卫生毒理学基本概念

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1、第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用一一.毒物及其分类毒物及其分类1.1.毒物（毒物（PoisonPoison）在在一一定定条条件件下下，以以较较小小剂剂量量进进入入机机体体就就能能干干扰扰正正常常的的生生化化过过程程或或生生理理功功能能，引引起起暂暂时时或或永永久久性性的的病病理理改改变变，甚甚至至危危及及生生命命的的化化学学物物质质称为称为毒物（毒物（toxicant poisontoxicant poison）。凡凡是是少少量量物物质质进进入入机机体体后后，能能与与机机体体组组织织发发生生化化学学和和物物理理化化学学作作用用，破破

2、坏坏正正常常生生理理功功能能，引引起起机机体体暂暂时时的的或或永永久久的的病病理理状状态态，我我们们就就称称该该物物质质为为毒毒物物。在在人人类类生生活活环环境境中中，存存在在的的这这类物质称为环境有害物质。类物质称为环境有害物质。 深圳龙翔医院 农用化学品农用化学品 工业化学品工业化学品 化工产品化工产品 药物及医用化学品药物及医用化学品 食品添加剂食品添加剂 日用化学品日用化学品 各种环境污染物各种环境污染物 生物霉菌毒素生物霉菌毒素 化学致癌物化学致癌物 军事毒物等军事毒物等毒毒物物发发生生效效应应取取决决于于机机体体吸吸收收后后分分布布全全身身，最最后后在在靶靶器器官官中中达达到到一一

3、定定剂剂量量与与该该器器官官相相互互作作用用后后，才才出出现现毒毒性性效效应应。常常将将这这一一过过程程划划分为三个时相：分为三个时相：接触相接触相(exposure phase)(exposure phase)毒物动力相毒物动力相(toxicologytic phase)(toxicologytic phase)毒效相毒效相(toxic effect phase)(toxic effect phase)毒物毒物活性物质的活性物质的有效剂量有效剂量出现出现效应效应毒物作用的三个时相毒物作用的三个时相可吸可吸收的收的毒物毒物毒物存在的毒物存在的剂型和剂量剂型和剂量吸收、分布吸收、分布 代谢、排出

4、代谢、排出靶器官中与靶器官中与受体相互作用受体相互作用二二.毒性（毒性（toxicitytoxicity）及其分级）及其分级 毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性是一种物质对机体造成损害的能力。物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生有害作用。影响毒性的因素：剂量是影响化学有害作用。影响毒性的因素：剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：与机体接触数量是决定因素。与机体接触数量是决定因素。与机体接触的方式、途径。与

5、机体接触的方式、途径。接触时间、速率和频率接触时间、速率和频率 物质本身的化学性质和物理性质。物质本身的化学性质和物理性质。选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）系指一种化）系指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。化学毒物出现选择毒性的原因可能在于：化学毒物出现选择毒性的原因可能在于：物种和细胞学差异：物种和细胞学差异：不同生物或组织器

6、官对化学毒物生物转化过不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异：程的差异：不同组织器官对化学毒物亲和力的差异：不同组织器官对化学毒物亲和力的差异：不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：力的差异：在毒理学研究中，不同阶段的试验可用于在毒理学研究中，不同阶段的试验可用于观察化学物质的不同毒作用或毒性终点观察化学物质的不同毒作用或毒性终点(end-(end-point)point)。如急性毒性试验以受试物引起的机体。如急性毒性试验以受试物引起的机体死亡为毒性终点指标；亚慢性、慢性毒性试验死亡为毒性终点指标；亚慢性、慢性毒性试验以受试物造成的生理、

7、生化、代谢等过程的异以受试物造成的生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；而遗传毒理学试验则常改变为毒性终点指标；而遗传毒理学试验则以受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、以受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点。因许多毒性终点之间肿瘤形成等为毒性终点。因许多毒性终点之间无法类比，故化学物质的毒性分级标准以终点无法类比，故化学物质的毒性分级标准以终点为基础，如急性毒性根据为基础，如急性毒性根据LDLD5050分级，致畸物则分级，致畸物则根据致畸指数分级。根据致畸指数分级。三三.毒性作用及其分类毒性作用及其分类化学毒物的毒性作用（化学毒物的毒性作用（化学毒物的毒性

8、作用（化学毒物的毒性作用（toxic effecttoxic effecttoxic effecttoxic effect）是其本是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称织大分子成分互相作用的结果。毒性作用又称毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良效应或有害效应。的生物学改变，故又称不良效应或有害效应。毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体毒性作用的特点是，在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机表现出各种功能障碍、应激

9、能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素体稳态能力降低及对于环境中的其他有害因素敏感性增高等。敏感性增高等。化学物质的毒作用化学物质的毒作用(toxic effect)(toxic effect)是其本是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。用的结果。毒作用又称为毒效应毒作用又称为毒效应，是化学，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为变，故又可称为不良效应不良效应、损伤作用或损损伤作用或损害作用。害作用。化

10、学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的化学毒物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位，按不同方法进行分类。时间和部位，按不同方法进行分类。1.1.1.1.速发与迟发作用速发与迟发作用速发与迟发作用速发与迟发作用（immediate effect and immediate effect and delayed effectdelayed effect）：）：速发作用指某些化学毒物与机体接触后在速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。短时间内出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。定的时间间隔才表现出

11、来的毒效应。2.2.2.2.局部与全身作用局部与全身作用局部与全身作用局部与全身作用（local effect and local effect and systemic effectsystemic effect）：）：局部作用指发生在化学毒物与机体直接接局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。触部位处的损伤作用。全身作用全身作用全身作用全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布是指化学毒物吸收入血后，经分布过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组织器官的损害，其作用点

12、往往只限于一个或织器官的损害，其作用点往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官靶器官靶器官靶器官（target organtarget organ）。）。3.3.3.3.可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（reversible effect reversible effect and irreversible effectand irreversible effect）可逆作用可逆作用可逆作用可逆作用：指指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。恢复。不可逆作用不可逆作用不可逆

13、作用不可逆作用是指停止接触化学毒是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。损伤组织的再生能力。4 4过敏性反应过敏性反应过敏性反应过敏性反应(hypersensibility):(hypersensibility):也称也称变态反应变态反应变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)。该反应。该反应与一般的毒性反应不同。首先，某些作为半与一般的毒性反应不同。首先，某些作为半抗原的化学物质抗原的化学

14、物质(致敏原致敏原)与机体接触后，与与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。化学物质所致的过敏性反应过敏反应症状。化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量反在低剂量下即可发生，难以观察到剂量反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克，甚至死亡。症状，重者可致休克，甚至死亡。5.特异体质反应特异体质反应特异体质

15、反应特异体质反应（Idiosyncratic reaction）:某某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛剂琥珀如肌肉松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。解，故作用时间很短。6.高敏感性高敏感性高敏感性高敏感性(Hyper-sensibility)：指某一群体在接：指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了尚未表现出任何异常时，就

16、有少数个体出现了中毒症状。中毒症状。7.高耐受性高耐受性高耐受性高耐受性(Hyper-resistibility)：指接触某一化：指接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。剂量。危险度危险度危险度危险度(risk)(risk)(risk)(risk)文献中也称文献中也称危险性，系指一种物质在具体危险性，系指一种物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。一般根据化学毒物对机体造成损害量估计。一般根据化学毒物对机

17、体造成损害的能力和与机体可能接触的程度，以定量的的能力和与机体可能接触的程度，以定量的概念进行估计并用预期频率表示。概念进行估计并用预期频率表示。对外来化合物的危险度进行估计是毒理对外来化合物的危险度进行估计是毒理学的主要任务之一。学的主要任务之一。危险度估计或称危险度评定危险度估计或称危险度评定危险度估计或称危险度评定危险度估计或称危险度评定可以从以下四个方可以从以下四个方面进行：面进行：从定性角度阐明从定性角度阐明xenobioticsxenobiotics对对bodybody可能存可能存在的在的adverse effectadverse effect。以定量的概念确定以定量的概念确定bo

18、dybody接触接触xenobioticsxenobiotics数数量与其对机体量与其对机体adverse effectadverse effect的相关关系。的相关关系。从定性和定量概念对从定性和定量概念对xenobioticsxenobiotics可能与人可能与人类接触的实际情况做出估计，包括可能接触的类接触的实际情况做出估计，包括可能接触的人群范围，可能受损害的人数和程度。人群范围，可能受损害的人数和程度。对对xenobioticsxenobiotics在实际接触的情况下可能对在实际接触的情况下可能对人群健康损害的程度作出估计，并用定量与概人群健康损害的程度作出估计，并用定量与概念将其表

19、示。念将其表示。四、四、损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用 化化学学物物质质对对机机体体产产生生的的生生物物学学作作用用既既有有损损害害作作用用又又有有非非损损害害作作用用，但但其其毒毒性性的的具具体体表表现现是是损损害害作作用用。研研究究损损害害作作用用并并阐阐明明作作用用机机制制是是毒毒理理学学的的主主要要任任务务之之一一。但但在在许许多多情情况况下下，区区别别损损害害作作用用和和非非损损害害作作用用比比较较困困难难，尤尤其其在在临临床床表表现现出出现现之之前前更更是是如如此此。一一般般认认为，损害作用与非损害作用之间有以下区别。为，损害作用与非损害作用之间有以下区别。(一一)损害作

20、用损害作用 损损损损害害害害作作作作用用用用(adverse(adverse(adverse(adverse effect)effect)effect)effect)所所致致的的机机体体生生物物学学改改变变是是持持久久的的，可可逆逆或或不不可可逆逆的的，造造成成机机体体功功能能容容量量，如如进进食食量量、体体力力劳劳动动负负荷荷能能力力等等涉涉及及解解剖剖、生生理理、生生化化和和行行为为等等方方面面的的指指标标的的改改变变，维维持持体体内内的的稳稳态态能能力力下下降降，对对额额外外应应激激状状态态的的代代偿偿能能力力降降低低以以及及对对其其他他环环境境有有害害因因素素的的易易感感性性增增高高，

21、使使机机体体正正常常形形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。(二二)非损害作用非损害作用 与损害作用不同，与损害作用不同，非损害作用非损害作用非损害作用非损害作用(non-(non-(non-(non-adverse effect)adverse effect)adverse effect)adverse effect)所致机体发生的一切生物所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能程及寿命

22、的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。体对其他环境有害因素的易感性增高。损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用都都属属于于生生物物学学作作用用，后后者者经经过过量量变变达达到到某某一一水水平平后后发发生生质质变变而而转转变变为为前前者者。由由于于现现有有水水平平的的限限制制，人人们们对对于于损损害害作作用用的的认认识识尚尚不不完完全全，现现在在认认为为是是非非损损害害作作用用的的生生物物学学改改变变将将来来可可能能会

23、会被被判判定定为为损损害害作作用用。随随着着科科学学研研究究的的不不断断深深入入，检检测测技技术术和和手手段段的的进进步步，有有关关化化学学物物质质的的毒毒作作用用机机制制在在更更深深层层次次的的阐阐明明，损损害害作用的指标和概念必将不断得以更新。作用的指标和概念必将不断得以更新。五、五、毒效应谱毒效应谱化化学学物物质质与与机机体体接接触触后后引引起起的的毒毒效效应应包包括括肝肝、肾肾、肺肺等等实实质质器器官官损损伤伤、内内分分泌泌系系统统紊紊乱乱、免免疫疫抑抑制制、神神经经行行为为改改变变、出出现现畸畸胎胎、形形成成肿肿瘤瘤等等多多种种形形式式。效效应应的的范范围围则则从从微微小小的的生生理

24、理生生化化正正常常值值的的异异常常改改变变到到明明显显的的临临床床中中毒毒表表现现，直直至至死死亡亡。毒毒效效应应的的这这些些性性质质与与强强度度的的变变化化构构成成了了化化学学物物质质的的毒效应谱毒效应谱(spectrum 0f toxic effects)o(spectrum 0f toxic effects)o在毒理学研究中，人们使用不同的毒作用终点在毒理学研究中，人们使用不同的毒作用终点来检测化学物质引起的各种毒效应。这些反映来检测化学物质引起的各种毒效应。这些反映毒作用终点的观察指标大致可以分为两类。毒作用终点的观察指标大致可以分为两类。一一类是特异指标。类是特异指标。这类指标的出现

25、与特定化学物这类指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。不足之处是这样的指标在制的阐明是其优点。不足之处是这样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定。而且完成系统的毒理学研究之前常难以确定。而且也无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。也无法对不同化学物质的毒性大小进行比较。另一类是死亡指标。另一类是死亡指标。该指标简单、客观、易于该指标简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质。观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质。但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化

26、学物质毒性大小的标准。特别是在急性毒性评价物质毒性大小的标准。特别是在急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标。中，死亡是经常使用的主要指标。六、六、靶器官靶器官化化学学物物质质被被吸吸收收后后可可随随血血流流分分布布到到全全身身各各个个组组织织器器官官，但但其其直直接接发发挥挥毒毒作作用用的的部部位位往往往往只只限限于于一一个个或或几几个个组组织织器器官官，这这样样的的组组织织器器官官称称为为靶器官靶器官(target organ)(target organ)。组组织织器器官官成成为为化化学学物物质质的的靶靶器器官官是是多多种种因因素素作作用用的的结结果果。机机体体对对于于化化学学物物质质的

27、的处处置置过过程程、化化学学物物质质本本身身的的结结构构与与理理化化性性质质、组组织织器器官官的的组组织织结结构构与与生生理理功功能能、代代谢谢酶酶的的活活化化状状态态、化化学学物物质质或或其其代代谢谢产产物物与与生生物物大大分分子子如如核核酸酸、酶酶、受受体体、蛋蛋白白质质问问相相互互作作用用的的能能力力等等都都可可以以明明显显的影响化学物质对于特定组织器官的毒作用。的影响化学物质对于特定组织器官的毒作用。七、七、生物学标志生物学标志 生生生生物物物物学学学学标标标标志志志志(biomarker(biomarker(biomarker(biomarker，biological biologi

28、cal biological biological marker)marker)marker)marker)又又又又可可可可称称称称生生生生物物物物学学学学标标标标记记记记或或或或生生生生物物物物标标标标志志志志物物物物，是是指指针针对对通通过过生生物物学学屏屏障障进进入入组组织织或或体体液液的的化化学学物物质质及及其其代代谢谢产产物物、以以及及它它们们所所引引起起的的生生物物学学效效应应而而采采用用的的检检测测指指标标，可可分分为为接接触触生生物物学学标标志志、效效应应生生物物学学标标志志和和易易感性生物学标志三类。感性生物学标志三类。(一一)接触生物学标志接触生物学标志接触生物学标志接触生

29、物学标志(biomarker 0f(biomarker 0f exposure)exposure)是对各种组织、体液或排泄物是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。值，可提供有关化学物质暴露的信息。接触生物学标志又分为体内剂量标志和接触生物学标志又分为体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂含量，即

30、内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。成的反应产物含量。故生物效应剂量标故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量志的使用有助于准确的建立剂量-反应反应关系。关系。(二二)效应生物学标志效应生物学标志效效应应生生物物学学标标志志(biomarker(biomarker 0f 0f effect)effect)是是指指可可以以测测出出的的机机体体生生理理、生生化化、行行为为等等方方面面的的异异常常或或病病理理组组织织学学方方面面的的改改变变，可可反反映映

31、与与不不同同靶靶剂剂量量的的化化学学物物质质或或其其代代谢产物有关的健康有害效应的信息。谢产物有关的健康有害效应的信息。效应生物学标志包括早期效应生物学标志、效应生物学标志包括早期效应生物学标志、结构和功能改变效应生物学标志和疾病效结构和功能改变效应生物学标志和疾病效应生物学标志。早期效应生物学标志主要应生物学标志。早期效应生物学标志主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。结构和功能改变效应生水平产生的改变。结构和功能改变效应生物学标志反映的是化学物质造成的组织器物学标志反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。疾病效应生物官功能失

32、调或形态学改变。疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床学标志与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。与诊断。(三三)易惑性生物学标志易惑性生物学标志 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker 0f(biomarker 0f susceptibility)susceptibility)是反映机体对化学物质毒是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，作用敏感程度的指标。由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异，这种

33、差异的产生起的毒效应常有很大差异，这种差异的产生是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素是多种因素综合作用的结果，其中遗传因素起到了十分重要的作用。易感性生物学标志起到了十分重要的作用。易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。上可采取有效措施进行有针对性的预防。总之，生物学标志的研究与应用可准确总之，生物学标志的研究与应用可准确判断机体接触化学物质的实际水平，有判断机体接触化学物质的实际水平，有利于早期发现特异性损害并进行防治，利于早期发现特异性损害并进行防治，对于阐明毒作用机制、建立剂量对于阐明毒作用机制、

34、建立剂量-反应关反应关系、进行毒理学资料的物种间外推具有系、进行毒理学资料的物种间外推具有重要意义，是阐明毒物接触与健康损害重要意义，是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。之间关系的有力手段。第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-量反应关系和量反应关系和 剂量一质反应关系剂量一质反应关系剂量剂量剂量剂量(dose)(dose)(dose)(dose)有多种表示方式。不但可指机体接有多种表示方式。不但可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量量(外剂量外剂量)，又可指化学物质被吸收入血的量，又可指化学物质被吸收入血的量(内剂量内剂量)或到达靶

35、器官并与其相互作用的量或到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量、生物有效剂量靶剂量、生物有效剂量)。虽然靶剂量直接决。虽然靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但由于检测比较复杂，故毒理学中的剂量通常是由于检测比较复杂，故毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为的量，单位为mgmgkgkg体重、体重、mgmgcm2cm2皮肤等。皮肤等。二、量反应与质反应二、量反应与质反应 反应反应(response)(response)指化学物质与机体接触后引指化学物质与机体接触后引起的生

36、物学改变，可分为两类：一类属于计量资起的生物学改变，可分为两类：一类属于计量资料，有强度和性质的差别料，有强度和性质的差别,可以某种测量数值表可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应示。这类效应称为量反应(graded response)(graded response)。另一类效应属于计数资料，没有强度的差别，不另一类效应属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性阴性或阳性”、“有或无有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应患病等，称为质反应(quantal response)(quant

37、al response)。量反。量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示化学物质在群体强度的变化，质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。中引起的某种毒效应的发生比例。三、剂量一量反应关系和剂量一质反应关系三、剂量一量反应关系和剂量一质反应关系 剂剂量量一一量量反反应应关关系系(graded(graded dose-response dose-response relationship)relationship)表表示示化化学学物物质质的的剂剂量量与与个个体体中中发发生生的的量量反反应应强强度度之之

38、间间的的关关系系。如如空空气气中中的的COCO浓浓度度增增加加导导致致红红细细胞胞中中碳碳氧氧血血红红蛋蛋白白含含量量随随之之升升高高，血血液液中中铅铅浓浓度度增增加加引引起起ALADALAD的的活活性性相相应应下下降降，都都是表示剂量一量反应关系的实例。是表示剂量一量反应关系的实例。剂量一质反应关系剂量一质反应关系(quantal dose-response(quantal dose-response relationship)relationship)表示化学物质的剂量与某一群体表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。如在急性吸人毒性中质反应发生率之间的关系。如在急性吸人毒性

39、实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，表明存在剂量一质反应关系。亡率也相应增高，表明存在剂量一质反应关系。剂剂量量一一量量反反应应关关系系和和剂剂量量-质质反反应应关关系系统统称称为为剂剂量量-反反应应关关系系，是是毒毒理理学学的的重重要要概概念念。化化学学物物质质的的剂剂量量越越大大，所所致致的的量量反反应应强强度度应应该该越越大大，或或出出现现的的质质反反应应发发生生率率应应该该越越高高。在在毒毒理理学学研研究究中中，剂剂量量-反反应应关关系系的的存存在在被被视视为为受受试试物物与与机机体体损损伤伤之之间间存存在在因因果果关关系

40、系的的证证据据。当当然然，前前提提是是排排除除实实验干扰因素造成的假象。验干扰因素造成的假象。四、剂量四、剂量-反应曲线反应曲线(一一)剂量剂量-反应曲线的形式反应曲线的形式剂剂量量-反反应应关关系系可可以以用用曲曲线线表表示示，即即以以表表示示量量反反应应强强度度的的计计量量单单位位或或表表示示质质反反应应的的百百分分率率为为纵纵坐坐标标、以以剂剂量量为为横横坐坐标标绘绘制制散散点点图图，可可得得到到一一条条曲曲线线。常常见见的的剂剂量量反反应应曲曲线线有有以以下下几几种种形式：形式：1.1.直线型：直线型：2.2.抛物线型抛物线型3.S3.S形曲线形曲线(二二)剂量剂量-反应曲线的转换反应

41、曲线的转换 为为通通过过数数学学的的方方法法更更加加准准确确地地计计算算LDLD5050等等重重要要的的毒毒理理学学参参数数并并得得出出曲曲线线的的斜斜率率，有有必必要要将将S S形形曲曲线线转转换换为为直直线线。当当把把纵纵坐坐标标的的标标识识单单位位反反应应率率改改为为反反应应频频率率时时，对对称称S S形形曲曲线线转转换换为为高高斯斯曲曲线线在在该该分分布布曲曲线线下下，如如把把使使一一半半受受试试个个体体出出现现反反应应的的剂剂量量作作为为中中位位数数剂剂量量，并并以以此此为为准准划划分分若若干干个个标标准准差差，则则在在其其两两侧侧1 1个个、2 2个个或或3 3个个标标准准差差范范

42、围围内内分分别别包包括括了了受受试试总总体体的的68.368.3、95.595.5和和99.799.7。将将各各标标准准差差的的数数值值均均加加上上5(-5(-3 3+3+3变变为为2 28)8)即即为为概概率率单单位位。概概率率单单位位与与反反应应率率之之间间的的对对应应关关系系见见表表2-12-1。当当纵纵坐坐标标标标识识单单位位用用概概率率单单位位表表示示时时，对对称称形形曲曲线线即即转转换换为为直直线。线。五、时间五、时间-剂量剂量-反应关系反应关系时间时间-剂量剂量-反应关系（反应关系（time-dose-response time-dose-response relationshi

43、prelationship，TDRRTDRR）是用时间生物学的方法来）是用时间生物学的方法来阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。这种时的进程而发生变化。这种时-量之间的密切关系可量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性特点。从另一方间，从而决定了化学毒物的毒性特点。从另一方面

44、看，化学毒物与机体的接触时间长短也直接影面看，化学毒物与机体的接触时间长短也直接影响其毒性作用。在一般情况下，连续接触所需的响其毒性作用。在一般情况下，连续接触所需的剂量要远小于间断接触所需的剂量；而在接触剂剂量要远小于间断接触所需的剂量；而在接触剂量相同的情况下，连续接触所致的损害强度要远量相同的情况下，连续接触所致的损害强度要远大于间断接触时的强度。大于间断接触时的强度。第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标 毒毒理理学学中中常常用用的的毒毒性性指指标标包包括括致致死死剂剂量量、阈阈剂剂量量、最最大大无无作作用用剂剂量量和和毒毒作作用用带带等等。当当受受试试物物质质存存在在于于空空

45、气气或或水水中中时时，上上述述各各指指标标中中的的剂量改称为浓度剂量改称为浓度(concentration)(concentration)。一、致死剂量一、致死剂量(lethal dose)lethal dose)(一一)绝对致死剂量绝对致死剂量 绝绝对对致致死死剂剂量量(absolute(absolute lethal lethal dosedose，LDLDl00l00)是是指指化化学学物物质质引引起起受受试试对对象象全全部部死死亡亡所所需需要要的的最最低低剂剂量量或或浓浓度度。如如再再降降低低剂剂量量，就就有有存存活活者者。但但由由于于个个体体差差异异的的存存在在，受受试试群群体体中中总

46、总是是有有少少数数高高耐耐受受性性或或高高敏敏感感性性的的个个体体，故故LDLD100100常有很大的波动性。常有很大的波动性。(二二)最小致死剂量最小致死剂量 最最小小致致死死剂剂量量(minimal(minimal lethal lethal dosedose，MLDMLD或或LDLD0101)指指化化学学物物质质引引起起受受试试对对象象中中的的个个别别成成员员出出现现死死亡亡的的剂剂量量。从从理理论论上上讲讲，低低于于此此剂剂量量即即不不能引起死亡。能引起死亡。(三三)最大耐受剂量最大耐受剂量 最最大大耐耐受受剂剂量量(maximal(maximal tolerance toleranc

47、e dosedose，MTDMTD或或LDLD0 0)指指化化学学物物质质不不引引起起受受试试对对象象出出现现死死亡亡的的最最高高剂剂量量。若若高高于于该该剂剂量量即即可可出出现现死死亡亡。与与LDLDl00l00的的情情况况相相似似，LDLD0 0也也受受个个体体差差异异的的影影响响，存在很大的波动性。存在很大的波动性。(四四)半数致死剂量半数致死剂量 半数致死剂量半数致死剂量(median lethal dose(median lethal dose，LDLD5050)指化学物质引起一半受试对象出现死亡所指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。需要的剂量，又称致死中量

48、。LDLD5050是评价化学是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其物质的急性毒性越大，其LDLD5050的数值越小。的数值越小。LD LD5050是一个生物学参数，受多种因素影响。是一个生物学参数，受多种因素影响。对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感性不同性不同,接触途径不同也可影响接触途径不同也可影响 LD LD5050的值。的值。因此，在表示因此，在表示LDLD5050时，必须注明动物种属和时，必须

49、注明动物种属和接触途径。对于某些化学物质，同种不同性接触途径。对于某些化学物质，同种不同性别的动物敏感性不同，还应标明不同性别动别的动物敏感性不同，还应标明不同性别动物的物的LDLD5050。此外，实验室环境、喂饲条件、。此外，实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对操作技术的熟练程度等均可对LDLD5050产生影响。产生影响。在计算在计算LDLD5050时，还要求出时，还要求出9595可信限，以可信限，以LDLD50501.961.96来表示误差范围。来表示误差范围。此外，在环境毒理学中，常用半数耐受量此外，

50、在环境毒理学中，常用半数耐受量(Median Tolerance Limit,MLT)(Median Tolerance Limit,MLT)来表示一种来表示一种环境污染物对水生生物的急性毒性，是指水环境污染物对水生生物的急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定时间内引起中污染物一群水生生物在一定时间内引起50%50%受试水生生物出现死亡的浓度。单位为受试水生生物出现死亡的浓度。单位为mgLmgL，一般用，一般用TLMTLM4848为若干为若干mgLmgL表示，是在这一浓表示，是在这一浓度下，经度下，经48h 50%48h 50%的鱼可以耐受，也就是的鱼可以耐受，也就是50%50%死亡。由于

51、不同水生生物对于同一化学毒物死亡。由于不同水生生物对于同一化学毒物的耐受能力有所差异，故表示的耐受能力有所差异，故表示TLMTLM时除注明观时除注明观察时间外，还应注明水生生物的物种。例如；察时间外，还应注明水生生物的物种。例如；TLMTLM4545鲤鱼鲤鱼4545，就是在，就是在45mgL45mgL浓度下，经浓度下，经48h 48h 50%50%鲤鱼可以耐受。鲤鱼可以耐受。二、阈剂量和最大无作用剂量二、阈剂量和最大无作用剂量 (一一)阈剂量阈剂量 阈剂量阈剂量(threshold dose)(threshold dose)指化学物质引起指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常受

52、试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂最小有作用剂量量(minimal effect level(minimal effect level，MEL)MEL)。分为急性和。分为急性和慢性两种：慢性两种：急性阈剂量急性阈剂量(acute threshold dose(acute threshold dose，LimLimacac)为与化学物质一次接触所得；为与化学物质一次接触所得；慢性阈剂量慢性阈剂量(chronic threshold dose(chronic threshold dose，LimLimchch)则为长期反复多次

53、接触所得。则为长期反复多次接触所得。在毒理学试验中获得的类似参数是观察到在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量损害作用的最低剂量(lowest observed(lowest observed adverse effect leveladverse effect level，LOAEL)LOAEL)。(二二)最大无作用剂量最大无作用剂量 最最大大无无作作用用剂剂量量(maximal(maximal no-effect no-effect dosedose，EDED0 0)指指化化学学物物质质在在一一定定时时间间内内，按按一一定定方方式式与与机机体体接接触触，用用现现代代的的检检

54、测测方方法法和和最最灵灵敏敏的的观观察察指指标标不不能能发发现现任任何何损损害害作作用用的的最最高高剂剂量量。与与阈阈剂剂量量一一样样，最最大大无无作作用用剂剂量量也也不不能能通通过过试试验验获获得得。毒毒理理学学试试验验能能够够确确定定的的是是未未观观察察到到损损害害作作用用的的剂剂量量(no-observed(no-observed adverse adverse effect effect levellevel，NOAEL)NOAEL)。NOAELNOAEL是是毒毒理理学学的的一一个个重重要要参参数数，在在制制订订化化学学物物质质的的安安全全限限值值时时起起着着重重要要作作用。用。三、毒

55、作用带三、毒作用带 毒毒作作用用带带(toxic(toxic effect effect zone)zone)是是表表示示化化学学物物质质毒毒性性和和毒毒作作用用特特点点的的重重要要参参数数之之一一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。分为急性毒作用带与慢性毒作用带。(一一)急性毒作用带急性毒作用带 急急急急性性性性毒毒毒毒作作作作用用用用带带带带(acute(acute toxic toxic effect effect zonezone，Z Zacac)为为半半数数致致死死剂剂量量与与急急性性阈阈剂剂量量的的比值，表示为：比值，表示为：Z Zacac=LD=LD5050LimLimacac Z

56、 Zacac值值小小，说说明明化化学学物物质质从从产产生生轻轻微微损损害害到到导导致致急急性性死死亡亡的的剂剂量量范范围围窄窄，引引起起死死亡亡的的危危险险性性大大；反反之之，则则说说明明引引起起死死亡亡的的危危险险性性小。小。(二二)慢性毒作用带慢性毒作用带 慢性毒作用带慢性毒作用带慢性毒作用带慢性毒作用带(chronic toxic effect(chronic toxic effect zonezone，Z Zchch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：值，表示为：Z Zchch=Lim=LimacacLimLimchch Zch Zch值大，说明值大，

57、说明LimLimacac与与LimLimchch之间的剂量之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。则说明发生慢性中毒的危险性小。第四节第四节 安全限值安全限值 安全限值即卫生标准，是对各种环境介质安全限值即卫生标准，是对各种环境介质(空气、土壤、水、食品等空气、土壤、水、食品等)中的化学、物理中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。它是国家和生物有害因素规定的限量要

58、求。它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督理部门对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防治要求、评价改进和管理的依据，是提出防治要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康和保措施和效果的准则，对于保护人民健康和保障环境质量具有重要意义。障环境质量具有重要意义。(一一)每日容许摄入量每日容许摄入量 每日容许摄入量每日容许摄入量(acceptable daily(acceptable daily intakeintake，ADI)ADI)指允许正常成人每日由外指允许正常成人每日由外环境摄人体内的

59、特定化学物质的总量。环境摄人体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄人该化学物质在此剂量下，终生每日摄人该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用康危害，单位用mgmg(kg bw)(kg bw)表示。表示。(二二)最高容许浓度最高容许浓度 在劳动环境中，最高容许浓度在劳动环境中，最高容许浓度(maximum allowable concentration(maximum allowable concentration，MAC)MAC)是指车间内工人工作地点的空气中某是指车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，

60、种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。在生活环境中，性或慢性的职业危害。在生活环境中，MACMAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。质浓度的限量标准。(三三)阈限值阈限值 阈阈 限限 值值(threshold(threshold limit limit valuevalue，TLV)TLV)为为 美美 国国 政政 府府 工工 业业 卫卫 生生 学学 家家 委委 员员 会会(ACGIH)(ACGIH)推推荐荐的的生生产产车车间间空空气气中中有有害害物

61、物质质的的职职业业接接触触限限值值。为为绝绝大大多多数数工工人人每每天天反反复复接接触触不不致致引引起起损损害害作作用用的的浓浓度度。由由于于个个体体敏敏感感性性的的差差异异，在在此此浓浓度度下下不不排排除除少少数数工工人人出出现现不不适适、既既往往疾疾病病恶恶化化、甚甚至至罹罹患患职职业病。业病。(四四)参考剂量参考剂量 参考剂量参考剂量(reference dose(reference dose，RfD)RfD)由美由美国环境保护局国环境保护局(EPA)(EPA)首先提出，用于非致癌首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。物质的危险度评价。RfDRfD为环境介质为环境介质(空气、空气、水、土

62、壤、食品等水、土壤、食品等)中化学物质的日平均接中化学物质的日平均接触剂量的估计值。人群触剂量的估计值。人群(包括敏感亚群包括敏感亚群)在终在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。险度可低至不能检出的程度。（五）正常值和对照组（五）正常值和对照组在实际工作中，通常正常值的确定方法是，在实际工作中，通常正常值的确定方法是，选择一群按目前标准认为是选择一群按目前标准认为是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项指标的测定，以的个体，进行某项指标的测定，以

63、其平均值其平均值2 2个标准差作为正常值范围。个标准差作为正常值范围。凡某种观察指标符合下列情况之一者，凡某种观察指标符合下列情况之一者，都可认为已偏离正常范围，属于都可认为已偏离正常范围，属于adverse adverse effecteffect。.与正常值相比，具有统计学差异（与正常值相比，具有统计学差异（P P0.050.05），），并且其数值不在正常值范围内。并且其数值不在正常值范围内。.与正常值相比，具有统计学差异（与正常值相比，具有统计学差异（P P0.050.05），），其数值都在一般公认的其数值都在一般公认的“正常值正常值”范围内，但如范围内，但如接触后，此种差异仍持续一些时间，则属于接触后，此种差异仍持续一些时间，则属于adverse effectadverse effect。.与正常值相比，具有统计学差异（与正常值相比，具有统计学差异（P P0.050.05），），其数值都在一般公认的其数值都在一般公认的“正常值正常值”范围内，但范围内，但如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更明显，则属于损害作用。异更明显，则属于损害作用。