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1、肿瘤免疫细胞生物治疗的临床试验设计及疗效评价李磊李磊 第三第三军医大学医大学赵明明 中南大学深圳生物医中南大学深圳生物医药研究院研究院肿瘤的发病机制肿瘤的发病机制基因突变与基因表达异常环境不协调发展信号通路调控异常机体免疫监视异常机体免疫监视异常 肿瘤免疫逃肿瘤免疫逃逸逸肿瘤发病的免疫机制肿瘤发病的免疫机制肿瘤治疗策略肿瘤治疗策略机械性的手术切除机械性的手术切除指标不治本的方法指标不治本的方法负荷较大的实体瘤负荷较大的实体瘤手术首选手术首选肿瘤治疗策略肿瘤治疗策略物理性的放射治疗物理性的放射治疗针对针对DNA变异的通杀性策略变异的通杀性策略化学性的细胞毒性药物化学性的细胞毒性药物细胞内各种代谢
2、酶的覆盖细胞内各种代谢酶的覆盖性治疗策略性治疗策略肿瘤治疗策略肿瘤治疗策略肿瘤的生物治疗肿瘤的生物治疗新兴的第四种抗肿瘤策略新兴的第四种抗肿瘤策略细胞因子细胞因子 单克隆抗体单克隆抗体 免疫免疫 刺激剂刺激剂 作用于基因的免疫毒素作用于基因的免疫毒素作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子免疫效应细胞：免疫效应细胞：LAK,TIL,CTL,CIK肿瘤的免疫生物治疗策略肿瘤的免疫生物治疗策略基于肿瘤发生发展过程中免疫监基于肿瘤发生发展过程中免疫监视异常和肿瘤免疫逃逸的原理，视异常和肿瘤免疫逃逸的原理，利用免疫学技术制备的各种生物利用免疫学技术制备的各种生物制剂，通
3、过激发或增强机体免疫制剂，通过激发或增强机体免疫功能的方式，针对肿瘤细胞演变功能的方式，针对肿瘤细胞演变的关键环节实施靶向性治疗。的关键环节实施靶向性治疗。肿瘤的免疫生物治疗分类肿瘤的免疫生物治疗分类免疫因子：免疫因子：IFN,ILs，TNF，TGF-，CSF，chemokines，thymosine etc.肿瘤疫苗：瘤疫苗：DNA疫苗，多疫苗，多肽疫苗，蛋白疫苗，蛋白质疫苗，疫苗，HSP蛋白疫苗，抗蛋白疫苗，抗独特型抗体疫苗，独特型抗体疫苗，DC疫苗疫苗基因修基因修饰的的T淋巴淋巴细胞胞过继性免疫效性免疫效应细胞：胞：NK,LAK,CIK，TIL肿瘤免疫生物治疗机理调节机体抗肿瘤免疫能力干
4、扰肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、转移等生物学行为。肿瘤免疫生物治疗特点肿瘤免疫生物治疗特点特异性的靶点肿瘤免疫生物治疗特点肿瘤免疫生物治疗特点个性化的治疗肿瘤过继免疫细胞生物治疗流程药物的临床试验研究药物的临床试验研究目的：是否有效？是否安全？意义：确定治疗价值的临床研究要求：GoodClinicalPractice(GCP）策略：前瞻性研究肿瘤免疫细胞治疗临床试验肿瘤免疫细胞治疗临床试验根根本本要要求求 掌握法规，符合伦理，设计科学，明确指标，客观统计，临床可行。肿瘤生物治疗与化学治疗各期临床肿瘤生物治疗与化学治疗各期临床试验设计对比试验设计对比化学治化学治疗生物治生物治疗I期研究目的最最大大耐
5、耐受受剂量量，毒性，药代动力学最佳生物最佳生物剂量量，毒性。药物剂量剂量爬升剂量爬升观察终点毒性毒性靶点抑制靶点抑制II期研究目的抗瘤谱抗瘤谱靶点依赖的抗瘤谱靶点依赖的抗瘤谱药物剂量最大耐受剂量最大耐受剂量最佳生物剂量最佳生物剂量观察终点肿瘤缩小（周期短）肿瘤进展时间（周期长）III期研究目的临床获益临床获益药物剂量最大耐受剂量最大耐受剂量最佳生物剂量最佳生物剂量观察终点生存情况生存情况肿瘤免疫细胞治疗试验要点肿瘤免疫细胞治疗试验要点I 期期临床床试验 寻找最佳生物学剂量为其主要目的；是否诱发免疫相关性疾病为主要观察指标；个性化的治疗为其主要特点；标准化的生产为其主要保障；受试患者选择以疾病终
6、末期为宜；受试病例以30例为佳。肿瘤免疫细胞治疗试验要点肿瘤免疫细胞治疗试验要点II期期临床床试验 确定治疗肿瘤的谱系和适应证为其主要目的；确定临床有效性为试验终点指标 瘤体大小、肿瘤进展、无进展生存、总生存率、临床获益 确定是否进行III期试验及其病例数量 病例筛选不局限于终末期肿瘤患者 病例数量以100例左右为佳肿瘤免疫细胞治疗试验要点肿瘤免疫细胞治疗试验要点III期期临床床试验 试验目的：通过大宗病例对比研究，最终验证临床获益是否具有统计学差异 病例要求：1000例以上实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价注注意意事事项项：国际计量单位（mm），使用直尺或测量器；所有基线评价应尽可能接近治疗的开始
7、；检查手段和评价方法前后一致；图片留档；终点指标为客观的有效率时，一般不能用超声作为评价疗效的手段；肿瘤标记物单独不能评价疗效实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价病病灶灶选选择择 1.至少有1个可精确测量的径线的病灶，在常规CT下，其最大直径20mm，或螺旋CT下，其最大直径需10mm；2.如果只有1个可测量的孤立的病灶，则必须由细胞学/组织学证实具为肿瘤；3.所有观察病灶最长径的总和记录为基线最长径。实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价完全缓解完全缓解 complete response：所有观察病变完全消失。部分缓解部分缓解 partial response：与基线总最长径相比，观察病灶的总最长径减少至少
8、30%。进展进展 progressive disease：与基线总最长径相比，观察病灶的总最长径增加20%以上，或治疗开始后出现1个或更多的新病灶。稳定稳定 stable disease：与基线总最长径相比，观察病灶的总最长径减少不到30%，增加不到20%。实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价疗疗效效确确认认1.评评价价有有效效的的确确认认：在首次评价有效后，需至少4周后复验确证；2.肿肿瘤瘤稳稳定定的的确确认认：通常至少6-8周，肿瘤测量仍符合稳定的标准；实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价疗疗效效持持续续时时间间 1.缓缓解解期期 从上次评价有效开始到客观记录到的出现复发的时间 2.稳稳定定持持续续时时间
9、间 由治疗开始到出现进展的时间（研究开始后至少6-8周，肿瘤测量仍符合稳定的标准才能评价为稳定）肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标1.迟发型型超超敏敏反反应定性不定量假阳性与假阴性肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标2.细胞胞毒毒性性T淋淋巴巴细胞胞杀伤实验CytotoxicTlymphocyte(CTLs)是T细胞在体内或体外经抗原刺激后产生的一种效应细胞，可特异性裂解靶细胞，这种能力可以反映机体的抗肿瘤活性。肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标 CD8+细胞胞毒毒性性T淋淋巴巴细胞胞杀伤实验同位素法同位素法LDHLDH肿瘤免疫细
10、胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标3.淋巴淋巴细胞增殖胞增殖实验T细胞前体没有任何效应功能，但在遇到抗原时可以增殖，这是抗原特异性Th细胞存在的标志。3H2TdR掺入法MTT（琥珀酸脱氢酶法）流式细胞术肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标4.MHC多多肽四聚体法四聚体法 T细胞的定量、定性分析胞的定量、定性分析MHC 类分子四聚体分子四聚体检测CD8+细胞胞MHC 类分子四聚体分子四聚体检测CD4+细胞胞肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标5.免疫免疫细胞因子胞因子检测 ELISA ELISPOT FCM Gene PCR肿瘤免疫细胞治疗常用
11、检测指标肿瘤免疫细胞治疗常用检测指标铬铬释释放放法法被被认认为为是是评评价价抗抗原原特特异异性性C CT TL L 反反应应的的金金标标准准，但但该该法法无无法法检检测测不不具具增增殖殖潜潜能能的的T T 细细胞胞前前体体；E EL LI IS SP PO OT T能能更更准准确确地地反反映映T T 细细胞胞在在体体内内的的情情况况，但但仍仍依依赖赖一一定定时时间间的的肽肽诱诱导导以以产产生生细细胞胞因因子子,会会低低估估总总的的特特异异性性C CT TL L 数数量量,不不过过敏敏感感度度远远高高于于铬铬释释放放法法；M MH HC C肽肽复复合合物物多多聚聚体体染染色色法法，是是目目前前最
12、最新新的的直直接接检检测测特特异异性性C CT TL Ls s 的的方方法法，可可以以直直接接对对T T 细细胞胞染染色色，还还可可结结合合F FC CM M计计数数细细胞胞，敏敏感感性性大大大大增增强强，又又不不受受基基因因型型的的限限制制。关关于于t tu um mo or r m ma ar rk ke er r检检测测：下下降降5 50 0%，改改善善;下下降降9 90 0%有有效效 但但干干扰扰因因素素多多，拟拟慎慎用用结语由于肿瘤生物治疗还处于起步阶段，目前国内外仍延用基于细胞毒性药物的肿瘤新药临床试验规范，这明显与上述生物治疗的特殊性不相适合。因此，探索肿瘤生物治疗临床试验规律、研究方法和操作规程，规范、科学地开展相关的临床研究，将是将来工作的重点。谢谢！
肿瘤免疫生物治疗的临床试验设计
