晚期胃癌的化疗进展

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1、晚期胃癌的化疗进展沈琳北京大学肿瘤医院流行病学全球：每年新增952000病例亚洲：73.5%中国：47%GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11Internet.Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:http:/globocan.iarc.fr,accessedonday/month/year恶性肿瘤中，我国胃癌的发病率位居第二，

2、死亡率位居第三晚期胃癌的管理livelonger，livehappier晚期胃癌的一线治疗NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.两药和三药两药方案毒性较低，可优先考虑对于体力状态评分较高的患者，可考虑三药方案(改良)DCF(改良)ECF氟尿嘧啶和顺铂均为I类证据V325研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位l*3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应l75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热例数总体缓解疾病进展时间(月)总生存期(月)3-4级毒性DCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=

3、0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性MoiseyenkoVM,etal,2005ASCOAbstract4002.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.三药1.08060402000612182139151.00.80.60.40.20012243661830时间(月)时间(月)DCF(n=199)中位5.6个月CF(n=195)中位3.7个月P 0.001DCF(n=199)中位9.2个月CF(n=195)中位8.6个月P=0.02PFSOSDCF：75mg/m2,d1C:75mg/m2,d15FU:750mg/m2/d,

4、d1-5CF:C:100mg/m2,d15FU:1g/m2/d,d1-5“ChinaV325”比较mDCF与CF一线治疗的III期研究三药ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.DCF(n=119)多西他赛60mg/m2d1顺铂60mgm2d15-FU600mg/m2/d5dq3wCF(n=115)顺铂75mg/m2d15FU600mg/m2/d5dq3w治疗直至PD或出现不可耐受的毒性或患者退出知情同意晚期胃腺癌(包括EGJ腺癌)既往未接受姑息治疗RN=241分层因素：可测量或可评估病灶肝脏累及(是/否)体重减轻 5%(是/否)KPS 80(是/否既往手术史(有/无)

5、研究中心主要终点：PFS次要终点：OS、ORR、TTF、缓解持续时间、安全性、生活质量、临床获益DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归ShenL,etal.2012ESMOAbstract1970.三药DCF较CF显著提高客观缓解率(48.7%vs.33.9%;P=0.0244)1.00.80.60.40.20.006121824301.00.80.60.40.20.00612182430时间(月)时间(月)DCF(n=119)中位7.16个月CF(n=115)中位4.93个月P=0.0018DCF(n=119)中位10.15个月CF(n=115)中位8.48个月P=0.0985OS

6、PFSCunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.REAL-2：ECF的改良主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较表柔比星+顺铂+5-FU(ECF)表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)表柔比星+奥沙利铂+5-FU(EOF)表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)随机化未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)三药REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FU,EOX较ECF提高

7、生存三药1.00.80.60.40.20.001224361.00.80.60.40.20.00122436时间(月)时间(月)OSOS卡培他滨(n=480)中位10.9个月5-FU(n=484)中位9.6个月HR=0.8695%CI:0.80-0.99非劣效性界值1.23EOX(n=244)中位11.2个月ECF(n=263)中位9.9个月HR=0.8095%CI:0.66-0.97P=0.02ML17032：XPvs.FP一线治疗晚期胃癌主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案KangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.XP卡培他滨2000mg/

8、m2/d分两次口服，D1-14q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时FP5-FUc.i.v800mg/m2d1-5q3w顺铂80mg/m2静脉输注3小时n=156n=160KPS70%18-75岁进展期/转移性胃癌(AGC)1可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者R两药ML17032：XPvs.FPDFS/OSKangYK,etal.AnnOncol2009;20:666-673.OSXP(n=139)：中位10.7个月FP(n=137)：中位9.5个月HR=0.8995%CI:0.68-1.17非劣效性比较：P=0.0008246810 12 14 16 18 20 22 24 2

9、6 28 30 3201.00.80.60.40.20.0OS时间(月)26XP(n=139)：中位5.6个月FP(n=137)：中位5.0个月HR=0.8195%CI:0.63-1.05Vs.HR上限1.25,P=0.0008DFS时间(月)246810 12 14 16 18 20 22 2401.00.80.60.40.20.0DFS两药REAL-2&ML17032荟萃分析：卡培他滨显示生存获益OkinesAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.局部进展期0.400.600.801.001.201.40PS0-1PS2年龄60岁年龄60岁转移性疾病HR总体疗

10、效HR=0.87(95%CI:0.77-0.98)p=0.02卡培他滨更好5-FU更好卡培他滨为基础的方案比较5-FU为基础的方案死亡风险下降13%两药局部晚期/转移性胃癌初治患者(N=298)随机分组ArmB顺铂60mg/m2D8替吉奥40-60mgbid21天q5wArmA替吉奥40-60mgbid28天q6wKoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗主要终点：OS次要终点：PFS,TTF,有效率,安全性两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险l替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高

11、客观缓解率(54%vs.31%,P=0.002)l替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险KoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.485406121824303642020406080100生存率(%)时间(月)替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.7795%CI:0.61-0.98P=0.0413.011.023%两药SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险l替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险KoizumiW,etal.LancetOncol2008;9:215-221.06121824303

12、6424854020406080100无进展生存率(%)时间(月)43%6.04.0替吉奥+顺铂(n=148)替吉奥(n=150)HR=0.5795%CI:0.44-0.73P0.0001两药Patients:Advanced/relapsegastriccancerRSOX替吉奥替吉奥40mg/m2，bid，Day1-14奥沙利奥沙利铂100mg/m2，Day1q3wSP替吉奥替吉奥40mg/m2，bid，Day1-21顺铂60mg/m2，Day8q5wPrimaryendpoint:PFS，OSSecondaryendpoints:TTF,RR,Safety.No.ofpatients:6

13、85ptsKatsuhikoHiguchiet al.ASCO-GI 2013,Abst#60直至直至PDSOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效不劣于SP方案两药主要研究终点主要研究终点PFS结果结果两药晚期胃癌一线化疗，SOX方案非劣于SP方案START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗主要终点：OS次要终点：TTP,ORR,安全性既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=639)PD替吉奥(40mg/m2)BIDd1-14+多西他赛(40mg/m2)d1每三周(n=316)PDR替吉奥连用28天，休14天(n=323)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.两药START：不可

14、评估疾病亚组的OS&PFS(n=144)YoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.OS(%)D+S-1(n=72)：中位17.9个月S-1(n=72)：中位12.0个月时间(月)HR=0.64995%CI=0.461-0.914P=0.0127D+S-1(n=72)：中位8.4个月S-1(n=72)：中位5.6个月OSPFSPFS(%)0122436486080402006010001224364860804020060100时间(月)HR=0.61395%CI=0.435-0.802P=0.0045替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显两药荟萃分析：与

15、5FU相比，S1具有生存获益S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降130.511.5HR(95%CI)0.83(0.68,1.00)0.92(0.80,1.05)0.83(0.68,1.01)0.87(0.79,0.96)研究Boku2009Ajani2009FUse2008总体权重(%)25.250.824.0100.0异质性检验：P=0.586；I2=0.0%总体疗效检测：P=0.007HRS-1组更好5-FU组更好HuangJ,etal.MedOncol2011;28(4):1004-1011.ToGA：化疗联合靶向治疗l主要终点：OSl次要终点：PFS、TTP、ORR

16、、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学3803例患者接受筛选810例HER2-阳性*(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性晚期胃癌患者R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素：局部晚期vs.转移性；胃癌vs.胃食管结合部癌；可测量vs.不可测量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他滨vs.5-FU*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.BangJY,etal.Lancet2010;376:687-

17、697.NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.ToGA：联合组显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组时间(月)1.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS的探索性分析36时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)

18、HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组曲妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合XELOXXELOX一线治疗一线治疗HER2+HER2+晚晚期胃癌期胃癌IIII期研究结果：期研究结果：CGOG1001CGOG1001研究设计：开放性单臂多中心研究设计：开放性单臂多中心(13(13个中心个中心)研究研究GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.*允许患者接受既往(新)辅助治疗，但需无病生存6个月；无既往奥沙利铂(新)辅助治疗局部晚期或复发和/或转移性GCHER2+(IHC3+或IHC2+/双重SISH+)无法手术切除既往未接受过治疗*经组织学证实胃或胃食管交

19、界腺癌可测量病变年龄18岁、器官功能良好ECOGPS0-2，签署知情同意书N=51(ITT)T+奥沙利铂+卡培他滨6周期后未PD，T和卡培他滨治疗至疾病进展或出现无法耐受毒性主要终点：-ORR次要终点：-PFS,OS,安全性如何利用有限的循证医学证据解决胃癌复杂的临床问题？lXP、SP、FPlXELOX/FOLFOXlIRI?+DDP?/+5-FU？lCAPE/S-1+DOC/PTX?lTargettherapy：T+XPl。男女老少男女老少各种类型各种类型各种特殊情况各种特殊情况老年患者：FLOvsFLPKaplan-Meiercurvesfor(A)timetotreatmentfailu

20、re(TTF),(B)progression-freesurvival(PFS),and(C)overallsurvival(OS)assessedintheentirepopulationand(D)TTF,(E)PFS,and(F)OSinthesubsetofpatientsolderthan65years.肠型肠型胃癌分型差异胃癌分型差异临床特征不同临床特征不同胃癌分型差异临床特征不同弥漫型弥漫型胃癌不同转移类型的治疗胃癌不同转移类型的治疗少少量量腹腹水水左左附附件件区区转转移移弥漫型胃癌vs肠型胃癌？u临床特征原发灶特点：内镜，影像病理特点转移特点：播散，淋巴结人群分布：女性、老人患

21、者身体状况：腹水，消瘦，肠梗阻。u分子分型？Her-2，c-met，CTC？u治疗选择?弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者1.Liuetal.AnticancerAqentsMedChem.2013Feb;13(2):227-34.2.Qiuetal.JTranslMed.2013;11:58.P0.00112LaurenLauren分型与药物治疗的关系研究研究性质性质病例数病例数一线方案一线方案Lauren分型与个体化治疗分型与个体化治疗肠型肠型弥漫型弥漫型ToGA1III期期584XP曲妥珠单曲妥珠单抗抗延长延长HER-2阳性患者（主要为肠阳性患者（主要为肠型胃癌）总生存型胃癌）总生存

22、2.7个月个月43851FLAG2III期期1029CSvsCF弥漫型胃癌中，弥漫型胃癌中，CS化疗者的化疗者的mOS优于优于CF化疗者化疗者:（9.0月月vs7.1月）月）P=0.0413439590HiroyukiN3III期期315S-1vsS-1+IRI肠型胃癌，两种方案获益相似；肠型胃癌，两种方案获益相似；弥漫型胃癌，联合方案生存获益弥漫型胃癌，联合方案生存获益更好更好132181JunichiM4II期期35PTX/5-FU/LV弥漫型与肠型弥漫型与肠型mOS、ORR、PFS相似，无统计学差异相似，无统计学差异1421SPIRITS5III期期298S-1vsS-1+CDDP肠型、

23、弥漫型中，两种方案生存肠型、弥漫型中，两种方案生存获益均相似获益均相似1921051Yung-JueBangetal.TheLancet.2010;376(9742):687-6972 Jaffer A.Ajani et al.Journal of clinical oncology.2010;28:1547-15533 Hiroyuki Narahara et al.Gastric Cancer.2011,14:72-804Junichi Matsubara et al.Oncology.2011;81:291-2975Yasuhiro Sato et al.Int J Clin Oncol

24、.2005;10:40442922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420Months From Randomization%SurvivalN at RiskS-1:5-FU:0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10002468101214161820222426283032S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGSSP=S-1+顺铂FP=5FU+顺铂p=0.0413中位OS(月)HR95%CISP9.00.830.70-0.99FP7.1JafferA.Aja

25、ni,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.START:不可评估疾病亚组的OS,PFS(144例）OSPFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.腹膜转移的有效药物S-15-Fu,CapecitabinePaclitaxelDocetaxelPHOENIX-GC研究原发性胃腺癌伴腹膜转移(n=180)随机分组S-1联合紫杉醇（静脉和腹腔灌注）S-1联合顺铂期、随机、开放性研究入组标准：病理证实为原发性胃腺癌伴腹膜转移；既往无化疗史或化疗少于两个月且无明显恶化ECOGPS0-2；预期寿命3个月；年龄下线20岁，上线75;

26、充足的骨髓造血、肝及肾功能；无远端器官转移；无其他伴随性恶性肿瘤；无其他严重症状UMIN000005930次要终点：TTF,RR,安全性研究机构：东京大学附属医院目前进度：前已经完成患者的收录预计完成时间：2015年主要终点：总生存(OS)l晚期胃癌腹腔播散转移，腹水形成后腹腔给药治疗lAscitesdisappearedcompletelyinsomecasesJojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012lInsomecases,theperitonealnod

27、ulesweresignificantlyreducedinsizeandappearancebysecond-looklaparoscopy.Gastrectomywasconsideredandperformedin52patients.JojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012晚期胃癌二线方案使用率存在明显地域差异更多的亚洲患者接受二线方案治疗OhtsuA,etal.JClinOncol2011;29:3968-3976.伊立替康伊立替康PKPK紫杉类紫杉

28、类？韩国III期研究：伊立替康/多西他赛vs.BSCOSKangJH,etal.JClinOncol2012;30:1513-1518.伊立替康伊立替康/多西他赛多西他赛(n=133)：中位：中位5.3个月个月BSC(n=69)：中位：中位3.8个月个月HR=0.65795%CI:0.485-0.891P=0.00703691215181.00.80.60.40.2时间时间(月月)生存率生存率(%)BSC，Bestsupportivecare，最佳支持治疗，最佳支持治疗伊立替康vs.多西他赛vs.BSCOSKangJH,etal.JClinOncol2012;30:1513-1518.0369

29、1215181.00.80.60.40.2多西他赛多西他赛+BSC(n=66)：中位：中位5.2个月个月伊立替康伊立替康+BSC(n=60)：中位：中位6.5个月个月BSC(N=69)：中位：中位3.8个月个月P=0.116(多西他赛多西他赛vs.伊立替康伊立替康)时间时间(月月)生存率生存率(%)BSC，Bestsupportivecare，最佳支持治疗，最佳支持治疗伊立替康vs.多西他赛vs.BSC肿瘤缓解情况多西他赛(n=42)伊立替康(n=50)中位治疗时间(月)4.44.2PR7(16.7%)5(10%)SD18(42.9%)21(42%)DCR25(59.6%)26(52%)Kan

30、gJH,etal.JClinOncol2012;30:1513-1518.不良事件l伊立替康组3/4级乏力发生率更低(10%vs.26%)l多西他赛组3/4级腹泻发生率更低(3%vs.8%)KangJH,etal.JClinOncol2012;30:1513-1518.多西他赛(n=66)伊立替康(n=60)BSC(n=62)不良事件，%所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级中性粒细胞减少62155818132贫血763077326123血小板减少24222350乏力382622104027厌食1763354710恶心215323326腹泻143158185胃炎15318552如何选

31、择二线化疗方案根据患者基础疾病、体力状况选择与一线方案作用机制不同的药物二线治疗有效率低，更加注意维持患者QOL原辅助治疗方案的考虑胃癌胃癌药药物治物治疗选择疗选择lMetastatic/relapsedgastriccancer:First-lineDoubletregimenFluoropyrimidineplusplatin5FU/cape+oxaliplatin（FOLFOX/XELOX)China,Korea5FU/cape/S-1+cisplatin/oxaliplatin(F/XP/SP/SOX)China,Korea,JapanCape+Taxane ChinaFluoropy

32、rimidineplatintaxane/anthracyclineChinalsecond-lineTaxane/IrilAdjuvantsetting:S-1/XELOXlHer-2positive:Trastuzumab+CT晚期胃癌生存期不断延长14.4月13.8月13月10.5月10月9.4月9.2月6.7月4-5月4-5月3-4月1年平均生存时间(月)BSC5-FUFAMFAMTXDCF(V325)ECF奥沙利铂+亚叶酸钙XP(ML17032)EOX(Real2)替吉奥单药治疗替吉奥+顺铂(SPIRITS)H+CF(ToGA)替吉奥+顺铂(SC101)11.4月11.2月晚期胃癌的化疗进展：小结l一线治疗两药vs三药（主流：氟尿嘧啶类+铂类紫杉类)l二线治疗参考一线已使用过药物及PS评分（IRI、Taxanes）l二线后治疗三线化疗？最佳支持治疗为主l实践中的困境和挑战个体化选择药物个体化选择患者提高有效率，改善营养状况发展目标：多学科，个体化恒瑞肿瘤药-民族的，世界的l艾力：盐酸伊立替康注射液于2011年12月通过美国FDA认证l艾恒：注射用奥沙利铂于2012年8月通过欧盟GMP认证，于2014年6月通过美国FDA认证谢谢