头孢菌素类药物的临床应用

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1、头孢菌素类药物的临床应头孢菌素类药物的临床应用用精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素总论头孢菌素总论主主 要要 内内 容容 头孢菌素分论头孢菌素分论l第一代头孢菌素l第二代头孢菌素l第三代头孢菌素l第四代头孢菌素l头孢菌素的历史l头孢菌素的分类l作用机制及耐药机制l头孢菌素的不良反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头头 孢孢 菌菌 素素头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当

2、于美国的2倍头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位小提示：大部份第一代的头孢菌素的英文是以“ceph-”开首，尤其是北美洲及澳大利亚等国家。欧洲则以“cef-”为开首，较新的第一代头孢菌素及其后的世代都是以此为开首的。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的历史头孢菌素的历史19451945年意大利年意大利Giuseppe Brotzu Giuseppe Brotzu 撒撒丁岛海滩土分离出顶丁岛海滩土分离出顶头孢头孢顶头孢培养液中含有顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质菌有效的物质精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的

3、历史头孢菌素的历史19551955年英国年英国Edward Edward AbrahamAbraham和和Guy Newton Guy Newton 头头孢菌素液中分离出头孢菌孢菌素液中分离出头孢菌素素C C疗效差、无临床疗效意义疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）定（结构拼合原因）与青霉素交叉过敏小、与青霉素交叉过敏小、毒性小毒性小精于医术精于医术 诚于医德诚于医德大批量生产大批量生产精于医术精于医术 诚于医德诚于医德半合成头孢菌素结构改造部位半合成头孢菌素结构改造部位1 1、影响抗菌谱；、影响抗菌谱；2 2、影响对酶的稳定性（、影响对酶的稳定

4、性（OCHOCH3 3,头霉素类头霉素类）；）；3 3、影响抗菌效力（、影响抗菌效力（S S用用O O替换成拉氧头孢）；替换成拉氧头孢）；4 4、影响药动学及药效学、影响药动学及药效学3 3 4 4 1 12 25 53 32 21 18 87 76 64 4精于医术精于医术 诚于医德诚于医德半合成头孢半合成头孢菌素的诞生菌素的诞生.含酶抑制剂含酶抑制剂复合制剂及复合制剂及三代、四代三代、四代头孢头孢头孢菌素的头孢菌素的发展时期发展时期19621962年年70-8070-80年代年代8080年代后年代后头孢菌素的历史头孢菌素的历史精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素总论头孢菌素总论主主

5、要要 内内 容容 头孢菌素分论头孢菌素分论l第一代头孢菌素l第二代头孢菌素l第三代头孢菌素l第四代头孢菌素l头孢菌素的历史l头孢菌素的分类l作用机制及耐药机制l头孢菌素的不良反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的分类头孢菌素的分类 根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的分类头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定头孢拉定 cefradin 等等第二代：第二代：头孢呋辛头孢呋辛 cefur

6、oxime 头孢孟多头孢孟多 cefamandole 头孢克洛头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯头孢丙烯 cefprozil 等等第三代：第三代：头孢噻肟头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢头孢 吡肟吡肟 cefepime 头孢利定头孢利定 cefolidin 头孢噻利头孢噻利 cefoselis 等等精于医术精于医术 诚于医德诚于医德代表性药物抗菌活性对内酰胺酶稳定性G+菌G菌第一代头孢唑啉+第二代头孢呋辛+第三

7、代头孢噻肟+第四代头孢吡肟+各代头孢菌素比较各代头孢菌素比较 分代精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素类作用头孢菌素类作用头孢菌素无效头孢菌素无效肠球菌属肠球菌属MRSAMRSAPRSP PRSP（高度耐药菌株，具有特殊的（高度耐药菌株，具有特殊的PBPsPBPs，不，不能与头孢菌素结合，不形成细胞壁）能与头孢菌素结合，不形成细胞壁）单核李斯特杆菌单核李斯特杆菌非典型病原体非典型病原体精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素总论头孢菌素总论主主 要要 内内 容容 头孢菌素分论头孢菌素分论l第一代头孢菌素l第二代头孢菌素l第三代头孢菌素l第四代头孢菌素l头孢菌素的历史l头孢菌素的分类l作

8、用机制及耐药机制l头孢菌素的不良反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德 与青霉素与青霉素类化学化学结构相似：构相似：头孢菌素的基本菌素的基本结构构为7-氨基氨基头孢烷酸酸 青霉素青霉素类的基本的基本结构构为6-氨基青氨基青酶烷酸酸 AB头孢菌素作用机制头孢菌素作用机制精于医术精于医术 诚于医德诚于医德抗菌机理：抗菌机理：（1）通通过竞争争细菌的粘菌的粘肽合成合成酶，即青霉素，即青霉素结合蛋白合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），抑制），抑制细胞壁的胞壁的 粘粘肽合成，造成合成，造成细菌菌细胞壁缺胞壁缺损，大量的水分涌，大量的水分涌进细菌菌 体内，使体内，

9、使细菌菌肿胀、破裂、死亡；、破裂、死亡；（2）促）促发自溶自溶酶活性，使活性，使细菌溶解。菌溶解。特点：繁殖期杀菌剂特点：繁殖期杀菌剂 对对G+菌的作用强于菌的作用强于G-对人和动物的毒性小对人和动物的毒性小头孢菌素作用机制头孢菌素作用机制精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德-内酰胺类抗生素抗菌机制图示内酰胺类抗生素抗菌机制图示精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素作用机制头孢菌素作用机制作用机制作用机制干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成作用靶位：转肽

10、酶作用靶位：转肽酶精于医术精于医术 诚于医德诚于医德PK/PDPK/PD参数参数Cmax/MIC精于医术精于医术 诚于医德诚于医德抗菌药物分类抗菌药物分类主要药效参数主要药效参数代表药物代表药物治疗目标治疗目标时间依赖性时间依赖性TMIC青霉素、青霉素、头孢菌素类头孢菌素类、增加给药次数增加给药次数（短（短PAE）碳青霉烯类、氨曲南、碳青霉烯类、氨曲南、林可霉素、大环内酯类林可霉素、大环内酯类时间依赖性时间依赖性24hAUC/MIC四环素类、万古霉素四环素类、万古霉素增大药量增大药量（长（长PAE）替考拉宁、利奈唑胺替考拉宁、利奈唑胺浓度依赖性浓度依赖性24hAUC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮

11、类、提高血清浓度氨基糖苷类、氟喹诺酮类、提高血清浓度或或Cmax/MIC甲硝唑、两性霉素甲硝唑、两性霉素B抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD分类分类精于医术精于医术 诚于医德诚于医德时间依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用1.抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不是线性关抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不是线性关系（系（在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而而与抗菌药物浓度维持在细菌与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间之上的时间有关。有关。2.2.临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MICMIC之上一定时间。一般为给药间隔的之上一定时间。一般为给药间隔的40%-50

12、%40%-50%比较满意比较满意；60%-70%60%-70%满意。满意。3.这类药物包括这类药物包括：-内酰胺类内酰胺类、红霉素、克拉、红霉素、克拉霉素、林可霉素霉素、林可霉素精于医术精于医术 诚于医德诚于医德TMIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae时间依赖性抗生素（时间依赖性抗生素（TMICTMIC）精于医术精于医术 诚于医德诚于医德-内酰胺类特点内酰胺类特点-内酰胺类抗生素为时间依赖型抗菌药物。内酰胺类抗生素为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血

13、药浓度，再增加浓度，并不当达到有效血药浓度，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。能增加其杀菌作用。TMIC期望值应为青霉素类期望值应为青霉素类20%35%,头孢菌素类头孢菌素类35%55%,碳青霉烯类碳青霉烯类20%25%。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德根据根据t1/2t1/2确定给药方法确定给药方法t t1/2 2 h1/2 2 h 给药给药1 12 g,2 g,可使可使T MIC T MIC 达达12 h(12 h(如头孢替坦、头孢如头孢替坦、头孢尼西尼西)到到24 h(24 h(如头孢三嗪如头孢三嗪););t t1/2 1/2 介于介于1 12 h2 h (头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等

14、头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等)每日每日2 23 3 次给药次给药,即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC;MIC;t t1/2 1/2 为为303060 min60 min (其他头孢菌素和大多数青霉素类其他头孢菌素和大多数青霉素类),),推荐用法为每推荐用法为每4 46 6 h h 给药一次给药一次,需每日超过三次给药需每日超过三次给药;u假如药物对靶致病菌的效价甚高假如药物对靶致病菌的效价甚高,则只需少次给药即可达到则只需少次给药即可达到足够的血药浓度超过足够的血药浓度超过MIC MIC 时间。如头孢噻肟尽管时间。如头孢噻肟尽管t t1/2 1/

15、2 介于介于1 12 h,2 h,因对常见致病菌的因对常见致病菌的MIC MIC 值都很低值都很低,只需每隔只需每隔12 h 12 h 给药给药就足以治疗下呼吸道感染就足以治疗下呼吸道感染精于医术精于医术 诚于医德诚于医德（1）产生水解生水解酶（2）酶与与药物牢固物牢固结合合（3）靶位）靶位结构改构改变（4）胞壁外膜通透性改）胞壁外膜通透性改变（5）增强药物的外排增强药物的外排（6）自溶）自溶酶缺少缺少头孢菌素耐药机制头孢菌素耐药机制精于医术精于医术 诚于医德诚于医德 头孢菌素菌素（1）产生水解生水解酶 最常最常见的机制的机制 金葡菌、大金葡菌、大肠杆菌杆菌 青霉素青霉素酶 青霉素青霉素 绿

16、脓 杆杆 菌菌 （-内内酰胺胺酶）（2）酶与与药物牢固物牢固结合合 牵制机制制机制 广广谱青霉素青霉素 -内内酰胺胺酶 23代代头孢菌素菌素 形成形成屏障作用屏障作用 药物滞留膜外物滞留膜外 不能与不能与PBPs结合合+头孢菌素耐药机制头孢菌素耐药机制精于医术精于医术 诚于医德诚于医德（3）靶位）靶位结构改构改变 PBP的的质：甲氧西林耐：甲氧西林耐药金葡菌金葡菌 PBP2 高度耐高度耐药 PBP的量：增加的量：增加 与抗生素的亲和力下降与抗生素的亲和力下降 低、中度耐低、中度耐药（4）胞壁）胞壁或或外膜通透性改外膜通透性改变 -内内酰胺胺类 OmpF外膜孔道蛋白外膜孔道蛋白 进入菌体入菌体

17、大大 肠 杆杆 菌菌 OmpF丢失失 耐耐药（5）增）增强药物的外排物的外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋 白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。（6）缺少自溶）缺少自溶酶 有些有些细菌缺少自溶菌缺少自溶酶，如金葡菌，如金葡菌对青霉素、青霉素、头孢菌素的耐菌素的耐药头孢菌素耐药机制头孢菌素耐药机制精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德什麽是什麽是ESBLsESBLs？ESBLs是是“ExtendedSpectrumBeta

18、-Lactamases”的缩写的缩写（超广谱（超广谱B-内酰胺酶）主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生产生灭活青霉素类，头孢菌素类，单环灭活青霉素类，头孢菌素类，单环B-内酰胺类内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类精于医术精于医术 诚于医德诚于医德三代头孢菌素与三代头孢菌素与产产ESBLs ESBLs 菌株菌株的相关性的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究OR=17.8Asensio A,et al.Clin Infect Dis.200

19、0 Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德AmpCAmpC酶（头孢菌素酶）酶（头孢菌素酶）主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌等主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌等产生产生水解以下抗生素水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 头霉素类头霉素类 1,2,31,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 单环类单环类加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟

20、什麽是什麽是AmpCAmpC酶？酶？精于医术精于医术 诚于医德诚于医德如何推测为产如何推测为产ESBLESBL或产或产AmpCAmpC菌株菌株最常用方法：最常用方法：纸片琼脂扩散纸片琼脂扩散法（法（K-B法）法）精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德精于医术精于医术 诚于医德诚于医德如何推测为产如何推测为产ESBLESBL或产或产AmpCAmpC菌株菌株头孢西丁或头孢美唑 R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素总论头孢菌素总论主主 要要 内内 容容 头孢菌素分论头孢菌素分论l第一代头孢菌素l第

21、二代头孢菌素l第三代头孢菌素l第四代头孢菌素l头孢菌素的历史l头孢菌素的分类l作用机制及耐药机制l头孢菌素的不良反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的不良反应头孢菌素的不良反应1.过敏反应：过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克，似青霉素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用第一代最重，忌与氨基苷类合用3.低凝血酶原血症或血小板减少低凝血酶原血症或血小板减少：严重出血：严重出血用用VitK和新鲜血浆治疗和新鲜血浆治疗4.二重感染：二重感染：二、三代药偶致二、三代药偶致肠球菌、肠球菌、绿脓杆菌和绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象念珠菌

22、的增殖现象5.CNS反应：反应：大剂量大剂量精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素的不良反应头孢菌素的不良反应6.双硫仑（双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：双硫醒，戒酒硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力乙醇乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶抑制乙醛脱氢酶抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕吐等醉酒样症状如恶心、呕吐等服药期间和停药服药期间和停药

23、3天内应忌酒天内应忌酒精于医术精于医术 诚于医德诚于医德凝血酶原减少凝血酶原减少与与Vit K合成有关合成有关血小板凝集功能异常血小板凝集功能异常引起凝血机制异常的机理引起凝血机制异常的机理 精于医术精于医术 诚于医德诚于医德1、抑制肠内菌群，、抑制肠内菌群，VitK减少减少2、干扰、干扰VitK参与的羧化反应参与的羧化反应前凝血酶原前凝血酶原 Vit K羧酶羧酶凝血酶原凝血酶原 含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢孟多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧孟多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合酶错误地与抗生素结合 依赖依赖 Vit K的

24、凝血因子的凝血因子、水平水平降低降低凝血酶原减少的机理凝血酶原减少的机理 精于医术精于医术 诚于医德诚于医德血小板（膜受体）血小板（膜受体）ADP()血小板凝集血小板凝集ADP()为诱导血为诱导血小板凝集激动因子小板凝集激动因子药药 物物（与膜结合阻断（与膜结合阻断ADP与与膜上特异性受体结合）膜上特异性受体结合）药物：青霉素药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向血小板凝集功能下降血小板凝集功能下降 精于医术精于医术 诚于医德诚于医德关于

25、头孢菌素皮试问题现状和困惑关于头孢菌素皮试问题现状和困惑 要不要做要不要做?皮试液的浓度多大皮试液的浓度多大?假阳性或假阴性有多少？假阳性或假阴性有多少？皮试液如何保存皮试液如何保存?能保存多久能保存多久?患者再次用药患者再次用药,间隔多久需要重做或不做间隔多久需要重做或不做?换了批号怎么办换了批号怎么办?精于医术精于医术 诚于医德诚于医德在中国药典委员会主编的2005年版临床用药须知(下简称须知)和2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的抗菌药物临床应用指导原则(下简称指导原则)两个重要文件中，明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试，但要求在“用本品前，须详细询问患者先前有否对

26、头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德为什么规定青霉素类用前必须做皮试为什么规定青霉素类用前必须做皮试呢呢?而头孢菌素类不需要皮试而头孢菌素类不需要皮试?1.参与青霉素抗原参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确，而头孢菌素类则并不与次要决定簇早已明确，而头孢菌素类则并不明确，皮试预测价值也未肯定明确，皮试预测价值也未肯定2.青霉素的过敏反应较多且后果较严重，而头孢青霉素的过敏反应较多且后果较严重，而头孢菌素类过敏反应很少，后果较轻菌素类过敏反应很少，后果较轻3.青霉素皮试简单可行，而头孢菌素皮试方法尚青霉素皮

27、试简单可行，而头孢菌素皮试方法尚未定型未定型精于医术精于医术 诚于医德诚于医德完全完全交叉交叉过敏敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素头孢菌素菌素类部分部分交叉交叉过敏敏部分部分交叉交叉过敏敏关于关于-内酰胺类抗生素的交叉内酰胺类抗生素的交叉过敏反应过敏反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德关于关于-内酰胺类抗生素的交叉内酰胺类抗生素的交叉过敏反应过敏反应1.有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生升高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很低率很低2.有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉反应发

28、生率是不一样的叉反应发生率是不一样的有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素代头孢菌素,而第而第2、3代头孢菌素却并未增加。代头孢菌素却并未增加。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德禁做皮试禁做皮试1.过去几年曾发生过强烈的过敏反应者，过去几年曾发生过强烈的过敏反应者，建议改用其他类抗菌药建议改用其他类抗菌药2.正在使用正在使用受体阻滞剂的患者，因这些药受体阻滞剂的患者，因这些药物可促发该患者发生非预期的过敏性休物可促发该患者发生非预期的过敏性休克反应克反应3.患有广泛皮疹疾病的患者，因可

29、混淆皮患有广泛皮疹疾病的患者，因可混淆皮试结果试结果精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头孢菌素总论头孢菌素总论主主 要要 内内 容容 头孢菌素分论头孢菌素分论l第一代头孢菌素l第二代头孢菌素l第三代头孢菌素l第四代头孢菌素l头孢菌素的历史l头孢菌素的分类l作用机制及耐药机制l头孢菌素的不良反应精于医术精于医术 诚于医德诚于医德抗革兰阳性需氧菌活性强抗革兰阳性需氧菌活性强抗少数革兰阴性需氧杆菌活性抗少数革兰阴性需氧杆菌活性Gram-positiveGram-negativeMSSA大肠杆菌大肠杆菌PSSP肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌链球菌组链球菌组变形杆菌变形杆菌草绿色链球菌草绿色链球菌第一代头

30、孢菌素第一代头孢菌素 精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第一代头孢菌素第一代头孢菌素 头孢唑啉（先锋头孢唑啉（先锋），6g/du抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、球菌、链球菌属、大肠杆菌、克雷伯杆菌大肠杆菌、克雷伯杆菌绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药u注意肾功损害注意肾功损害u与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物勿联合应用药物勿联合应用 精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第一代头孢菌素第一代头孢菌素 头孢拉定（先锋头孢拉定（先锋、泛捷复）、泛捷复）u抗菌谱同

31、头孢唑啉抗菌谱同头孢唑啉u出现尿糖假阳性出现尿糖假阳性u肾功不全慎用或减量肾功不全慎用或减量精于医术精于医术 诚于医德诚于医德 第一代头孢菌素的特点比较第一代头孢菌素的特点比较品种别名抗阳性菌抗阴性菌耐酶蛋白结合率（%）肾毒性其它头孢噻吩(Cefalotin)头孢+耐耐5060单用低体内代谢头孢噻啶(Cefalordin)头孢+不耐不耐20明显入CSF，毒性大，已不用头孢氨苄(Cefalexin)头孢+耐耐15低头孢唑啉(Cefazolin)头孢+耐耐80单用低头孢拉定(cefredin)头孢+耐耐10低无钠，可口服、注射头孢硫脒(cefathiamidine)+耐耐低用于抗肠球菌精于医术精于

32、医术 诚于医德诚于医德第一代头孢菌素口服品种比较第一代头孢菌素口服品种比较药名血峰浓度*(mg/L)口服吸收率(%)蛋白结合率(%)半衰期(h)尿泄率(%)头孢氨苄16.290150.81.090头孢拉定151895100.690头孢羟氨苄1885201.31.685注：*，均为口服0.5g后的血峰浓度精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第二代头孢菌素第二代头孢菌素抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴性抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴性需氧菌活性增强需氧菌活性增强抗菌谱抗菌谱Gram-positiveGram-negativeMSSA大肠杆菌大肠杆菌PSSP肺炎克雷伯杆肺炎克雷伯杆菌菌链球菌

33、组链球菌组变形杆菌变形杆菌草绿色链球菌草绿色链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡它莫拉菌卡它莫拉菌 奈瑟菌属奈瑟菌属精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第二代头孢菌素第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣、力复乐、头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信）伏乐新、安可欣、赐福乐信）u对对G+与与G-杆菌均有效杆菌均有效u对呼吸、泌尿系统等感染有效对呼吸、泌尿系统等感染有效u与利尿剂合用加重肾功不全与利尿剂合用加重肾功不全u肝肾双相排泄，可以透过血脑肝肾双相排泄，可以透过血脑屏障屏障精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第二代头孢菌素第二代头孢菌素口服头孢菌素：口服头孢菌素：头孢丙烯（施复捷）头孢丙烯（

34、施复捷）中、重度感染较好疗效中、重度感染较好疗效头孢克洛（希刻劳）头孢克洛（希刻劳）用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、皮肤软组织感染等鼻炎、皮肤软组织感染等以上两种抗生素的口服吸收率以上两种抗生素的口服吸收率高高 头孢呋辛酯（西力欣片）头孢呋辛酯（西力欣片）精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第二代头孢菌素口服品种比较第二代头孢菌素口服品种比较药药名名剂量剂量(g(g）血峰浓度血峰浓度（mg/L)mg/L)口服口服吸收吸收率率（%）蛋白结蛋白结合率合率（%）半衰期半衰期（h）尿泄率尿泄率（%）其其他他头孢呋辛酯头孢呋辛酯0.5712,餐餐后后5335230501.21

35、.690咬碎后效咬碎后效价降低价降低头孢克洛头孢克洛0.512.4餐后餐后6.390250.51.05060应用广、应用广、剂型多剂型多头孢丙烯头孢丙烯0.511.290401.4576每日给药每日给药仅仅12次次精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素特点特点对对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱代为弱对对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性相当活性很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出作用最为突出有

36、一定量渗入炎症脑脊液中有一定量渗入炎症脑脊液中对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减故肾功减退时用量宜酌减精于医术精于医术 诚于医德诚于医德适应症适应症严重严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等心内膜炎、脑膜炎、肺炎等病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶胞菌可能大时，应采用头孢他啶严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药用药第三代头孢菌素第

37、三代头孢菌素精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢噻肟（凯复隆、菌必灭）头孢噻肟（凯复隆、菌必灭）u应用于临床的第一个三代头孢菌素应用于临床的第一个三代头孢菌素u对肠杆菌科细菌有强大的活性，对绿对肠杆菌科细菌有强大的活性，对绿脓杆菌无抗菌活性脓杆菌无抗菌活性u现耐药情况严重，我国的现耐药情况严重，我国的ESBLs主主要是分解头孢噻肟的要是分解头孢噻肟的CTX-M型型精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素u头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆）塞隆）u对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对绿脓

38、杆菌抗菌作用差性，对绿脓杆菌抗菌作用差u肝肾双相排泄，肝肾双相排泄，60%以原形从肾以原形从肾脏排出脏排出u前列腺浓度也较高前列腺浓度也较高u半衰期长，是三代头孢菌素中唯一半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂的一种长效制剂u可以透过血脑屏障可以透过血脑屏障精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢地嗪（莫敌）头孢地嗪（莫敌）u是首次应用于临床的兼有生是首次应用于临床的兼有生物反应调节作用的抗生素，物反应调节作用的抗生素，对免疫应答有增强效应对免疫应答有增强效应u激活巨噬细胞，提高吞噬能激活巨噬细胞，提高吞噬能力力u提高提高CD4T淋巴细胞淋巴细胞uCD4+/CD

39、8+比值增加比值增加精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢哌酮（先锋必）头孢哌酮（先锋必）u对绿脓杆菌良好作用对绿脓杆菌良好作用u对大肠杆菌高度亲和力对大肠杆菌高度亲和力u胆汁浓度高为主要特点之一胆汁浓度高为主要特点之一u广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系统感广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系统感染染u应用本药时饮酒或接受含乙醇药物者可应用本药时饮酒或接受含乙醇药物者可以出现戒酒硫样反应以出现戒酒硫样反应u个别病例可以出现个别病例可以出现PLT减少、凝血酶原减少、凝血酶原时间延长，甚至出血。时间延长，甚至出血。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素头

40、孢他啶（复达欣、凯复定）头孢他啶（复达欣、凯复定）u抗菌谱广，抗菌活性好抗菌谱广，抗菌活性好u对多种对多种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定u对对+球菌、球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌u与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者强者u可通过血脑屏障可通过血脑屏障u可引起二重感染可引起二重感染精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素主要品种比较第三代头孢菌素主要品种比较药名抗肠杆菌科抗铜绿假单

41、胞菌等对内酰胺酶主要排泄途径其他头部噻肟稳定肾体内代谢头孢哌酮不太稳定肝胆影响凝血功能，难透血脑屏障头孢曲松稳定肝胆、肾易透入脑脊液、半衰期长头孢他定稳定肾常用于免疫缺陷者感染注：指对铜绿假单胞菌等假单胞菌属、产碱杆菌属等部分非发酵菌的抗菌作用精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素复合制剂复合制剂头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣）头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣）v属于深谱、广谱抗生素属于深谱、广谱抗生素v增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属等的活性增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属等的活性v胆系浓度高胆系浓度高v可引起二重感染可引起二重感染v用于各种重症感染用于各种重症

42、感染精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素第三代头孢菌素口服头孢菌素口服头孢菌素对肠杆菌科细菌和呼吸道常见致病菌的活性对肠杆菌科细菌和呼吸道常见致病菌的活性显著增强，大多数对显著增强，大多数对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定代表药物代表药物头孢布烯头孢布烯 头孢地尼头孢地尼 头孢克肟头孢克肟 头孢特仑新戊酯头孢特仑新戊酯 头孢妥仑匹酯头孢妥仑匹酯精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第三代头孢菌素主要口服品种比较第三代头孢菌素主要口服品种比较头孢克肟 头孢布烯头孢泊肟头孢地尼抗革兰氏阳性菌抗革兰氏阳性菌+抗革兰阴性杆菌抗革兰阴性杆菌+对酶稳定性对酶稳定性很稳定很稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定峰浓

43、度峰浓度(mg/L)2.62.99.911.6-1.74吸收率吸收率(%)5075905035半衰期半衰期(h)3.1232.42.81.71.8其他其他/PAE较长较长精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第四代头孢菌素第四代头孢菌素两个特点两个特点u抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗阳性菌活性：与头孢曲松相似抗阳性菌活性：与头孢曲松相似抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌；也包括产菌；也包括产beta-内酰胺酶的肠杆菌属细菌内酰胺酶的肠杆菌属细菌u对对-内酰胺酶稳定；诱导内酰胺酶稳定；诱导ESBL活性低活性低精于医术精于医术 诚于医德诚于医德第四代头孢

44、菌素第四代头孢菌素l头孢吡肟头孢吡肟（马斯平）（马斯平）u对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效菌和淋球菌（产酶株）均高效u对对G+球菌作用增强球菌作用增强u对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强抗菌活性强uMRSA、MRSE耐药耐药l头孢匹罗头孢匹罗l头孢噻利头孢噻利精于医术精于医术 诚于医德诚于医德头霉素类头霉素类 头孢美唑（头孢美唑（cefmetazolecefmetazole）、头孢西丁）、头孢西丁（cefoxitincefoxitin）和头孢替坦（）和头孢替坦（cefote

45、tancefotetan）等。头霉素的）等。头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢抗菌谱类似第三代头孢p都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；p毒性低；p对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，p适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德 头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁头孢美唑对需氧菌+对脆弱类杆菌+对其他厌氧菌+对-内酰胺酶稳定稳定肌注1g22.5mg/l90.1mg/l静推1g1

46、24.8mg/l354.5mg/l入CSF+精于医术精于医术 诚于医德诚于医德具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢拉氧头孢氟氧头孢氟氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血

47、功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常。精于医术精于医术 诚于医德诚于医德内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦l本身为光谱抗生素，抗菌作用不强，稳定性也差l对ESBL的抑酶作用优于舒巴坦l难以透过血脑屏障l仅对淋球菌和脑膜仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活炎球菌有较强抗菌活性，对不动杆菌也有性，对不动杆菌也有较好作用，对其他细较好作用，对其他细菌作用很差菌作用很差l抑酶作用稍次于克抑酶作用稍次于克拉维酸拉维酸l远较克拉维酸稳定远较克拉维酸稳定l可透过血脑屏障可透过血脑屏障三唑巴坦三唑巴坦l抑酶作用优于克拉维酸抑酶作用优于克拉维酸及舒巴坦，而诱导产酶的及舒巴坦

48、，而诱导产酶的作用最弱作用最弱l 除可增强抗生素的抗除可增强抗生素的抗菌活性，扩增其抗菌谱外，菌活性，扩增其抗菌谱外，能恢复因产能恢复因产B B内酰胺酶内酰胺酶而发生耐药的金葡菌、流而发生耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不感杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌及脆弱类杆菌对抗动杆菌及脆弱类杆菌对抗生素的敏感性生素的敏感性l可透过血脑屏障可透过血脑屏障精于医术精于医术 诚于医德诚于医德ESBL(ESBL()菌株的治疗建议菌株的治疗建议加加酶抑制剂的复合药酶抑制剂的复合药：头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、舒巴坦、哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头霉素类：头霉素类：头孢美唑，头孢米诺头孢美唑，头孢米诺碳青霉烯

49、类：碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南美罗培南，亚胺培南喹诺酮类：喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：联合氨基糖苷类：阿米卡星阿米卡星精于医术精于医术 诚于医德诚于医德首选碳青霉烯类，对多重耐药感染需与氨基糖甙类联用。第四代头孢类喹诺酮类AmpCAmpC（+）菌株的治疗建议）菌株的治疗建议精于医术精于医术 诚于医德诚于医德几个注意点几个注意点贵药不等于好药贵药不等于好药好药不代表一定有效好药不代表一定有效好药不代表使用时高枕无忧好药不代表使用时高枕无忧精于医术精于医术 诚于医德诚于医德20112011年世界卫生日主题年世界卫生日主题精于医术精于医术 诚于医德诚于医德结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！87