白介素12的创新临床应用肿瘤免疫治疗的新思路ppt课件

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1、我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物A New Approach to Cancer Immunotherapy肿瘤免疫治瘤免疫治疗的新思路的新思路斯坦福大学医学院外科斯坦福大学医学院外科斯坦福大学医学院外科斯坦福大学医学院外科宗康拉宗康拉宗康拉宗康拉A New Approach to Cancer Immun1我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1)1)Slower tumor growth(S

2、lower tumor growth(抑制抑制 90%)90%)2)Tumors shrink(2)Tumors shrink(肿瘤体积减小肿瘤体积减小,少见少见)3)Tumors disappear(3)Tumors disappear(治愈治愈,极少极少)治疗治疗0-30 days5 5x10 x105 5 tumor tumor cellscellsHow to do antitumor experiments如何做肿瘤治疗效果试验如何做肿瘤治疗效果试验1)Slower tumor growth(抑制 902我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但

3、是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物32-day MCA207 before treatment32-day MCA207 before treatment3我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物One week after Cy+IL-12One week after Cy+IL-124我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Two weeks after Cy+IL-12Two

4、weeks after Cy+IL-125我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Three weeks after Cy+IL-12Three weeks after Cy+IL-126我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Four weeks after Cy+IL-12Four weeks after Cy+IL-127我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？

5、但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Five weeks after Cy+IL-12Five weeks after Cy+IL-128我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Six weeks after Cy+IL-12Six weeks after Cy+IL-129我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Potentiation of Cy-induced Cancer R

6、egression by IL-12Potentiation of Cy-induced Cancer Regression by IL-12通过白介素通过白介素通过白介素通过白介素1212提高化疗的抗肿瘤效果提高化疗的抗肿瘤效果提高化疗的抗肿瘤效果提高化疗的抗肿瘤效果no Rxno RxCy aloneCy aloneIL-12 aloneIL-12 aloneCy+IL-12Cy+IL-12Potentiation of Cy-induced Can10我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物D

7、ay-18 peritoneal MCA207 tumors18天腹腔实体MCA207肿瘤 Day-18 peritoneal MCA207 tumor11我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Day-14 experimental lung metastases14天静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型Day-14 experimental lung metas12我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物An

8、titumor effects of Cy+IL-12 in MCA207 i.p.and i.v.modelsAntitumor effects of Cy+IL-12 in MCA207 i.p.and i.v.modelsCy+IL-12Cy+IL-12在在腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果route of route of inoculationinoculation接种接种 treatmenttreatment(start at day)(start at day)治疗（治疗（起始时间）起始时间）cure ratecure rate(survival d

9、ays)(survival days)治愈治愈率（存活天）率（存活天）i.p.i.p.腹腔腹腔i.p.i.p.腹腔腹腔i.v.i.v.肺肺扩散扩散NoneNone无无Cy+IL-12(18)Cy+IL-12(18)Cy+IL-12(14)Cy+IL-12(14)0/5(20-27)0/5(20-27)0/5(21-31)0/5(21-31)5/5(90)5/5(90)8/8(90)8/8(90)i.v.i.v.肺肺扩散扩散NoneNone无无Antitumor effects of Cy+IL-12 13我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到

10、愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Effects of IL-12 and Cy+IL-12 in the Sa1 ascites tumor modelEffects of IL-12 and Cy+IL-12 in the Sa1 ascites tumor modelIL-12IL-12和和和和Cy+IL-12Cy+IL-12在在在在Sa1Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果腹水肿瘤模型中的治疗效果腹水肿瘤模型中的治疗效果腹水肿瘤模型中的治疗效果100%100%50%50%0%0%salinesaline生理盐水生理盐水IL-12IL-12CyCyCy+IL-12Cy+IL-120

11、 01010202030304040tumortumor接种接种treatmenttreatment治疗治疗survivalsurvival存活率存活率daysdays天数天数Effects of IL-12 and Cy+IL-12 14我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物The rejection induced by IL-12/Cy+IL-12 is The rejection induced by IL-12/Cy+IL-12 is associated with a strong T

12、 cell response associated with a strong T cell response 与与与与肿瘤排斥所对应的强免疫反应肿瘤排斥所对应的强免疫反应肿瘤排斥所对应的强免疫反应肿瘤排斥所对应的强免疫反应CD4CD4CD8CD8beforebefore之前之前afterafter之后之后The rejection induced by IL-1215我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Tumor rejection is mediated by a Th1 response抗

13、抗抗抗肿瘤作用需要肿瘤作用需要肿瘤作用需要肿瘤作用需要Th1Th1型型型型T T细胞参与细胞参与细胞参与细胞参与host宿主宿主cure rate治愈率治愈率Normal正常正常TCRb b KOT细胞受体敲除细胞受体敲除Nude裸鼠裸鼠IFN-g g KO咖玛干扰素敲除咖玛干扰素敲除IL-4 KO白介素白介素-4敲除敲除10/100/30/200/2010/10Tumor rejection is mediated by16我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Does Cy+IL-12 wor

14、k on other tumor models?环磷酰胺环磷酰胺加白介素是否对所有肿瘤有效？加白介素是否对所有肿瘤有效？Responding tumors:Responding tumors:C57B/6:MC203,MCA205,MCA207,FBL-3C57B/6:MC203,MCA205,MCA207,FBL-3BALB/c:CT26,CSA1M,OV-HMBALB/c:CT26,CSA1M,OV-HMA/J:Sa1A/J:Sa1Non-responding tumors:Non-responding tumors:C57BL/6:MCA101,B16,LLC,Pan02,EL-4C57

15、BL/6:MCA101,B16,LLC,Pan02,EL-4BALB/c:4T1,S180BALB/c:4T1,S180 Does Cy+IL-12 work on other tu17我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Question 问题问题If immunotherapy is able to eradicate late-stage large tumor burdens,what is the proper condition for it?如果免疫疗法有可能治愈晚期癌症，条件是什么

16、？如果免疫疗法有可能治愈晚期癌症，条件是什么？如果免疫疗法有可能治愈晚期癌症，条件是什么？如果免疫疗法有可能治愈晚期癌症，条件是什么？Question 问题If immunotherapy is18我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Does Cy+IL-12 work on other tumor models?Does Cy+IL-12 work on other tumor models?环磷酰胺环磷酰胺加白介素加白介素1212是否对所有肿瘤有效？是否对所有肿瘤有效？Does Cy+IL-

17、12 work on other tu19我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Condition#1：Pre-existing immunity条件一：条件一：预存免疫预存免疫Condition#1：Pre-existing immu20我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物What is pre-existing immunity?什么是预存免疫？什么是预存免疫？什么是预存免疫？什么是预存免疫？A

18、ntigenspecific recognition of tumor by the host immune system宿主对肿瘤抗原有特异性识别宿主对肿瘤抗原有特异性识别宿主对肿瘤抗原有特异性识别宿主对肿瘤抗原有特异性识别The immune system has responded to the existing tumor prior to therapy start宿主免疫系统在治疗之前已经对肿瘤有攻击宿主免疫系统在治疗之前已经对肿瘤有攻击宿主免疫系统在治疗之前已经对肿瘤有攻击宿主免疫系统在治疗之前已经对肿瘤有攻击The host response to the tumor is c

19、ell-mediated Th1 type宿主对肿瘤的应答属于宿主对肿瘤的应答属于宿主对肿瘤的应答属于宿主对肿瘤的应答属于Th1Th1型细胞反应型细胞反应型细胞反应型细胞反应What is pre-existing immunity?21我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Experimental procedure for adoptive cell transferExperimental procedure for adoptive cell transfer体细胞转导试验步骤体细胞转导试

20、验步骤体细胞转导试验步骤体细胞转导试验步骤donordonor供体供体tumor vaccinetumor vaccine瘤苗瘤苗tumor challengetumor challenge肿瘤接种肿瘤接种tumor-freetumor-free排斥接种排斥接种recipientrecipient受体受体tumor challengetumor challenge肿瘤接种肿瘤接种14 14 daydayT cell transfer T cell transfer 输入输入T T细胞细胞T cellT cellIL-12/Cy+IL-12 IL-12/Cy+IL-12 治疗治疗Response

21、Response效果效果?2 2 daydayExperimental procedure for ado22我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Tumor-sensitized T cells are necessary for IL-12-induced Tumor-sensitized T cells are necessary for IL-12-induced tumor rejectiontumor rejection肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤特异的特异的特异的特异的T T细胞在白介素细胞在白

22、介素细胞在白介素细胞在白介素1212治疗中的关键作用治疗中的关键作用治疗中的关键作用治疗中的关键作用 donor cells输入输入细胞细胞treatment治疗治疗cure rate治愈率治愈率nonenave T cellstumor-immune T cellsIL-12salinesalineIL-12IL-12Cy+IL-120/10assembly of pre-existing immunity in T cell-deficient host0/80/81/109/1210/10tumor-immune T cellsnave T cellstumor-immune T cel

23、lsnave T cellsCy+IL-120/5Tumor-sensitized T cells are n23我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物C Ccondition#2 条件条件2IL-12 should be given during the early phase of recalled pre-existing immunity白介素白介素白介素白介素12 12 最佳给药时间是在预存免疫的回放早期最佳给药时间是在预存免疫的回放早期最佳给药时间是在预存免疫的回放早期最佳给药时间是在

24、预存免疫的回放早期Ccondition#2 条件2IL-12 shoul24我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Timing of IL-12 following chemotherapy白介素白介素白介素白介素12 12 的的的的给药给药最佳最佳最佳最佳时时期期期期timetimetumor tumor sizesizeCyCyIL-12IL-12IL-12IL-12IL-12IL-12Timing of IL-12 following chem25我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什

25、么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Critical timing of IL-12 administration白介素白介素白介素白介素12 12 给药时间给药时间的关的关的关的关键键性性性性IL-12 timing IL-12 timing following Cyfollowing Cycure ratecure rate治愈率治愈率治愈率治愈率day 3-7day 3-7（第（第（第（第3 37 7天）天）天）天）100%100%day 7-11day 7-11第第第第7 71111天）天）天）天）day 14-18day 14-

26、18（第（第（第（第14141818天）天）天）天）40%40%0%0%Large MCA207 modelLarge MCA207 modelCy at 125 mg/kgCy at 125 mg/kgIL-12 at 200 ng x 3(q.o.d.)IL-12 at 200 ng x 3(q.o.d.)Critical timing of IL-12 admin26我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Ccondition#3 条件条件3chemotherapy must activate

27、 antitumor immunity化疗必须激活一个抗肿瘤免疫反应化疗必须激活一个抗肿瘤免疫反应Ccondition#3 条件3chemotherap27我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Chemotherapy to activate antitumor immunity?化化疗引引发抗抗肿瘤免疫反瘤免疫反应？Chemotherapy to activate antit28我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表

28、里边有一个活的生物Immunity is responsible for cure of small tumor by Immunity is responsible for cure of small tumor by Cy chemotherapyCy chemotherapy免疫参与是免疫参与是免疫参与是免疫参与是环环磷磷磷磷酰酰胺化胺化胺化胺化疗疗治愈小治愈小治愈小治愈小肿肿瘤的必要条件瘤的必要条件瘤的必要条件瘤的必要条件hosthost70-100%70-100%tumor tumor burden burden cure ratecure ratenormalnormalnorma

29、lnormalno T cellno T cell3-day3-day7-10-day7-10-day8-day8-day0%0%0%0%MCA207 small tumor model usedMCA207 small tumor model used3-day tumor is non-palpable3-day tumor is non-palpable7-10 tumors are 2-5 mm in size7-10 tumors are 2-5 mm in sizeCy at 125 mg/kg is usedCy at 125 mg/kg is usedPEI statusPEI

30、 statusnot yetnot yetestablishedestablishedneverneverImmunity is responsible for cu29我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Immunity is responsible for significant large tumor Immunity is responsible for significant large tumor regression following chemotherapyregression

31、 following chemotherapy免疫参与加大免疫参与加大免疫参与加大免疫参与加大环环磷磷磷磷酰酰胺化胺化胺化胺化疗疗疗疗效效效效 Cy Cytimetimetumor tumor sizesizenormalnormalno T cellno T cellImmunity is responsible for si30我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Why can chemotherapy activate antitumor immunity?Why can chemothe

32、rapy activate antitumor immunity?为什么化疗可以激活抗肿瘤免疫反应？为什么化疗可以激活抗肿瘤免疫反应？为什么化疗可以激活抗肿瘤免疫反应？为什么化疗可以激活抗肿瘤免疫反应？Through acute antigen release and recall of pre-existing Through acute antigen release and recall of pre-existing immunityimmunity通过抗原急性释放达到记忆免疫的回放通过抗原急性释放达到记忆免疫的回放通过抗原急性释放达到记忆免疫的回放通过抗原急性释放达到记忆免疫的回放I

33、f true,then increase antigen presentation at the site of If true,then increase antigen presentation at the site of antigen release may increase response to chemotherapyantigen release may increase response to chemotherapy如果如此，那么在抗原释放位置增加抗原呈递救有可能提如果如此，那么在抗原释放位置增加抗原呈递救有可能提如果如此，那么在抗原释放位置增加抗原呈递救有可能提如果如此

34、，那么在抗原释放位置增加抗原呈递救有可能提高化疗疗效高化疗疗效高化疗疗效高化疗疗效Why can chemotherapy activate31我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Increase antigen presentation by DC following chemotherapy enhances tumor responses提高化疗后的抗原呈递可以提高化疗疗效提高化疗后的抗原呈递可以提高化疗疗效提高化疗后的抗原呈递可以提高化疗疗效提高化疗后的抗原呈递可以提高化疗疗效cure

35、rate治愈率治愈率治愈率治愈率treatment治治治治疗疗Cy aloneCy alone单单独化独化独化独化疗疗DC aloneDC alone单单独独独独树树突突突突细细胞胞胞胞Cy+DC联联合治合治合治合治疗疗Responses应应答答答答regr.relapse2/10progressionregression0/1010/10Medium sized(8-11 mm)MCA207 tumor used.Cy=120mg/kg given on day 21DC=cultured immature DC at 1x106 given intratumor two days afte

36、r Cy Increase antigen presentation 32我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Chemotherapy Responses,Relapse and Resistance to Repeated Therapy化疗应答，复发及随后的抗药性化疗应答，复发及随后的抗药性Chemotherapy Responses,Relaps33我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Rel

37、apsed tumor is resistant to repeated Relapsed tumor is resistant to repeated chemotherapy with Cy in normal micechemotherapy with Cy in normal mice肿肿瘤复瘤复瘤复瘤复发发后后后后对对二次化二次化二次化二次化疗产疗产生抗生抗生抗生抗药药性性性性1 1stst Cy Cytimetimetumor tumor sizesize2 2ndnd Cy Cynormalnormalno T cellno T cellRelapsed tumor is res

38、istant to34我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物Relapsed tumor following Cy becomes resistant to Relapsed tumor following Cy becomes resistant to Cy+IL-12 therapyCy+IL-12 therapy复复复复发发后的后的后的后的肿肿瘤瘤瘤瘤对对CyCyIL-12IL-12也也也也产产生抗生抗生抗生抗药药性性性性mice bearingmice bearingresponse to

39、response toCy+IL-12Cy+IL-12Cy aloneCy aloneuntreated tumoruntreated tumorCy-treated relapsed Cy-treated relapsed tumortumor+100%cure 100%cure+20%cure7070）3 31000ng/kg/day 1000ng/kg/day 静脉给药，每周静脉给药，每周静脉给药，每周静脉给药，每周5 5天，隔周重复，一天，隔周重复，一天，隔周重复，一天，隔周重复，一共两次共两次共两次共两次一个一个一个一个CRCR（melanoma)melanoma)，一个，一个，一个

40、，一个PR(RCC)PR(RCC)MTDMTD为为为为500ng/kg500ng/kg毒副作用：毒副作用：毒副作用：毒副作用：感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）口疮口疮口疮口疮 肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高 血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（30308080）白介素12早期临床试验GI/Wyeth做的一期临床54我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么

41、把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12早期临床试验早期临床试验Roche做的准一期临床做的准一期临床10例黑色素瘤病人例黑色素瘤病人皮下给药，每周一次，皮下给药，每周一次，500ng/kg有混和临床疗效，但达不到有混和临床疗效，但达不到PR标准标准毒副作用：毒副作用：感冒症状感冒症状肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高血液白细胞，淋巴细胞暂时下降血液白细胞，淋巴细胞暂时下降白介素12早期临床试验Roche做的准一期临床55我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错

42、：表里边有一个活的生物白介素白介素12早期临床试验早期临床试验RocheRoche做的一期临床做的一期临床做的一期临床做的一期临床2828例肾癌病人例肾癌病人例肾癌病人例肾癌病人皮下给药，每周一次，皮下给药，每周一次，皮下给药，每周一次，皮下给药，每周一次，100-1250ng/kg100-1250ng/kgMTDMTD为为为为1000ng/kg1000ng/kg1PR1PR（500ng/kg500ng/kg）毒副作用：毒副作用：毒副作用：毒副作用：感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐，厌食，懒惰）感冒症状（发烧，恶心，呕吐

43、，厌食，懒惰）口疮口疮口疮口疮肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（血液白细胞，淋巴细胞暂时下降（30308080）白介素12早期临床试验Roche做的一期临床56我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12早期临床试验早期临床试验Roche做的二期临床试验做的二期临床试验设计设计80例，实际例，实际30例肾癌病人例肾癌病人皮下给药，每周一次，逐渐上升到皮下给药，每周一次，逐渐上升

44、到1250ng/kg2例例PR没有明显的毒副作用没有明显的毒副作用试验由于达不到预期的临床疗效而停止试验由于达不到预期的临床疗效而停止白介素12早期临床试验Roche做的二期临床试验57我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12的二期临床事故的二期临床事故GI做的二期临床做的二期临床17肾癌病人肾癌病人500ng/kg静脉给药，每周静脉给药，每周5天天12个病人在两次注射之后发生个病人在两次注射之后发生4级副作用级副作用2个病人最终死于副作用（胃肠道出血和结肠炎）个病人最终死于副作用（

45、胃肠道出血和结肠炎）白介素12的二期临床事故GI做的二期临床58我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12二期临床事故的原因二期临床事故的原因二期省略了预备注射（二期省略了预备注射（pre-dosing)步骤步骤预备注射是在连续注射之前一周单独给药预备注射是在连续注射之前一周单独给药预备注射降低了连续给药时的血液伽马干扰素水预备注射降低了连续给药时的血液伽马干扰素水平平动物（小鼠和猴子）试验可以证明预备注射降低动物（小鼠和猴子）试验可以证明预备注射降低毒副作用的意义毒副作用的意义实际问

46、题是只要控制伽马干扰素水平就可以防止实际问题是只要控制伽马干扰素水平就可以防止白介素白介素12的毒副作用的毒副作用白介素12二期临床事故的原因二期省略了预备注射（pre-do59我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12后期临床试验后期临床试验自从事故发生后，两家公司均对高剂量白介素自从事故发生后，两家公司均对高剂量白介素12的临床应用产生怀疑的临床应用产生怀疑此后的白介素此后的白介素12肿瘤临床试验多为学术机构以研肿瘤临床试验多为学术机构以研究为目的进行的中低剂量试验究为目的进行的中

47、低剂量试验新的动物试验表明低剂量的白介素新的动物试验表明低剂量的白介素12有时也可以有时也可以起到抗肿瘤效果起到抗肿瘤效果白介素12后期临床试验自从事故发生后，两家公司均对高剂量白介60我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12后期临床试验后期临床试验降低给药频率，但保持降低给药频率，但保持500ng/kg给药量给药量28个肾癌病人个肾癌病人每周两次（第一，四天）静脉注射每周两次（第一，四天）静脉注射一个一个PR三个三个SD停药后仍观察到持续的肿瘤消退停药后仍观察到持续的肿瘤消退没有严

48、重毒副作用没有严重毒副作用因为疗效与伽马干扰素的持续诱发相关，认为因为疗效与伽马干扰素的持续诱发相关，认为增加白介素增加白介素2可能会提高疗效（后来证明是错误可能会提高疗效（后来证明是错误的）的）白介素12后期临床试验降低给药频率，但保持500ng/kg给61我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12后期临床试验后期临床试验皮下注射，降低单次药量，增加频率皮下注射，降低单次药量，增加频率15个肾癌，黑色素癌及大肠癌病人个肾癌，黑色素癌及大肠癌病人每周三次，每次每周三次，每次50，100

49、，300ng/kg1CR（50ng/kg),1PR(300ng/kg)毒副作用：毒副作用：白细胞，淋巴细胞和中性淋巴细胞抑制白细胞，淋巴细胞和中性淋巴细胞抑制肝脏转胺酶升高肝脏转胺酶升高Beta2-微球蛋白及微球蛋白及C反应蛋白升高反应蛋白升高(系统炎症）系统炎症）白介素12后期临床试验皮下注射，降低单次药量，增加频率62我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12后期临床试验后期临床试验低剂量白介素低剂量白介素低剂量白介素低剂量白介素1212与疫苗结合与疫苗结合与疫苗结合与疫苗结合黑色

50、素癌抗原黑色素癌抗原黑色素癌抗原黑色素癌抗原Melan-AMelan-A的片段的片段的片段的片段IL-12:0IL-12:0100ng/kg,100ng/kg,第一，第第一，第第一，第第一，第2222天（静脉或皮下）天（静脉或皮下）天（静脉或皮下）天（静脉或皮下）Melan-AMelan-A肽段：第肽段：第肽段：第肽段：第1 1，8 8，1515，2222，5757gp100gp100试验：试验：试验：试验：IL-12:30ng/kgIL-12:30ng/kg与肽段同时，同点皮内注射与肽段同时，同点皮内注射与肽段同时，同点皮内注射与肽段同时，同点皮内注射gp100:gp100:两周一次（两周一

51、次（两周一次（两周一次（x2)x2)到四周一次到四周一次到四周一次到四周一次(x2)(x2)到八周一次到八周一次到八周一次到八周一次没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显白介素没有明显白介素没有明显白介素没有明显白介素1212与临床效果的对应与临床效果的对应与临床效果的对应与临床效果的对应白介素12后期临床试验低剂量白介素12与疫苗结合63我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12临床失败的主要原因临床失败的主要原因没有掌握白介素没有掌握白介素12 的

52、最佳使用条件的最佳使用条件没有预存免疫回放的存在没有预存免疫回放的存在没有预存免疫回放的存在没有预存免疫回放的存在排除任何接受放化疗的病人排除任何接受放化疗的病人排除任何接受放化疗的病人排除任何接受放化疗的病人没有给药依据没有给药依据白介素白介素白介素白介素1212受体表达不明：没有任何测试受体表达不明：没有任何测试受体表达不明：没有任何测试受体表达不明：没有任何测试给药剂量错误给药剂量错误高剂量造成高剂量造成高剂量造成高剂量造成NKNK细胞激活，细胞激活，细胞激活，细胞激活，T T细胞抑止细胞抑止细胞抑止细胞抑止大量游离伽马干扰素造成系统炎症大量游离伽马干扰素造成系统炎症大量游离伽马干扰素造

53、成系统炎症大量游离伽马干扰素造成系统炎症白介素12临床失败的主要原因没有掌握白介素12 的最佳使用条64我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12在抗病毒方面的临床试验在抗病毒方面的临床试验抗艾滋病（抗艾滋病（HIV）一期临床试验）一期临床试验6565个艾滋病毒感染者个艾滋病毒感染者个艾滋病毒感染者个艾滋病毒感染者CD4CD4细胞数细胞数细胞数细胞数50 x10300 x10300 x106 6皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，30-300ng/kg,30-300ng/kg,一周

54、两次（共一周两次（共一周两次（共一周两次（共4 4周）周）周）周）没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显毒副作用没有明显的抗病毒效果没有明显的抗病毒效果没有明显的抗病毒效果没有明显的抗病毒效果体外细胞特异免疫功能没有明显变化体外细胞特异免疫功能没有明显变化体外细胞特异免疫功能没有明显变化体外细胞特异免疫功能没有明显变化白介素12在抗病毒方面的临床试验抗艾滋病（HIV）一期临床试65我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12在抗病毒方面的临床试验在抗病毒方面的临床试验抗

55、慢性丙肝病毒（抗慢性丙肝病毒（抗慢性丙肝病毒（抗慢性丙肝病毒（HCVHCV）的）的）的）的I/III/II期临床试验（期临床试验（期临床试验（期临床试验（Roche)Roche)6060个慢性丙肝病人个慢性丙肝病人个慢性丙肝病人个慢性丙肝病人皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，30-500ng/kg,30-500ng/kg,每周一次，一共每周一次，一共每周一次，一共每周一次，一共1010周周周周毒副作用同以前报道过的相同，不严重，与剂量有关毒副作用同以前报道过的相同，不严重，与剂量有关毒副作用同以前报道过的相同，不严重，与剂量有关毒副作用同以前报道过的相同，不严重，与剂量有关根据剂量有根据

56、剂量有根据剂量有根据剂量有17-5317-53的病人病毒的病人病毒的病人病毒的病人病毒RNARNA量下降量下降量下降量下降50%50%肝脏转胺酶没有明显下降肝脏转胺酶没有明显下降肝脏转胺酶没有明显下降肝脏转胺酶没有明显下降没有完全病毒转阴的情况没有完全病毒转阴的情况没有完全病毒转阴的情况没有完全病毒转阴的情况疗效比不上疗效比不上疗效比不上疗效比不上a a a a干扰素（干扰素（干扰素（干扰素（1010转阴）转阴）转阴）转阴）白介素12在抗病毒方面的临床试验抗慢性丙肝病毒（HCV）的I66我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测

57、没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12在抗病毒方面的临床试验在抗病毒方面的临床试验抗慢性丙肝病毒（抗慢性丙肝病毒（HCV）的临床试验（）的临床试验（GI）225225个抗个抗个抗个抗a a a a干扰素的慢性丙肝病人干扰素的慢性丙肝病人干扰素的慢性丙肝病人干扰素的慢性丙肝病人皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，500ng/kg,500ng/kg,每周两次，一共每周两次，一共每周两次，一共每周两次，一共1212周周周周百分之三的病人因副作用退出试验百分之三的病人因副作用退出试验百分之三的病人因副作用退出试验百分之三的病人因副作用退出试验百分之一的病人中有疗效百分之一的病人中有疗效百分之

58、一的病人中有疗效百分之一的病人中有疗效肝脏活检没有发现明显变化肝脏活检没有发现明显变化肝脏活检没有发现明显变化肝脏活检没有发现明显变化肝脏转胺酶水平没有明显下降肝脏转胺酶水平没有明显下降肝脏转胺酶水平没有明显下降肝脏转胺酶水平没有明显下降白介素12在抗病毒方面的临床试验抗慢性丙肝病毒（HCV）的临67我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12在抗病毒方面的临床试验在抗病毒方面的临床试验抗慢性乙肝病毒（抗慢性乙肝病毒（抗慢性乙肝病毒（抗慢性乙肝病毒（HBVHBV）的临床试验（）的临床试验

59、（）的临床试验（）的临床试验（RoheRohe）4646个慢性乙肝病人个慢性乙肝病人个慢性乙肝病人个慢性乙肝病人皮下注射，皮下注射，皮下注射，皮下注射，30,250,500ng/kg,30,250,500ng/kg,每周一次，每周一次，每周一次，每周一次，1212周周周周病毒转阴率：病毒转阴率：病毒转阴率：病毒转阴率：1515左右左右左右左右病毒转阴伴随病毒转阴伴随病毒转阴伴随病毒转阴伴随HBeAgHBeAg抗原转阴和转胺酶正常化抗原转阴和转胺酶正常化抗原转阴和转胺酶正常化抗原转阴和转胺酶正常化副作用与剂量相关但没有严重情况出现副作用与剂量相关但没有严重情况出现副作用与剂量相关但没有严重情况出

60、现副作用与剂量相关但没有严重情况出现白介素12在抗病毒方面的临床试验抗慢性乙肝病毒（HBV）的临68我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物为什么有些乙肝病人有应答而另一些没有？为什么有些乙肝病人有应答而另一些没有？白介素白介素12的主要功能是修饰激活后的的主要功能是修饰激活后的T细胞，防细胞，防止耐受止耐受在没有在没有T细胞激活的情况下，白介素细胞激活的情况下，白介素12主要靠主要靠NK生成的伽马干扰素有一些左右，但不治本生成的伽马干扰素有一些左右，但不治本个别病人在治疗期间发生自发的再激活个别病

61、人在治疗期间发生自发的再激活（reactivation)，造成对白介素，造成对白介素12 的应答的应答为什么有些乙肝病人有应答而另一些没有？白介素12的主要功能是69我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12的当前处境的当前处境基本分子专利于基本分子专利于2010年到期年到期两家美国公司已于两家美国公司已于2000年之前放弃自己进行白介年之前放弃自己进行白介素素12的临床开发的临床开发剩余的白介素剩余的白介素12由由GI公司交给美国公司交给美国NIH使用使用从从2005年年6月以后月以

62、后GI拒绝继续向拒绝继续向NIH提供临床级白提供临床级白介素介素12目前西方国家没有可供临床试验使用的白介素目前西方国家没有可供临床试验使用的白介素12白介素12的当前处境基本分子专利于2010年到期70我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素12的创新临床应用肿瘤免疫治疗的新思路ppt课件71我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物重新启动白介素重新启动白介素12临床应用的机会临床应用的机会美国美

63、国Wyeth公司因为临床事故与缺乏疗效而放弃公司因为临床事故与缺乏疗效而放弃了白介素了白介素12 的开发的开发中国药厂指望白介素中国药厂指望白介素12在美国上市后仿制的道路在美国上市后仿制的道路已经堵死已经堵死中国有数家重组白介素中国有数家重组白介素12的的GMP生产生产中国有庞大的白介素中国有庞大的白介素12应用适应症人群：肿瘤，应用适应症人群：肿瘤，乙肝，艾滋病乙肝，艾滋病这些因素与我们最新理念的结合这些因素与我们最新理念的结合重新启动白介素12临床应用的机会美国Wyeth公司因为临床事72我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实

64、我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12的临床最佳应用角度的临床最佳应用角度肿瘤治疗方面肿瘤治疗方面常规放化疗对实体瘤的一部分（常规放化疗对实体瘤的一部分（常规放化疗对实体瘤的一部分（常规放化疗对实体瘤的一部分（10104040）有抑止但）有抑止但）有抑止但）有抑止但无法根治无法根治无法根治无法根治无法根治的原因一部分是因为放化疗激活的免疫反应无法根治的原因一部分是因为放化疗激活的免疫反应无法根治的原因一部分是因为放化疗激活的免疫反应无法根治的原因一部分是因为放化疗激活的免疫反应进行不彻底并形成免疫耐受进行不彻底并形成免疫耐受进行不彻底并形成免疫耐受进行不彻底并形成免疫耐受白介素白

65、介素白介素白介素1212一方面推进免疫反应的强化和深化，另一方一方面推进免疫反应的强化和深化，另一方一方面推进免疫反应的强化和深化，另一方一方面推进免疫反应的强化和深化，另一方面防止耐受面防止耐受面防止耐受面防止耐受白介素12的临床最佳应用角度肿瘤治疗方面73我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物实体瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）实体瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）实体瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）实体瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）放化疗放化疗放化疗放化疗急性免疫回放反应急性免疫回放反应急性

66、免疫回放反应急性免疫回放反应抗原释放抗原释放抗原释放抗原释放树突细胞树突细胞树突细胞树突细胞应答，耐受，复发应答，耐受，复发应答，耐受，复发应答，耐受，复发死亡死亡死亡死亡白介素白介素白介素白介素1212持续应答持续应答持续应答持续应答治愈或带瘤生存治愈或带瘤生存治愈或带瘤生存治愈或带瘤生存实体瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）放化疗急性免疫回放反应抗74我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物白介素白介素12的临床最佳应用角度的临床最佳应用角度肝炎治疗方面肝炎治疗方面免疫系统对乙肝病毒有良好识别免疫系统对乙肝病毒有良好识别免疫系统对乙肝病毒有良好识别免疫系统对乙肝病毒有良好识别病毒和免疫系统之间交叉抑止病毒和免疫系统之间交叉抑止病毒和免疫系统之间交叉抑止病毒和免疫系统之间交叉抑止慢性乙肝的无法根治的原因是因为抗病毒免疫反应进慢性乙肝的无法根治的原因是因为抗病毒免疫反应进慢性乙肝的无法根治的原因是因为抗病毒免疫反应进慢性乙肝的无法根治的原因是因为抗病毒免疫反应进行不彻底并形成免疫耐受行不彻底并