2011年IDSA成人&儿童MRSA感染诊治指南

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1、DRAFT-Subject to Further Review-Company Confidential and Proprietary-Internal Use Only 1IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南Enterococcus faecium(屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌)全球范围内，全球范围内，“ESKAPE”耐药

2、已成为导致患者发耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐药菌感染发病率高“ESKAPE”耐药菌感染病死率高“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少DRAFT-Subject to Further Review-Company Confidential and Proprietary-Internal Use On

3、ly 3WORLD MRSA DAYOctober 2MRSA-全球性公共卫生问题全球性公共卫生问题 Hajo Grundmann,et al.Lancet 2006;368:874-85 MRSA肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2010;10(5):325-334.协和医院43.5%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广州一附院65.3%武汉同济医院65.2%重医一附院60.8%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.8%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSA各大医院检各大医院检出

4、率出率安徽医大一附院61%美国美国2005:超级病菌感染死亡人数超越超级病菌感染死亡人数超越AIDS 20052005年年,全美全美9 9个监测点共发现个监测点共发现8,9878,987例侵袭性例侵袭性MRSAMRSA感染感染,死亡死亡1,5981,598例例据此估算据此估算,05,05年全美共发生年全美共发生94,36094,360例例侵袭性侵袭性MRSAMRSA感染感染,导致导致18,65018,650例死亡例死亡伊拉克战争爆发伊拉克战争爆发7年来年来 美军死亡人美军死亡人数达数达4430人人JAMA,October 17,2007；298(15)：1763-71Catherine Liu

5、 et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.背景介绍背景介绍uMRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一u是IDSA制定的第一个关于MRSA感染治疗的指南，所有专家组成员参与了指南草案的准备和审核，并获得了外界同行的反馈意见。l指南得到了儿童感染病学会、美国急救医师学会和美国儿科学会的审核和认可，并在公布前经IDSA SPGC和IDSA主任委员会审核和批准。l该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52

6、:138.方法学方法学回顾和分析自1961年以来发表的数据。利用计算机对PUBMED数据库中19612010年的英文文献进行检索重点关注人类研究，但也包括动物模型实验研究和体外研究。一些国际会议摘要也包括在内由于随机临床试验极少，很多治疗推荐根据观察性研究或小规模病例分析结合专家组成员的意见而制定指南正文药物评述MRSA感染患者的治疗推荐I.在CA-MRSA时代，SSTIs的治疗II.复发性MRSA SSTIs的处理III.MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗IV.MRSA肺炎的治疗V.MRSA引起的骨和关节感染的治疗VI.CNS MRSA感染的治疗VII.辅助疗法在MRSA感染治疗中的地位V

7、III.万古霉素剂量和监测的推荐IX.万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗X.持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理XI.新生儿MRSA感染的处理药物评述克林霉素克林霉素经FDA批准用于金黄色葡萄球菌感染，但无明确的MRSA感染治疗的适应症在体外对CA-MRSA的敏感率高于HAMRSA，各地区间有差异备注：在中国，根据CHINET监测网，MRSA对其敏感率20%，一般情况下，治疗MRSA不建议选择此药物。达托霉素达托霉素脂肽类抗生素，主要通过钙依赖性结合途径干扰细胞膜功能，从而以浓度依赖性方式发挥杀菌活性FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症、右侧感染性心内膜炎和cSSTI的治疗其活性易被

8、肺表面活性剂抑制，不能用于非血源性肺炎可能与万古霉素存在交叉耐药通过肾脏排泄，注意监测CPK，肾功能不全及应用他汀类患者中应用更应注意监测备注：中国FDA批准的适应症金葡菌导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染。利奈唑胺利奈唑胺人工合成噁唑烷酮类抗生素耐药罕见，仅有一次LRSA爆发流行的报道由于存在血液学毒性，外周神经病变，视神经病变和乳酸酸中毒，限制了其长期使用奎奴普丁奎奴普丁-达福普汀达福普汀2种链阳菌素抗生素的复合制剂，可抑制蛋白质的合成经FDA批准用于治疗成人和16岁以上儿童的cSSTI对于侵袭性MRSA感染，可作为万古霉素治疗失败的成人和儿童患者的挽救治疗。该药的毒性限制了其使用，包

9、括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应。Telavancin（特拉万星）（特拉万星）一种静脉给药的脂糖肽类抗生素，通过与肽聚糖链前体结合抑制细胞壁的合成，使细胞膜去极化。对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌活性。经FDA批准用于成人cSSTI的治疗由于2项临床试验显示，肾毒性在接受特拉万星治疗的患者中较万古霉素治疗患者更常见，因此需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整给药剂量，但不需要监测血药浓度。备注：此药尚未在国内上市。TMP-SMXTMP-SMX未获得FDA批准用于任何葡萄球菌感染的治疗。由于95%100%的CA-MRSA菌株对TMP-SMX具有体外敏感性，因此该药成为门诊SSTI患者的重

10、要治疗药物。一些研究显示TMP-SMX可用于治疗骨和关节感染，主要是MSSA一些个案报道和1项随机试验显示TMP-SMX可有效治疗侵袭性葡萄球菌感染，如菌血症和心内膜炎。可有效治疗儿童化脓性SSTI，但它在儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗中的作用尚未得到评估万古霉素万古霉素万古霉素是静脉治疗MRSA感染的主要药物。由于对其缓慢杀菌作用的担忧、耐药菌株的出现以及敏感菌株中可能出现的“MIC漂移”现象，该药的有效性被质疑。万古霉素体外杀死葡萄球菌的速度较-内酰胺类抗生素慢，尤其在高浓度菌株中，并且在MSSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗中明显劣于-内酰胺类抗生素。组织渗透性的变化较大，与炎症程度有关

11、。尤其是万古霉素渗透入骨、肺上皮细胞衬液和CSF的能力有限推荐和证据级别推荐和证据级别分类分类/级别级别定义定义推荐强度推荐强度A支持证据充分支持证据充分B支持证据一般支持证据一般C支持证据较少支持证据较少证据级别证据级别证据来源：证据来源：1项严格的随机、对照研究项严格的随机、对照研究证据来源：证据来源：1项设计良好的非随机临床研究；多中心项设计良好的非随机临床研究；多中心队列或病例对照分析研究；多重时间序列研究；或值队列或病例对照分析研究；多重时间序列研究；或值得关注的非对照试验结果得关注的非对照试验结果证据来源：权威机构的意见；临床经验；描述性研究；证据来源：权威机构的意见；临床经验；描

12、述性研究；专家委员会报告专家委员会报告Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.抗菌药物抗菌药物Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.抗菌药物抗菌药物利奈唑胺利奈唑胺l利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合成起始阶段成起始阶段l利奈唑胺已被利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺织

13、感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗具有抗VISA和和VRSA活性活性l利奈唑胺口服生物利用度高达利奈唑胺口服生物利用度高达100%l利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.其他抗菌药物其他抗菌药物药物名称药物名称药物概述药物概述利福平利福平利福平具有金葡菌杀菌活性，常与其他抗菌药物联合使用利福平具有金葡菌杀菌活性，常与其他抗菌药物联合使用四环素类四环素类体外研究显示，四环素类药物对体外研究显示，四环素类

14、药物对MRSA敏感，但临床数据有敏感，但临床数据有限限Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.临床治疗指南临床治疗指南Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.MRSA SSTI的治疗的治疗-1u皮肤脓肿切开引流皮肤脓肿切开引流(A)u当皮肤脓肿合并以下情况时推荐抗菌治疗：重度或大面积感当皮肤脓肿合并以下情况时推荐抗菌治疗：重度或大面积感染，存在进展迅速的蜂窝织炎，全身体征和症状明显，存在染，存在进展迅速的蜂窝织炎，全身体征和症状明显

15、，存在并发症或免疫抑制，年龄较大，脓肿部位引流困难，存在脓并发症或免疫抑制，年龄较大，脓肿部位引流困难，存在脓毒性静脉炎，对毒性静脉炎，对I&D缺乏反应缺乏反应(A)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.抗菌治疗门诊化脓性蜂窝织炎：在未有细菌培养结门诊化脓性蜂窝织炎：在未有细菌培养结果前，推荐经验性果前，推荐经验性CA-MRSA治疗治疗(A)，根据个体情况建议治疗根据个体情况建议治疗5-10天天MRSA SSTI的治疗的治疗-2l门诊非化脓蜂窝织炎门诊非化脓蜂窝织炎(（如无脓性引流液或渗出和无伴发的脓肿)：推荐

16、经验性：推荐经验性溶血链球菌治疗溶血链球菌治疗(A)，根据个体情况建议，根据个体情况建议治疗治疗5-10天天l门诊门诊SSTI：利奈唑胺、克林霉素、甲氧苄啶：利奈唑胺、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(TMP-SMX)、四环素口服、四环素口服(A)；当治疗要求同时覆盖；当治疗要求同时覆盖溶血溶血链球菌和链球菌和CA-MRSA时推荐：利奈唑胺、克林霉素单药治疗时推荐：利奈唑胺、克林霉素单药治疗或或TMP-SMX/四环素四环素+内酰胺类治疗内酰胺类治疗(A)l院内复杂院内复杂SSTI：利奈唑胺：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素，万古霉素IV、达托霉、达托霉素素IV、特拉万星、特拉万星IV

17、(A)，克林霉素，克林霉素PO/IV(A)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.MRSA SSTI的治疗的治疗-3 cSSTI定义:有深部的软组织感染，外科/创伤伤口感染，大脓肿，蜂窝组织炎，感染性溃疡和烧伤感染。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。疗程建议为7-14天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。儿童儿童MRSA SSTI的治疗的治疗u儿童皮肤感染范围较小或感染是由皮肤病导致时，可局部儿童皮肤感染范围较

18、小或感染是由皮肤病导致时，可局部使用莫匹罗星使用莫匹罗星(A)u8岁的儿童，不推荐使用四环素类药物岁的儿童，不推荐使用四环素类药物(A)u儿童院内复杂儿童院内复杂SSTI的治疗：利奈唑胺的治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉，万古霉素素IV(A)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素可使用克林霉素IV 治疗治疗(A)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA SSTI疾病疾病成人推荐剂量成人推荐剂量儿童推荐剂量儿童推荐剂量

19、推荐级别推荐级别(成人成人/儿童儿童)化脓性蜂化脓性蜂窝织炎窝织炎600mg PO Bid10mg/kg/次次 PO 每每12h，每次给，每次给药不超过药不超过600mgA/A非化脓性非化脓性蜂窝织炎蜂窝织炎600mg PO Bid10mg/kg/次次 PO 每每8h，每次给，每次给药不超过药不超过600mgA/A复杂复杂SSTI600mg PO/IV Bid12岁：岁：600mg PO/IV Bid10mm、治疗前、治疗前2周周栓塞次数栓塞次数1次次、重度瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或裂开、代偿性心衰、心肌、重度瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或裂开、代偿性心衰、心肌脓肿、出现新的传导阻滞、持续发热或存在菌

20、血症脓肿、出现新的传导阻滞、持续发热或存在菌血症(A)MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗菌血症和感染性心内膜炎的治疗-3u人工瓣膜感染性心内膜炎人工瓣膜感染性心内膜炎l早期瓣膜置换术评估早期瓣膜置换术评估(A)(A)u儿童菌血症和感染性心内膜炎儿童菌血症和感染性心内膜炎对于菌血症和感染性心内膜炎儿童患者，建议万古霉素15 mg/kg/次IV q6h（A-II）。疗程26周，取决于感染来源、是否有血管内感染以及感染的转移灶。有关儿童使用的其他替代药物的安全性和有效性数据有限，但达托霉素610 mg/kg/次IV，每日1次可能是一种选择（C-III）。如果担心感染性心内膜炎或血管内感染源，则不应

21、使用克林霉素或利奈唑胺，但如果儿童患者的菌血症被迅速清除并与血管内病灶无关则可考虑使用（B-III）l不支持常规联合利福平或庆大霉素治疗不支持常规联合利福平或庆大霉素治疗(C)(C)，应根据个体情况决定是否联合治疗，应根据个体情况决定是否联合治疗l先天性心脏病、菌血症持续先天性心脏病、菌血症持续2-32-3天或可能存在心内膜炎时建议行超声心动检查天或可能存在心内膜炎时建议行超声心动检查(A)(A)MRSA肺炎肺炎-成人成人严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA（A-III）。对于健康护理机构

22、相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mg PO/IV每日两次（A-II）或克林霉素 600mg PO/IV每日三次（B-III），如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为7-21天。伴发脓胸的MRSA 肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）MRSA肺炎肺炎儿童儿童对于儿童，推荐静滴万古霉素（A-II）。如果患儿病情稳定，无进行性菌血症或血管内感染，经验性治疗可选用克林霉素10-13 mg/kg/次IV q68 h（40 mg/kg/day）,如克林霉素耐药率低（如10%）。如果为克林霉素敏感菌株，可换用克

23、林霉素口服治疗。也可选用利奈唑胺，12岁岁，利奈唑胺600 mg PO/IV每日两次；12岁岁，利奈唑胺10 mg/kg/次q8h。MRSA肺炎的治疗肺炎的治疗u社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行治疗治疗(A)uHA-MRSA或或CA-MRSA肺炎：利奈唑胺肺炎：利奈唑胺PO/IV(A)、万古霉、万古霉素素IV(A)或克林霉素或克林霉素PO/IV(B)，根据感染程度治疗，根据感染程度治疗7-21天天u因脓胸伴有因脓胸伴有MRSA肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用(A)u儿童抗菌治

24、疗：利奈唑胺儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素，万古霉素IV(A)；当患；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治治疗疗(A)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA 肺炎肺炎成人推荐剂量成人推荐剂量儿童推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别推荐级别(成人成人/儿童儿童)600mg PO/IV Bid12岁：岁：600mg PO/IV Bid3周周)建议行移除植建议行移除植入物清创处理入物清创处理(A)Ca

25、therine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.MRSA骨和关节感染的治疗骨和关节感染的治疗植入相关性骨关节感染植入相关性骨关节感染-2u脊椎感染脊椎感染l早期早期(术后术后30天及术后天及术后30天内天内)脊椎植入片感染或植入已感染部位：脊椎植入片感染或植入已感染部位：利奈唑胺利奈唑胺/克林霉素克林霉素/万古霉素万古霉素/达托霉素达托霉素/TMP-SMX静脉给药静脉给药+利福平利福平口服，随后延长口服治疗口服，随后延长口服治疗(B)，治疗至少维持到脊柱融合为止，治疗至少维持到脊柱融合为止(B)l迟发感染迟发感染(术后术后3

26、0天以上天以上)建议移除植入物建议移除植入物(B)Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA骨和关节感染骨和关节感染疾病疾病成人推荐剂量成人推荐剂量儿童推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别推荐级别(成人成人/儿童儿童)骨髓炎骨髓炎600mg PO/IV Bid12岁：岁：600mg PO/IV Bid2 ug/ml（如VISA或VRSA），应使用其他的替代药物（A-III）。成人持续性成人持续性MRSA 菌血症及万古霉素治疗失败的处理菌血症及万古霉素治疗失败的处理找寻并清除其他感染灶,推荐引

27、流或外科清创（A-III）。如果分离的菌株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素（10 mg/kg/day），联合其他药物（如庆大霉素1 mg/kg IV q8 h，利福平 600 mg PO/IV 每天 或300450 mg PO/IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，MP-SMX 5 mg/kg IV bid或-内酰胺类抗生素）（B-III）。如果菌株对万古霉素和达托霉素的敏感性降低，可考虑以下选择：喹奴普丁-达福普汀750 mg/kg/次 IV q8h，TMP-SMX 5 mg/kg/次 IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，telavancin 10 m

28、g/kg/次 IV qd（C-III）。以上药物可单独使用或与其他抗生素联用。总结总结Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.IDSA临床使用指南系统陈述了临床常见临床使用指南系统陈述了临床常见MRSA感染性疾病的感染性疾病的临床治疗，可协助医生及患者确定最佳治疗方案临床治疗，可协助医生及患者确定最佳治疗方案指南中涉及的指南中涉及的MRSA感染疾病包括感染疾病包括SSTI、败血症和心内膜炎、败血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染、中枢神经系统感染等肺炎、骨和关节感染、中枢神经系统感染等在本指南中对于和利奈唑胺适应症

29、相关的MRSA肺炎和复杂的皮肤软组织感染，利奈唑胺和万古霉素均得到推荐，证据级别均是AI/AII，都是一线推荐药物。在本指南中利奈唑胺也得到了非适应症的推荐（中枢神经系统感染、骨和关节感染等），可以充分说明利奈唑胺在MRSA感染治疗中的地位。IDSA指南对于利奈唑胺的推荐变化指南对于利奈唑胺的推荐变化2011年年IDSA指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐指南：利奈唑胺拥有更多的循证证据推荐指南年份2005ATS-IDSA2005ATS-IDSA指南指南2011-IDSA2011-IDSA指南指南肺炎 皮肤软组织感染 持续性或持续性或万古霉素失败MRSA菌血症 感染性心内膜炎 脑膜炎 肺脓肿

30、脓胸 腹膜炎 骨髓炎 关节炎 更多更多循证循证证据推荐证据推荐Liu C,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children.CID 2011:52.Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associated Pneumonia.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.