药物合成反应-第三章-酰化反应ppt课件

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1、药物合成反应-第三章-酰化反应ppt课件掌握酰化反应总的知识结构1 1熟悉典型大类反应的机理2 2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3 3掌握酰化反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应酰化反化反应氧原子的氧原子的酰化化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂氮原子的氮原子的酰化化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂碳原子的碳原子的酰化化芳烃碳的酰化傅克酰化反应Hoesch反应与Gattermann反应Vilsmeier-Haack反应Reimer-Tiemann反应烯烃碳的烃化羰基位的烃化活性亚甲基酰化Claisen反应和Diechma

2、nn反应酮、腈位酰化酰化反应氧原子的酰化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂羧酸为酰化剂l反应机理反应机理：直接亲电酰化（双分子）L：离去基团 酰化能力较弱的酰化剂通常以双分子历程，经历先加成后消除的机理完成酰化反应。这类酰化剂一般包括羧酸、羧酸酯和酰胺等。1 1羧酸为酰化剂反应机理：直接亲电酰化（双分子）1羧酸为酰化剂l影响因素：总的来讲，作为亲电酰化，只要能让亲电试剂酰基碳所带正电荷越多，或者让被进攻的氧所带负电荷越多，就能促进酰化反应的进行。因此本章酰化剂的活性顺序

3、：RCOClO4 RCOBF4 RCOX RCOOCOR RCOOR、RCOOH RCONHR；被酰化底物活性顺序胺醇、酚烃。p酸碱催化：碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。1 1羧酸为酰化剂影响因素：1羧酸为酰化剂p底物结构：作为酰化剂的羧酸，羧基位吸电子基越强，羰基碳电子云密度越低，越容易进攻氧原子。所以羧酸的酸性越强，酰化能力就越强；另外，受到共轭效应影响，不饱和脂肪酸、芳香酸的酸性略强于饱和脂肪酸，所以酰化能力也略强。但需要注

4、意芳香酸羧基的两个临位，如果被占据，则由于位阻问题难以酰化。作为被酰化的醇/酚，电子云密度越大越好，但结合位阻因素，结论是活性顺序：甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇；后三者因易形成稳定的碳正离子，容易水解。此外，酚（包括芳胺），由于共轭导致电子云密度低，必须使用较强酰化试剂。1 1羧酸为酰化剂底物结构：1羧酸为酰化剂l反应条件：酸催化反应，质子酸常用浓硫酸、磷酸、无水卤化氢等，成本低廉。也可以使用Lewis酸，通常收率高，不发生重排和加成等副反应，特别使用与不饱和酸/醇。1 1羧酸为酰化剂反应条件：1羧酸为酰化剂碳二亚胺类催化剂 通过与羧酸作用，增强羧酸活性，促进酰化反应。可与4-二甲氨基

5、吡啶（DMAP）合用，效果更佳！1 1催化剂催化剂DCC/DMAP DCC DCC/DCC/DMAP DCC DCC/吡啶吡啶 吡啶吡啶 DMAP DMAP 三乙胺三乙胺产率产率/%/%87 51 85 0 0 0 87 51 85 0 0 0羧酸为酰化剂碳二亚胺类催化剂1催化剂DCC/DMAP DC羧酸为酰化剂偶氮二羧酸二乙酯(DEADDEAD)催化剂 偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦催化，可提升醇的反应活性。1.由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应；2.反应后醇构型反转；1 1羧酸为酰化剂偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)催化剂1羧酸酯酰化剂l反应机理反应机理：双分子亲电酰化影响因

6、素：影响因素：酸/碱催化 羧酸酯属弱活性酰化剂，需要适当催化。酸催化可增强羧酸酯（酰化 剂）的活性；碱催化可增强醇（被酰化物 ）的活性；无论如何催化，酯交换都是 一种平衡，都可用平衡的手 段促进反应。2 2羧酸酯酰化剂反应机理：双分子亲电酰化2羧酸酯酰化剂p底物结构 与羧酸作为酰化剂时相同，羧羰基连有吸电子基对酯交换有利，而醇则连有供电子基有利；此外，酯的烷氧基对酯交换也有影响，烷氧基上氧的电子云密度越低越好，换句话说，与 羧酸成酯的醇，其酸性越强越好：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5;由于羧酸甲脂/乙酯 活性尚可，且生成 的低沸点醇可蒸馏 除去，所以常常看 到它们的应用。2 2

7、羧酸酯酰化剂底物结构2羧酸酯酰化剂l应用特点：普通羧酸酯活性较弱，实际应用时还可使用羧酸的活性酯。直接将下列试剂加入反应体系即可，无需单独分离活性酯成分。羧酸硫醇酯：羧酸吡啶酯：羧酸三硝基苯酯：2 2羧酸酯酰化剂应用特点：2酸酐做酰化剂l反应机理：单分子亲电取代 酸酐属强酰化剂，可形成酰基正离子，对醇进行亲电取代。酸酐通常需要催还，常见的条件是质子酸、Lewis酸或吡啶类有机碱。应用特点 单一酸酐为酰化剂，由于市售酸酐种类很有限，所以应用受限。3 3酸酐做酰化剂反应机理：单分子亲电取代3酸酐做酰化剂 混合酸酐的应用 三氟乙酸-羧酸混合酸酐，适合于立体位阻较大的醇。磺酸-羧酸混合酸酐，由于在碱性

8、的吡啶条件下反应，特别适合于对酸敏感的叔醇、烯丙醇 和苄醇等。需要指出的是，三氟乙酸和磺酸自身都是强酰化剂，为避免它们直接与醇酰化，投料上需 要先与羧酸成酐，再滴加被酰化的醇。3 3酸酐做酰化剂 混合酸酐的应用3酰氯为酰化剂l反应机理反应机理：与酸酐类似，酰氯属强酰化试剂，能解离出酰基正离子进行单分子亲电酰化。影响因素：酸碱催化 通常用Lewis酸或有机碱来催化酰氯的酰化，吡啶类有机碱兼具缚酸剂效果；酰氯的结构 与其他酰化一致，能是酰基碳电子云密度降低的就能促进反应，所以脂肪族酰 氯的活性一般强于芳香族酰氯；应用特点1,2-邻二醇的选择酰化 有机锡催化剂催化位阻小的伯醇酰化；4 4酰氯为酰化剂

9、反应机理：4酰氯为酰化剂非1,2-邻二醇的选择酰化 2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化；仲醇的酰化 选用常规的吡啶做催化剂兼缚酸剂位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)4 4酰氯为酰化剂非1,2-邻二醇的选择酰化 2,3,5-三甲基酰胺做酰化剂l应用特点应用特点 普通酰胺，由于氮原子的供电子效应，弱化了酰基的酰化能力，所以只有少数活性酰胺才 能作为酰化剂，多数为酰基咪唑和三氮唑衍生物。加入少量NBS 还可增强活性！5 5酰胺做酰化剂应用特点5羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂羧酸为酰化剂羧酸酯酰

10、化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂羧酸为酰化剂 总的来说，胺的酰化与氧的酰化十分类似，许多机理、条件和方法都一致。总的来说，胺的酰化与氧的酰化十分类似，许多机理、条件和方法都一致。反应机理反应机理：双分子亲电酰化 氮的亲核性强于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羟基高，但是羧酸能与胺形成盐，降低 了氮原子的电子云密度，不利于酰化。应用特点 活性太弱必须加DCC或CDI等催化剂1 1羧酸为酰化剂 总的来说，胺的酰化与氧的酰化十分类似，许多羧酸酯酰化剂l反应机理反应机理：与醇的酰化相同 羧酸酯对胺的N-酰化可以看做是酯的氨解反应，与水解类似，存在平衡。应用特点 对于反应活性较低的原料，可以加入

11、强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子 化以增加其亲核能力，但要严格控制水分；活性酯同样适用于N-酰化，多用于多肽和抗生素等的合成。2 2羧酸酯酰化剂反应机理：与醇的酰化相同2酸酐做酰化剂l反应机理反应机理：与氧的酰化相同l应用特点 使用环状酸酐时，高温条件下一般 的双酰化产物。使用光气（COCl2)或氯甲酸乙酯等可与羧酸生成混合酸酐。3 3酸酐做酰化剂反应机理：与氧的酰化相同3酰氯为酰化剂l反应机理反应机理：略l应用特点 反应常加入碱，不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机碱有 时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起到催化作用。酰胺的氮原子活性很差，但在强碱NaH 的

12、作用下，强行夺取氮上的氢，形成氮 负离子，增加了其电子云密度，使其可 再次酰化。4 4酰氯为酰化剂反应机理：略4酰胺做酰化剂l应用特点 活性酰胺作为酰化剂，在温和条件下实现酰化。5 5酰胺做酰化剂应用特点5芳烃碳的酰化烯烃碳的烃化羰基位的烃化芳烃碳的酰化烯烃碳的烃化羰基位的烃化芳烃碳的酰化 傅克酰化反应傅克酰化反应反应机理反应机理：亲电取代 不同反应条件决定具体反应历程，以酰氯/三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：l影响因素p酰化剂的影响 常用的酰化剂按活性顺序排列有酰卤、酸酐、酯和羧酸等；a位为叔碳原子的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物；1 1芳烃碳的酰化 傅克酰化反应1芳烃碳的酰化

13、 酰化剂的、位存在卤素、羟基、双键或羧基等基团时，可发生二次烷基化/酰化闭环。p被酰化物的影响 主要是苯环的定位规则 此外，如果烷氧基邻位酰化，常发生烷氧基脱烷基化，例如上面的反应。1 1芳烃碳的酰化 酰化剂的、位存在卤素、羟基、双键或芳烃碳的酰化p催化剂的影响 常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H 和PPA等质子酸。通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子 酸催化。l应用特点1 1芳烃碳的酰化催化剂的影响1芳烃碳的酰化 Hoesch反应与反应与Gattermann反应反应

14、Hoesch反应机理反应机理：l影响因素影响因素p被酰化物：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚酰化在氧上）。1 1芳烃碳的酰化 Hoesch反应与Gattermann反应芳烃碳的酰化p腈的结构 腈基电子云密度越低反应越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸电子基越多活性越好。由于腈的活性很强，二氯乙腈可以与无活化的苯环发生Hoesch反应。l应用特点 BCl3可以催化一元酚和苯胺在其邻位酰化，也能催化芳香腈发生Hoesch反应。1 1芳烃碳的酰化腈的结构1芳烃碳的酰化lGattermann反应反应 Gattermann反应可看做是反应可看做是Hoesch反应的特例，使用氰化氢来

15、酰化芳环，最终得芳醛。反应的特例，使用氰化氢来酰化芳环，最终得芳醛。1 1芳烃碳的酰化Gattermann反应1芳烃碳的酰化 Vilsmeier-Haack反应 Vilsmeier-Haack反应，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂，对芳烃进行的甲酰化反应。反应机理l应用特点 苯环上带有一个供电子基即可反应，酰化剂多为DMF等甲酰胺。1 1芳烃碳的酰化 Vilsmeier-Haack反应1芳烃碳的酰化 Reimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，发生芳环氢被甲酰基取代的反应。应用特点 反应收率一般不高，且主要以邻位为主，但如果采用-环糊精（-CD）为催化剂则以对位

16、产物为主。此外，光照条件下Reimer-Tiemann反应也能以自由基机理发生。1 1少量芳烃碳的酰化 Reimer-Tiemann反应1少量烯烃碳的烃化l反应机理：酰基正离子对双键的加成再消除 由于反应条件与傅克酰化相似，因此该反应可看做脂肪碳原子上的傅克反应。应用特点 制备，-不饱和酮 由于碳正离子中间体稳定性因素，酰基引入到烷基取代较少的一侧。炔烃的酰化，效果为酰基“加成”。2 2烯烃碳的烃化反应机理：酰基正离子对双键的加成再消除2羰基 位的烃化 活性亚甲基的酰化活性亚甲基的酰化反应机理反应机理：l应用特点应用特点 直接产物若是三羰基化合物，则其通常都不是最终产物！因为羰基相互影响，增加

17、了对方 的反应活性，后果是若酯水解成了羧酸，则加热往往脱羧；酯没水解，则另一个酮羰基则 易受到亲核进攻，使该侧的酰基脱落。3 3羰基 位的烃化 活性亚甲基的酰化3羰基 位的烃化 又如：3 3羰基 位的烃化 又如：3羰基 位的烃化 Claisen酯缩合反应和酯缩合反应和Diechmann反应反应l反应机理反应机理：含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合，失去一分子醇得到酮酯。l应用特点3 3羰基 位的烃化 Claisen酯缩合反应和Diechm羰基 位的烃化 Diechmann反应是同一分子内的酯缩合反应。l应用特点3 3羰基 位的烃化 Diechmann反应是同一分子内的酯羰基

18、位的烃化 酮、腈酮、腈位羧酸酯酰化位羧酸酯酰化l反应机理反应机理：碱性条件下酮的氢酸 性更强，形成碳负离子 进攻羧酸酯的羰基碳。影响因素酮的结构 不对称酮，氢酸性越强越先反应，例如3 3羰基 位的烃化 酮、腈位羧酸酯酰化3羰基 位的烃化l应用特点 甲酸酯可引入醛基；草酸酯可引入羧基；碳酸酯可引入酯基；3 3羰基 位的烃化应用特点3酰化反化反应氧原子的氧原子的酰化化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂氮原子的氮原子的酰化化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯为酰化剂酰胺做酰化剂碳原子的碳原子的酰化化芳烃碳的酰化傅克酰化反应Hoesch反应与Gattermann反应Vilsmeier-Haack反应Reimer-Tiemann反应烯烃碳的烃化羰基位的烃化活性亚甲基酰化Claisen反应和Diechmann反应酮、腈位酰化酰化反应氧原子的酰化羧酸为酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐做酰化剂酰氯药物合成反应-第三章-酰化反应ppt课件