关于细胞自噬的研究进展杨PPT课件

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1、 关 于 细 胞 自 噬 的 研 究 进 展 2016诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 u 自 噬 与 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖u 自 噬 的 研 究 现 状 2 主要内容 自噬与诺贝尔生理学或医学奖 3 溶 酶 体自噬与诺贝尔生理学或医学奖 4 自噬的研究现状 5 Autophagy 一 词 来 源 于 希 腊 语 ， auto指 自 身 、 phagy是 吃 的意 思 ， autophagy意 为 自 体 吞 噬 ， 简 称 自 噬 。 基 本 概 念 自噬的研究现状自 噬 是 一 个 吞 噬 自 身 细 胞 质 蛋 白 或 细 胞 器 并 使 其包 被 进 入 囊 泡

2、 (自 噬 体 )， 并 与 溶 酶 体 融 合 形 成 自 噬 溶酶 体 ， 降 解 其 所 包 裹 的 内 容 物 的 过 程 ， 藉 此 实 现 细 胞本 身 的 代 谢 需 要 和 某 些 细 胞 器 的 更 新 。 6 基 本 概 念 自噬在进化过程中高度保守，从酵母、果蝇到脊椎动物和人都可以找到参与自噬的同源基因。目前至少已经鉴定出34种参与酵母自噬的特异性基因。其命名从最初称为APG，AUT和CVT，现已被统一命名为酵母自噬相关基因ATG(autophagy-related gene，ATG)。哺乳动物自噬基因的命名和酵母相似，但也有个别差异，如酵母的ATG1，6和8在哺乳动物中

3、分别称为ULK1， Beclin1 和LC3。 7 自噬的研究现状 基 本 概 念 主要自噬相关蛋白（ Atg ） 8自噬的研究现状 基 本 概 念 自噬的研究现状 9 小自噬 大自噬 分子伴侣介导自噬（CMA） Giordano, et al.,2014 分 类 自噬的研究现状 10 起 始 延 伸 闭 合 成 熟 降 解 1 2 3 4 5 Ravikumar,et al., 2010 发 生 过 程 自噬的研究现状 11 自 噬 上 游 调 控自 噬 过 程 调 节 调 控 方 式 自噬的研究现状 12 1电 镜 技 术普 通 透 射 电 镜 技 术 免 疫 电 镜 技 术2化 学 和

4、免 疫 化 学 染 色 法基 于 自 噬 标 记 蛋 白 的 检 测 方 法标 记 自 噬 溶 酶 体 结 构 的 检 测 技 术 检 测 方 法 普通透射电镜技术 13自噬的研究现状 检 测 方 法 自噬的研究现状 检 测 方 法自噬类别 相关环节 标志物大自噬 自噬体的形成 LC3 (Atg8)Beclin 1 (Atg6)Atg5-Atg12Atg 16LAtg9Atg14DRAM1ZFYVE1/DFCP1溶酶体 LAMP-1LAMP-2 自噬底物 p62分子伴侣自噬 LAMP2AHSC70线粒体自噬 Atg32BNIP3 14 Western Blot 15Wightman,et al

5、., 2015自噬的研究现状 检 测 方 法 免疫荧光染色-LC3B对照组 氯奎处理组 16自噬的研究现状 检 测 方 法 阴性对照雷帕霉素处理NDV感染GFP-LC3指示技术 17 自噬的研究现状 检 测 方 法 GFP-LC3融 合 蛋 白 示 踪 HeLa cells自 噬 的 形 成 18自噬的研究现状 检 测 方 法 1、 维 持 细 胞 稳 态2、 应 激 功 能3、 防 御 功 能4、 延 长 寿 命5、 控 制 细 胞 死 亡 及 癌 症自噬的研究现状 生 理 意 义 巴伐洛霉素A1自噬的研究现状 20诱 导 自 噬 ： 二 甲 双 胍 、 雷 帕 霉 素 、 白 藜 芦 醇

6、和 饥 饿抑 制 自 噬 ： 3-MA(3-甲 基 腺 嘌 呤 )、 wortmannin、 LY294002、 CQ(氯 喹 )、 巴伐 洛 霉 素 A1、 蛋 白 酶 抑 制 剂 Takeda-Watanabe, et al., 2013干 预 方 式 21 自噬的研究现状 健 康 和 疾 病 自 噬 是 细 胞 适 应 内 外 环 境 或 满 足 自 身 发 育 需 要 的 一 种 调 节方 式 。 细 胞 自 噬 与 人 类 健 康 维 持 和 疾 病 防 治 有 密 切 的 关 系 。 自噬 过 度 还 是 自 噬 不 足 都 可 能 导 致 疾 病 发 生 。 目 前 ， 自 噬

7、与 人 类 健 康 和 疾 病 的 关 系 研 究 尚 不 是 很 透 彻 ，呈 现 出 遏 制 或 促 进 疾 病 发 生 的 双 面 作 用 ： 某 些 情 况 下 ， 自 噬 能 帮 助 防 止 或 遏 制 疾 病 的 发 生 发 展 在 另 外 一 些 情 况 下 ， 细 胞 自 噬 则 会 促 进 疾 病 的 发 生 22 自噬的研究现状 疾 病 和 健 康器官自噬的角色疾病大脑防聚集；Parkin-依赖线粒体自噬；调节能量平衡帕金森病；阿尔茨海默症；亨廷顿舞蹈症肌肉维持肌肉质量平衡肌病；溶酶体聚集胸腺负选择骨髓红细胞生成；造血干细胞平衡 骨骼佩吉特病肺调节气道反应囊肿性纤维化心脏应

8、激；年龄相关功能障碍心肌肥厚淋巴系统细胞因子生成调节免疫缺陷肝脏防干细胞降解；糖原异生抗胰蛋白酶缺陷肾脏维持足细胞和肾小管上皮细胞的完整性胰腺 防止胰蛋白酶自动激活糖尿病；急性胰腺炎脂肪组织脂肪自噬肥胖 肠道维持潘氏细胞功能克罗恩病胚胎早期胚胎发育 23 自噬的研究现状 神 经 退 行 性疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 是 年 龄 依 赖 性 疾 病 ,大 量 突 变 或 错 误 折 叠 的 蛋 白 质 ,如 淀 粉 样 蛋 白 (A )、 tau蛋 白 、 突 触 核 蛋 白 ( -synuclein)和Huntingtin蛋 白 在 神 经 细 胞 内 聚 集 ,使 神 经 细 胞 进

9、 行 性 变 性 死 亡 ,引 起中 枢 神 经 系 统 功 能 逐 渐 缺 失 ,导 致 患 者 表 现 出 进 行 性 的 认 知 和 运 动 功 能障 碍 的 一 类 疾 病 ,包 括 阿 尔 茨 海 默 病 AD、 帕 金 森 症 PD和 亨 廷 顿 舞 蹈 症 HD等 。 24 自噬的研究现状 神 经 退 行 性疾 病 疾 病 的 早 期 阶 段 ， 自 噬 起 保 护 作 用 ， 激 活 自 噬 可 加 速 变 性 蛋 白 的 清 除 来阻 止 疾 病 的 进 一 步 发 展 。 使 用 促 进 细 胞 自 噬 的 药 物 ， 如 Rapamycin（ 雷 帕霉 素 ） 可 改 善

10、 PD、 AD等 疾 病 的 病 情 。 随 着 疾 病 的 进 展 ， 蛋 白 质 聚 积 物 越 来 越 多 ， 对 溶 酶 体 蛋 白 酶 降 解 的 敏 感性 下 降 ， 自 噬 的 持 续 性 激 活 最 终 引 发 自 噬 性 细 胞 死 亡 ， 这 样 自 噬 又 促 进 了神 经 元 的 死 亡 。自噬的研究现状 神 经 退 行 性疾 病 感 染 性 疾 病 是 指 由 致 病 微 生 物 （ 包 括 朊 毒 体 、 病 毒 、 衣原 体 、 支 原 体 、 立 克 次 体 、 细 菌 、 螺 旋 体 、 真 菌 、 寄 生 虫 ）通 过 不 同 方 式 引 起 人 体 发 生

11、 感 染 并 出 现 临 床 症 状 的 疾 病 。 研究 表 明 ， 细 胞 自 噬 是 机 体 重 要 的 抵 抗 病 原 微 生 物 的 通 路 。自噬的研究现状 感 染 性 疾 病 细 胞 自 噬 对 免 疫 和 感 染 具 有 多 种 作 用 ： 激 活 先 天 性 免 疫 和 获 得 性 免 疫 ； 维 持 免 疫 细 胞 的 稳 态 ； 降 解 病 原 微 生 物 等 。但 是 ， 大 量 的 免 疫 信 号 也 可 以 调 节 细 胞 自 噬 。表 明 两 者 之 间 有 相 互 联 系 ， 并 相 互 影 响自噬的研究现状 感 染 性 疾 病 自噬的研究现状 感 染 性 疾

12、病免疫信号对细胞自噬的调节 细 胞 自 噬 是 一 个 潜 在 的 感 染 性 疾 病 治 疗 靶 标 或 靶 点 。 但 是 ， 某 些 病 原 体 通 过 进 化 ， 具 有 逃 避 细 胞 自 噬 的 能 力 ， 甚 至 利 用 细胞 自 噬 为 病 原 体 复 制 和 发 育 提 供 有 利 条 件 。诱 导 细 胞 自 噬 的 后 果增 强 病 原 体 杀 伤 促 进 病 原 体 复 制1.分 枝 结 核 杆 菌 1.柯 萨 奇 病 毒2.刚 地 弓 形 虫 2.脊 髓 灰 质 炎 病 毒3.类 鼻 疽 伯 克 霍 尔 德 菌 3.贝 氏 柯 克 斯 体4.嗜 吞 噬 无 形 体自噬

13、的研究现状 感 染 性 疾 病 肿 瘤 （ tumor） 是 机 体 在 各 种 致 癌 因 素 作 用 下 ， 局 部 组 织 的 某 一个 细 胞 在 基 因 水 平 上 失 去 对 其 生 长 的 正 常 调 控 ， 导 致 其 克 隆 性 异 常 增生 而 形 成 的 新 生 物 。 自 噬 在 肿 瘤 形 成 和 发 展 中 的 作 用 目 前 仍 有 争 议 。 自 噬 可 在 肿 瘤 起始 阶 段 抑 制 肿 瘤 ， 也 可 在 肿 瘤 发 展 阶 段 保 护 肿 瘤 。 30 自噬的研究现状 肿 瘤 自 噬 在 治 疗 癌 症 的 方 面 有 很 大 前 景诱 导 自 噬 促

14、进 肿 瘤 细 胞 死 亡 在 某 些 肿 瘤 中 自 噬 性 死 亡 可 能 是 肿 瘤 细 胞 死 亡 的 重 要 方 式 。 比 如 ： 三 氧 化 二 砷 (As203)可以 通 过 上 调 Beclin 1的 表 达 ， 诱 导 细 胞 自 噬 性 死 亡 ， 从 而 缓 解 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 和 多 发 性 骨 髓瘤 的 病 情 ； 促 自 噬 类 药 物 替 莫 唑 胺 ， 可 以 选 择 性 地 杀 灭 具 有 凋 亡 抗 性 的 恶 性 胶 质 瘤 细 胞 。 表 明 ：诱 导 肿 瘤 细 胞 过 度 自 噬 ， 也 可 能 是 抗 肿 瘤 治 疗 的 重 要

15、思 路 。抑 制 自 噬 增 强 肿 瘤 放 化 疗 敏 感 性 大 量 研 究 显 示 ， 自 噬 抑 制 剂 可 以 增 强 恶 性 胶 质 瘤 、 多 发 性 骨 髓 瘤 、 乳 腺 癌 、 结 直 肠 癌 及 前列 腺 癌 等 多 种 肿 瘤 对 放 化 疗 的 敏 感 性 。 因 此 ， 自 噬 抑 制 剂 与 常 规 治 疗 的 联 合 应 用 可 能 是 提 高 疗效 的 潜 在 手 段 。自噬的研究现状 肿 瘤 衰 老 与 死 亡 是 自 然 界 生 物 体 不 可 抗 拒 的 规 律 。 在 细 胞 水 平 上 ，衰 老 是 随 时 间 逐 渐 出 现 的 细 胞 修 复 机

16、 制 障 碍 ， 主 要 体 现 在 细 胞 膜 流 动性 降 低 、 脂 褐 质 色 素 累 积 、 酶 活 性 下 降 、 蛋 白 质 聚 集 体 增 加 等 。 细 胞 自 噬 与 衰 老 有 着 密 切 关 系 。 衰 老 往 往 伴 随 自 噬 活 性 不 足 ，而 许 多 老 年 病 受 累 组 织 也 存 在 自 噬 功 能 异 常 。自噬的研究现状 衰 老 自 噬 活 动 增 强 具 有 抗 衰 老 作 用适 度 激 活 自 噬 能 够 延 缓 衰 老 ， 细 胞 自 噬 是 各 种 真 核 生 物 衰 老 非 常 重 要 的 调节 机 制 。不 同 程 度 的 饮 食 干 预

17、 (如 整 体 能 量 摄 入 限 制 或 者 特 种 氨 基 酸 摄 入 限 制 等 )和 药 物 干 预 （ 如 白 藜 芦 醇 或 雷 帕 霉 素 等 ） 都 能 增 强 机 体 自 噬 水 平 ， 帮 助 延年 益 寿 ， 这 为 “ 吃 饭 只 吃 七 分 饱 ” 及 “ 辟 谷 断 食 ” 的 说 法 提 供 了 科 学 依 据 。自噬的研究现状 衰 老 34 自噬的研究现状 小 结双 重 性 ： 细 胞 存 活 &细 胞 死 亡 （ 差 异 性 调 控 ）可 诱 发 性 ： 饥 饿 、 微 生 物 感 染 、 缺 氧 、 生 长 因 子 缺 乏 、 放 疗 、 化 疗等 条 件

18、都 可 以 诱 导 自 噬 的 活 化批 量 降 解 ： 清 除 受 损 细 胞 器 、 错 误 折 叠 蛋 白 、 冗 余 的 蛋 白 以 及 代 谢产 物运 用 前 景 ： 神 经 退 行 性 疾 病 防 治 ； 慢 性 病 预 防 ； 癌 症 治 疗 ； 抗 衰 老 ，延 长 寿 命 ， 保 持 年 轻 ； 等 谢谢! 35 自噬的研究现状 检 测 方 法自噬类别 相关环节 标志物大自噬 自噬体的形成 LC3 (Atg8)Beclin 1 (Atg6)Atg5-Atg12Atg 16LAtg9Atg14DRAM1ZFYVE1/DFCP1溶酶体 LAMP-1LAMP-2 自噬底物 p62分

19、子伴侣自噬 LAMP2AHSC70线粒体自噬 Atg32BNIP3 36 自噬的研究现状 检 测 方 法自噬类别 相关环节 标志物大自噬 自噬体的形成 LC3 (Atg8)Beclin 1 (Atg6)Atg5-Atg12Atg 16LAtg9Atg14DRAM1ZFYVE1/DFCP1溶酶体 LAMP-1LAMP-2 自噬底物 p62分子伴侣自噬 LAMP2AHSC70线粒体自噬 Atg32BNIP3 37 感 染 性 疾 病 是 指 由 致 病 微 生 物 （ 包 括 朊 毒 体 、 病 毒 、 衣原 体 、 支 原 体 、 立 克 次 体 、 细 菌 、 螺 旋 体 、 真 菌 、 寄

20、生 虫 ）通 过 不 同 方 式 引 起 人 体 发 生 感 染 并 出 现 临 床 症 状 的 疾 病 。 研究 表 明 ， 细 胞 自 噬 是 机 体 重 要 的 抵 抗 病 原 微 生 物 的 通 路 。自噬的研究现状 感 染 性 疾 病 细 胞 自 噬 是 一 个 潜 在 的 感 染 性 疾 病 治 疗 靶 标 或 靶 点 。 但 是 ， 某 些 病 原 体 通 过 进 化 ， 具 有 逃 避 细 胞 自 噬 的 能 力 ， 甚 至 利 用 细胞 自 噬 为 病 原 体 复 制 和 发 育 提 供 有 利 条 件 。诱 导 细 胞 自 噬 的 后 果增 强 病 原 体 杀 伤 促 进

21、病 原 体 复 制1.分 枝 结 核 杆 菌 1.柯 萨 奇 病 毒2.刚 地 弓 形 虫 2.脊 髓 灰 质 炎 病 毒3.类 鼻 疽 伯 克 霍 尔 德 菌 3.贝 氏 柯 克 斯 体4.嗜 吞 噬 无 形 体自噬的研究现状 感 染 性 疾 病 肿 瘤 （ tumor） 是 机 体 在 各 种 致 癌 因 素 作 用 下 ， 局 部 组 织 的 某 一个 细 胞 在 基 因 水 平 上 失 去 对 其 生 长 的 正 常 调 控 ， 导 致 其 克 隆 性 异 常 增生 而 形 成 的 新 生 物 。 自 噬 在 肿 瘤 形 成 和 发 展 中 的 作 用 目 前 仍 有 争 议 。 自

22、噬 可 在 肿 瘤 起始 阶 段 抑 制 肿 瘤 ， 也 可 在 肿 瘤 发 展 阶 段 保 护 肿 瘤 。 40 自噬的研究现状 肿 瘤 自 噬 活 动 增 强 具 有 抗 衰 老 作 用适 度 激 活 自 噬 能 够 延 缓 衰 老 ， 细 胞 自 噬 是 各 种 真 核 生 物 衰 老 非 常 重 要 的 调节 机 制 。不 同 程 度 的 饮 食 干 预 (如 整 体 能 量 摄 入 限 制 或 者 特 种 氨 基 酸 摄 入 限 制 等 )和 药 物 干 预 （ 如 白 藜 芦 醇 或 雷 帕 霉 素 等 ） 都 能 增 强 机 体 自 噬 水 平 ， 帮 助 延年 益 寿 ， 这 为 “ 吃 饭 只 吃 七 分 饱 ” 及 “ 辟 谷 断 食 ” 的 说 法 提 供 了 科 学 依 据 。自噬的研究现状 衰 老