责 （第（第9、10条）条）增加对增加对ADR监测中心人员的能力要求监测中心人员的能力要求 （第（第11条）条）新办法的核心内容新办法的核心内容 第三章第三章 是办法的核心章节是办法的核心章节报告的原则：报告的原则：逐级、定期逐级、定期报告制度，必要时可报告制度，必要时可以以 越级报告越级报告（第（第12条）条）报告范围报告范围报告时限报告时限报告程序报告程序报告要求报告要求新办法增加内容新办法增加内容第四节境外发生的

55、严重药品不良反应（生产企业）第五节定期安全性更新报告（生产企业）第四章药品重点监测第五章评价与控制第六章信息管理v第一章第一章 总则总则v第二章第二章 职责职责v第三章第三章 报告与处置报告与处置v第四章第四章 评价与控制评价与控制v第五章第五章 药品重点监测药品重点监测v第六章第六章 信息管理信息管理v第七章第七章 法律责任法律责任v第八章第八章 附则附则第一节 基本要求第二节 个例药品不良反应第三节 药品群体不良事件第四节 境外发生的严重ADR第五节 定期安全性更新报告修订后的修订后的办法办法由原来六章由原来六章3333条增加到八章条增加到八章6767条条新版新版药品不良反应（药品不良反应

56、（ADR）报告和监测管理办法报告和监测管理办法第第1条为加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、条为加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全，依据有效控制药品风险，保障公众用药安全，依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法等等有关法律法规，制定本办法。有关法律法规，制定本办法。第第2条在中华人民共和国境内开展药品不良反应报告、监测以及监督管理，条在中华人民共和国境内开展药品不良反应报告、监测以及监督管理，适用本办法。适用本办法。第第3条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的条国家实行药品不良反应报

57、告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。反应。第第4条国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，条国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理

58、工作。的管理工作。地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构，负责本行地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构，负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作。政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作。第第5条国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。条国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应。第一章第一章 总总 则则释义（第释义（第1-31-3条）条）：目的：目的：加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，加强药品的上市后监管，规范药品不良反应报告和监测，及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全及时、有效控制药品风险，保障公众用药安全依据：依据

59、：中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法等有关法律法规等有关法律法规适用范围：适用范围：在中国境内从事药品不良反应报告、监测以及监督管理在中国境内从事药品不良反应报告、监测以及监督管理法定报告单位：法定报告单位：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商，药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商，64条条）、）、药品经营企业、医疗机构药品经营企业、医疗机构第第7171条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生条：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。单位所生

60、产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法第一章第一章 总总 则则释义（第释义（第4 4条）条）国家和地方各级药品监督管理部门：主管全国和辖区内国家和地方各级药品监督管理部门：主管全国和辖区内ADR报告和监报告和监测

61、工作测工作各级卫生行政部门：负责本行政区域内医疗机构与实施各级卫生行政部门：负责本行政区域内医疗机构与实施ADR报告制度报告制度有关的管理工作有关的管理工作各级药品不良反应监测机构：技术工作各级药品不良反应监测机构：技术工作监测机构建设要求：地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不监测机构建设要求：地方各级药品监督管理部门应当建立健全药品不良反应监测机构良反应监测机构释义（第释义（第5 5条）条）国家鼓励公民、法人和其他组织报告国家鼓励公民、法人和其他组织报告ADR第一章第一章 总总 则则释义（第释义（第6-146-14条）：条）：国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局省、自治区、直辖

62、市药品监督管部门省、自治区、直辖市药品监督管部门设区的市级和县级药品监督管理部门设区的市级和县级药品监督管理部门卫生行政部门卫生行政部门国家国家ADR监测中心监测中心省级省级ADR监测机构监测机构设区的市级和县级设区的市级和县级ADR监测机构监测机构药品生产、经营企业和医疗机构药品生产、经营企业和医疗机构第二章第二章 职职 责责 v国家中心（1个）v省级中心（34个）31个省级中心1个解放军中心1个新疆建设兵团中心1个计生药具监测中心v地市级监测机构（基本覆盖）v县级监测机构（建设中）v报告单位（4万个）医疗机构：53.4%生产经营企业：39%监测机构：6.4%其他：1.2%全国药品不良反应监

63、测网络全国药品不良反应监测网络药监和卫生行药监和卫生行政部门政部门ADR监测监测机构机构群体不良事件群体不良事件组织调查的部门 调查内容严重严重ADR（个例，含死亡）（个例，含死亡）第二章第二章 职职 责责第一节第一节基本要求基本要求第二节第二节个例药品不良反应个例药品不良反应19-26条条第三节第三节药品群体不良事件药品群体不良事件27-32条条第四节第四节境外发生的严重境外发生的严重ADR33-35条条第五节第五节定期安全性更新报告定期安全性更新报告(PSUR)15-18条条36-40条条第三章第三章 报告与处置报告与处置第第15条条 药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可药品生产、经

64、营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。报告内容应当真实、完整、准确。第第16条条 各级药品不良反应监测机构应当对本行政区域内各级药品不良反应监测机构应当对本行政区域内的药品不良反应报告和监测资料进行评价和管理的药品不良反应报告

65、和监测资料进行评价和管理。（包括：个例、群体、（包括：个例、群体、PSUR、境外、重点监测、特定品种的评价）、境外、重点监测、特定品种的评价）第一节第一节 基本要求基本要求不同：不同：v报表格式报表格式v报告单位报告单位v报告对象报告对象v报告要求报告要求个例报告个例报告PSUR群体报告群体报告境外报告境外报告报告单位：报告单位：v药品生产企业：药品生产企业：v药品经营企业、医疗机构：药品经营企业、医疗机构：疫苗的报告：疫苗的报告：v 生产企业生产企业 第三章第三章 报告与处置报告与处置报告单位及基本要求：报告单位及基本要求：第第18条药品生产、经营企业和医疗机构应当条药品生产、经营企业和医疗

66、机构应当建建立并保存立并保存药品不良反应药品不良反应报告和监测档案。报告和监测档案。第第19条药品生产、经营企业和医疗机构应当主条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写应后应当详细记录、分析和处理，填写药品不药品不良反应良反应/事件报告表事件报告表（见附表（见附表1）并报告。）并报告。第二节第二节 个例报告个例报告药品生产企业药品经营企业医疗机构市县监测机构市县监测机构严重严重:3个工作日内审核评价个工作日内审核评价其他其他:15个工作日内审核评价个工作日内审核评价个例药品不良反应的报告及评价程序个例药品不良反应的报告及评价程序 严重严重:7个工作日评价个工作日评价 死亡死亡:评价评价SFDA/MOH省级监测机构省级监测机构国家监测中心国家监测中心报告时限报告时限（21条）条）死亡：立即死亡：立即严重：严重：15日日新的：新的：15日日一般：一般：30日日随访：及时随访：及时第二节第二节 个例报告个例报告个例评价要求（个例评价要求（24-26条）条）药品群体不良事件定义：药