冯奉仪-复发或转移性乳腺癌的治疗策略

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1、复发或转移性乳腺癌的治疗策略复发或转移性乳腺癌的治疗策略中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院冯冯 奉奉 仪仪20102010年年2 2月月2525日日 北京北京乳腺癌的发病情况乳腺癌的发病情况 妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌 120 120 万，死亡约万，死亡约5050万。北美、北欧为高发区，女性癌症死亡万。北美、北欧为高发区，女性癌症死亡 的第二位，为亚洲地区的的第二位，为亚洲地区的4 4倍倍。我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北京、上海、我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海天津等大城市。上海909

2、0年代发病率为年代发病率为38/1038/10万，为女性恶万，为女性恶 性肿瘤的第性肿瘤的第1 1位位。复发或转移性乳腺癌的現状复发或转移性乳腺癌的現状大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例10%10%初诊时即为转移性乳腺癌初诊时即为转移性乳腺癌常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统50-75%50-75%患者仅有单一脏器受累患者仅有单一脏器受累全乳切除术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤全乳切除术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤这些患者中这些患者中25%-30%25%-30%出现远处转移出现

3、远处转移复发或转移性乳腺癌的治疗目标复发或转移性乳腺癌的治疗目标控制肿瘤相关症状控制肿瘤相关症状控制肿瘤相关症状控制肿瘤相关症状提高生活质量，改善无进展生存期提高生活质量，改善无进展生存期提高生活质量，改善无进展生存期提高生活质量，改善无进展生存期延长总生存延长总生存延长总生存延长总生存 晚期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌的治疗选择的治疗选择 细胞毒药物细胞毒药物蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类卡培他滨卡培他滨长春瑞滨长春瑞滨吉西他滨吉西他滨 激素类药物激素类药物三苯氧胺三苯氧胺芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂FulvestrantFulvestrantLHRH LHRH 拮抗剂拮抗剂靶向治疗靶向治疗 EG

4、FREGFR抑制抑制:TrastuzumabTrastuzumab,Pertuzumab?,Pertuzumab?T-DM1?T-DM1?信号传导抑制剂信号传导抑制剂:Lapatinib Gefetinib?Erlotinib?血管生成抑制剂血管生成抑制剂:BevacizumabBevacizumab双磷酸盐类双磷酸盐类支持与姑息治疗支持与姑息治疗复发或转移性乳腺癌治疗指南复发或转移性乳腺癌治疗指南(NCCN2011-2)内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗复发或转移性乳腺癌治疗策略复发或转移性乳腺癌治疗策略复复发或或转移性乳腺癌移性乳腺癌ER和或和或PR 阳性阳性内分

5、泌治内分泌治疗ER和或和或PR阴性阴性化化疗内分泌治内分泌治疗失失败HER2阳性阳性化化疗+曲妥珠曲妥珠单抗抗HER2 阴性阴性化化疗化化疗+拉帕替尼拉帕替尼复发或转移性乳腺癌治疗复发或转移性乳腺癌治疗细胞毒药物化疗细胞毒药物化疗内分泌治疗内分泌治疗生物靶向治疗生物靶向治疗局部治疗局部治疗姑息治疗姑息治疗复发或转移性乳腺癌化疗适应症复发或转移性乳腺癌化疗适应症DFSDFS较短较短存在广泛转移存在广泛转移,特别是内脏转移（肝特别是内脏转移（肝,肺）肺）疾病迅速进展疾病迅速进展内分泌治疗无效内分泌治疗无效复发或转移性乳腺癌化疗复发或转移性乳腺癌化疗 RR（CR)19601960s s 非蒽环类药单

6、药化疗非蒽环类药单药化疗 20204040（0 0）19701970s s 非蒽环类药联合化疗非蒽环类药联合化疗 50%50%（1010）7070末末 蒽环类药单药化疗蒽环类药单药化疗 30305050 (10(10）19801980s s 含蒽环类药联合化疗含蒽环类药联合化疗 50507070（10101515）19901990s s 紫杉类及其联合方案，紫杉类及其联合方案，60608080 （1515）化疗靶向治疗化疗靶向治疗 复发或转移性乳腺癌首选化疗药物复发或转移性乳腺癌首选化疗药物n蒽环类蒽环类多柔比星多柔比星表柔比星表柔比星脂质体多柔比星脂质体多柔比星n紫杉类紫杉类紫杉醇紫杉醇多西

7、他赛多西他赛白蛋白结合的紫杉醇白蛋白结合的紫杉醇n健择健择n卡培他滨卡培他滨n长春瑞滨长春瑞滨 复发或转移性乳腺癌首选化疗方案复发或转移性乳腺癌首选化疗方案CMF(CTX+MTX+5FU)CAF/FAC(CTX+ADM+5FU)CEF/FEC(CTX/EPI+5FU)AC(ADM+CTX)EC(EPI+CTX)AT(ADM+DTX，ADM+PTX)GT(GEM+PTX)XT(Xel+DTX)A vs T vs ATTTFOS复发或转移性乳腺癌的化疗复发或转移性乳腺癌的化疗蒽环类和紫杉类蒽环类和紫杉类目前最有效的乳腺癌化疗方案之一目前最有效的乳腺癌化疗方案之一适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移

8、患者，适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移患者，如如CMFCMF辅助治疗失败乳腺癌患者辅助治疗失败乳腺癌患者复发转移患者中应用机会不多复发转移患者中应用机会不多蒽环类成为辅助治疗基本药物后，复发或转移性蒽环类成为辅助治疗基本药物后，复发或转移性乳腺癌的一线治疗？乳腺癌的一线治疗？XD vs D:SurvivalOShaughnessy J,et al.J Clin Oncol,2002;20:2812-2823.TTP OS XT(n=255)42%T(n=256)30%ORRp=0.0060 6 12 18 24 30 36 42 481.00.80.60.40.20.0Overall Su

9、rvival Time(months)G,GEM;T,PTX;lbain et al.J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.与紫杉醇相比，健择与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著延长联合紫杉醇可显著延长OS18219518.6(16.6,20.7)15.8(14.4,17.4)TGTN Events Median(95%CI)266263HR=0.82(95%CI:0.67,1.00)Log rank p=0.0489ProbabilityHR=0.70(95%CI:0.59,0.85)Logrank p=0.0002Events227237Median(95%CI)6.1(

10、5.3,6.7)4.0(3.5,4.4)0 6 12 18 24 30 36 42 481.00.80.60.40.20.0MonthsTGTProbabilityAlbain et al.J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.与紫杉醇相比，健择与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著延长联合紫杉醇可显著延长TTP 与紫杉醇相比，健择与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著提高联合紫杉醇可显著提高ORRGT ArmGT Arm(N=266)(N=266)T ArmT Arm(N=263)(N=263)CR(%)CR(%)7.97.94.64.6PR(%)PR(%)33.533.521.

11、721.7Total responses(%)Total responses(%)41.441.426.226.2 95%CI 95%CI (35.4,47.3)(35.4,47.3)(20.9,31.6)(20.9,31.6)p p-value-value0.00020.0002Albain et al.J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.健择健择健择健择 联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇 vs.vs.卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇:PFSPFS相近相近相近相近Progression Fr

12、ee Survival(months)N EventsMedian(95%CI)1531518.05 (6.60,8.71)1521427.98 (6.93,8.77)Log rank p=0.121HR=1.20(95%CI:0.96,1.50)GD CD0 10 20 30 40 50 Probability1.00.80.60.40.20.0D,DTX;G,GEM;C,Cape Chan S et al.Presented at:San Antonio Breast Cancer Conference,December 13-16,2007;San Antonio,Texas.20*In

13、vestigator assessedGD ArmGD Arm(N=153)(N=153)CD Arm CD Arm(N=152)(N=152)p p-value-valueORRORR*,%,%323232320.9310.931CR,%CR,%5 53 3PR,%PR,%27272929Med DR,mosMed DR,mos7.757.759.079.070.0470.047Med TTF,mosMed TTF,mos4.244.244.074.070.0590.059Med OS,mosMed OS,mos19.2919.2921.4521.450.9830.983健择健择健择健择 联

14、合多西紫杉醇联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇 vs.vs.卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇:ORR,TTF,OSORR,TTF,OSChan S et al.Presented at:San Antonio Breast Cancer Conference,December 13-16,2007;San Antonio,Texas.健择健择联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇卡培他滨卡培他滨 vs.卡培他滨联合多西紫杉醇卡培他滨联合多西紫杉醇健择健择GDC较CD G方案二方案二线治治疗阶段及段及总的的TTP更更长注：健择在中国批准的适应

15、症为联合紫杉醇治疗复发或转移性乳腺癌Marty et al.2005紫杉醇+健择紫杉醇+赫赛汀多西紫杉醇+健择 紫杉类各种治疗方案紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌治疗转移性乳腺癌的的RRRR多西紫杉醇+赫赛汀单药多西紫杉醇多西紫杉醇希罗达Slamon et al.2001Melemed et al.2007E2100 2007紫杉醇+贝伐Jones et al.2005Melemed et al.2007E2100 2007Slamon et al.2001Jones et al.2005Marty et al.2005OShaughnessy et al.2002OShaughnessy

16、et al.2002Chan et al.2005Chan et al.2005*仅包括有可测量病灶的患者Slamon DJ,et al.N Engl J Med 2001;344:78392;OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:281223;Jones SE,et al.J Clin Oncol 2005;23:554251;Marty M,et al.J Clin Oncol 2005;23:426574;Chan S,et al.J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s(Abstract 581);Me

17、lemed AS,et al.Presented at ASCO Breast Cancer 2007;Avastin Summary of Product Characteristics客观缓解率(%)单药紫杉醇010203040506070 各种方案治疗转移性乳腺癌的各种方案治疗转移性乳腺癌的PFSPFSDocetaxelChan 1999DoxorubicinChan 1999PaclitaxelSeidman 2004VinorelbineMuhoz 2006Doxorubicin+paclitaxelJassem 2001Capecitabine+docetaxelOShaughne

18、ssy 2002Gemcitabine+paclitaxelAlbain 2004Fluorouracil+epirubicinZielinski 2005Gemcitabine+vinorelbineMuoz 2006Epirubicin+taxanePacilio 2006Avastin+paclitaxelE2100 2005PaclitaxelE2100 200502468101214MonthsMonotherapyCombinationchemotherapy chemotherapy+targeted therapyMedian PFS/TTP9 monthsEMEA Avast

19、in European Public Assessment Report,2007Patients with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast cancer(N=762)Eribulin Mesylate1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1,8 q3w(n=508)Treatment of Physicians Choice(TPC)Any monotherapy approved for cancer treatment(chemotherapeutic,hormonal,or biol

20、ogical),*or supportive care only(n=254)Randomized 2:1;stratified by geographic region,previous capecitabine treatment,HER2/neu statusTwelves C,et al.ASCO 2010.Abstract CRA1004.EMBRACE:Randomized,Open-Label Phase III Trial(Primary Endpoint OS)*FDA approved for the treatment of cancer.Palliative treat

21、ment or radiotherapy according to local practice.96%of patients in TPC arm received chemotherapyTwelves C,et al.ASCO 2010.Abstract CRA1004.EMBRACE:Overall and Progression-Free Survival(ITT)OutcomeOutcomeEribulinEribulin(n=508)(n=508)PhysicianPhysician s Choice s Choice(n=254)(n=254)Median OS(indepen

22、dent review),mosMedian OS(independent review),mos13.1210.65n nHR(95%CI)HR(95%CI)0.81(0.66-0.99)0.81(0.66-0.99)n n P P value value.041.0411-yr survival,%1-yr survival,%53.953.943.743.7Median PFS(independent review),Median PFS(independent review),mosmos3.73.72.22.2n nHR(95%CI)HR(95%CI)0.87(0.71-1.05)0

23、.87(0.71-1.05)n nP P value value.14.14Median PFS(investigator review),mosMedian PFS(investigator review),mos3.62.2n nHR(95%CI)HR(95%CI)0.76(0.64-0.90)0.76(0.64-0.90)n nP P value value.002.002晚期转移性乳腺癌选用一线化疗方案晚期转移性乳腺癌选用一线化疗方案n辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF,CAF,ACCMF,CAF,AC方案。方案。n辅助治

24、疗未用过蒽环类和辅助治疗未用过蒽环类和/或紫杉类化疗的患者或虽用过或紫杉类化疗的患者或虽用过但临床判定未耐药或治疗失败者但临床判定未耐药或治疗失败者,首选首选ATAT方案。方案。n蒽环类辅助治疗失败者，首选蒽环类辅助治疗失败者，首选健择健择 联合紫杉醇方案联合紫杉醇方案和卡和卡培他滨联合多西紫杉醇方案培他滨联合多西紫杉醇方案。n紫杉类辅助治疗失败的患者，目前尚无标准治疗方案，可紫杉类辅助治疗失败的患者，目前尚无标准治疗方案，可以考虑的药物有以考虑的药物有CapeCape、NVBNVB、健择健择 和铂类，采取单药或联和铂类，采取单药或联合化疗。单药序贯化疗？联合化疗？合化疗。单药序贯化疗？联合化

25、疗？单药序贯化疗或联合化疗单药序贯化疗或联合化疗联合化疗客观缓解率较高，至疾病进展时间较长，联合化疗客观缓解率较高，至疾病进展时间较长，但是毒性较大，目前没有强有力的证据证实生存但是毒性较大，目前没有强有力的证据证实生存获益。获益。一般状况好，疾病进展较快或有内脏转移的患者，可能一般状况好，疾病进展较快或有内脏转移的患者，可能从更强的联合化疗中受益。从更强的联合化疗中受益。一般状况较差，无症状的转移的患者，可能更从单药序一般状况较差，无症状的转移的患者，可能更从单药序贯治疗中获益。贯治疗中获益。晚期转移性乳腺癌治疗晚期转移性乳腺癌治疗细胞毒药物化疗细胞毒药物化疗内分泌治疗内分泌治疗生物靶向治疗

26、生物靶向治疗局部治疗局部治疗姑息治疗姑息治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗药物内分泌治疗药物部分抗雌激素药物部分抗雌激素药物-选择性选择性雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂l他莫昔芬他莫昔芬芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂l非甾体类：非甾体类：阿那曲唑阿那曲唑 ，来曲唑来曲唑 l甾体类：依西美坦甾体类：依西美坦雌激素受体雌激素受体抑制剂抑制剂l氟维司群氟维司群LHRHLHRH类似物类似物l戈舍瑞林戈舍瑞林孕激素孕激素l甲地孕甲地孕酮 哈里森肿瘤学手册.人民军医出版社2010年9月第一版.Anti-Aromatase Agents vs Tamoxifen Anti-Aromatase Agents

27、vs Tamoxifen in 1st Line in 1st Line Therapy of Advanced Breast CancerTherapy of Advanced Breast Cancer:Summary:SummaryExemestaneExemestane 25 mg 25 mg vs TAMvs TAMAnastrozole Anastrozole 1 mg 1 mg vs TAM vs TAMLetrozole Letrozole 2.5 mg 2.5 mg vs TAM vs TAMNo.of patientsCR+PR,%61 vs 59 44 vs 14325

28、vs 32621.1 vs 17453 vs 45430 vs 20*Clin.Benefit,%55 vs 39*59.1 vs 45.6*49 vs 38*Median TTP,mo 8.9 vs 5.2 8.5 vs 7.0 9.4 vs 6.0*OS:not significant,*P0.05 Reported at SABCS 2001Indirect Comparison:AIs vs Tamoxifen as First-line Treatment of ABCRefNORR%P1TAM vs LET90721 vs 320.0022TAM vs ANA102127 vs 2

29、9NS3TAM vs EXE38229 vs 44NI1.Mouridsen et al.J Clin Oncology 2003;21:210192.Bonneterre et al.Cancer 2001;92:2247583.Paridaens et al.Proc ASCO 2004;23:6(Abstract 575)32戈舍瑞林戈舍瑞林3.63.6mgmg用于绝经前用于绝经前/围绝经期围绝经期晚期乳腺癌：晚期乳腺癌：期临床试验期临床试验参考文献参考文献客观缓解率客观缓解率(%)(%)中位生存期中位生存期 Taylor CW,Taylor CW,et alet al 戈舍瑞林戈舍瑞林

30、3.6mg 3.6mg 卵巢切除术卵巢切除术戈舍瑞林戈舍瑞林3.63.6mgmg卵巢切除术卵巢切除术J Clin OncolJ Clin Oncol (n n=29*)=29*)(n n=30*)=30*)(n n=69)=69)(n n=67)=67)1998;16:9941998;16:9949.9.3131272737 37 月月33 33 月月 Boccardo F,Boccardo F,et alet al 戈舍瑞林戈舍瑞林3.6mg 3.6mg 卵巢切除术卵巢切除术 戈舍瑞林戈舍瑞林3.63.6mg mg 卵巢切除术卵巢切除术Ann Oncol Ann Oncol 或或 卵巢照射卵

31、巢照射 或或 卵巢照射卵巢照射 1994;5:3371994;5:33742.42.(n n=22*)=22*)(n n=15*)=15*)(n n=24)=24)(n n=18)=18)27(27(+19)19)47(47(+25)25)36 36 月月38 38 月月Jonat W,Jonat W,et alet al 戈舍瑞林戈舍瑞林3.63.6mgmg戈舍瑞林戈舍瑞林3.6mg 3.6mg 戈舍瑞林戈舍瑞林3.6mg 3.6mg 戈舍瑞林戈舍瑞林3.6mg 3.6mg+Eur J Cancer Part AEur J Cancer Part A +三苯氧胺三苯氧胺 三三苯氧胺苯氧胺19

32、95;31A:1371995;31A:13742.42.(n n=159)=159)(n n=159)=159)(n n=159)=159)(n n=159)=159)31313838 29 29 月月 32 32 月月*可评价病例可评价病例复发或转移性乳腺癌内分泌治疗药物选择复发或转移性乳腺癌内分泌治疗药物选择不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物l既往未用过抗雌激素治疗者，仍可使用既往未用过抗雌激素治疗者，仍可使用TAMTAMlTAMTAM辅助治疗失败者，首选辅助治疗失败者，首选AI(AI(绝经前者卵巢去势绝经前者卵巢去势 AI)AI)lAIAI失败者

33、可选孕激素（如甲地孕酮）或氟维司群失败者可选孕激素（如甲地孕酮）或氟维司群晚期转移性乳腺癌治疗晚期转移性乳腺癌治疗细胞毒药物化疗细胞毒药物化疗内分泌治疗内分泌治疗生物靶向治疗生物靶向治疗局部治疗局部治疗姑息治疗姑息治疗 Study Regimen No.RR MTTP MST (%)P (M)P (M)P Slamon AC or P+T vs.469 50 vs.0.0001 7.4 vs.6 months);PD,progressive disease0102030405060PRSDPD6.8%20.3%38.4%37.8%40.5%49.3%Kaufman et al 2006 Tra

34、stuzumab+ChemotherapyCurrent therapeutic cascade in HER2+MBCHER2+/ER+MBCGood performance statusVisceral diseaseRapidly progressingPoor performance statusNon visceral diseaseSlow progression Trastuzumabmonotherapy Trastuzumab+Aromatase InhibitorPrior A.I.?YESNOLapatinib+Lapatinib+卡培他滨治疗难治转移性乳腺癌卡培他滨治疗

35、难治转移性乳腺癌(EGF100151(EGF100151研究研究)Lap+Lap+卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨N=160N=160卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨N=161N=161病人数病人数160161进展或死亡进展或死亡60(38%)78(48%)中位中位PFS(月月)8.44.4 Hazard Ratio(95%CI)0.49(0.34-0.71)P值值(log-rank,1-side)3年年)。l首选化疗：病变发展迅速、内脏转移、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、首选化疗：病变发展迅速、内脏转移、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、初治后无病生存期较短初治后无病生存期较短(2 2 年年)、

36、既往内分泌治疗无效者。、既往内分泌治疗无效者。n蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：健择健择 联合紫杉醇方联合紫杉醇方案案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。n紫杉类治疗失败的患者，可考虑的药物有：紫杉类治疗失败的患者，可考虑的药物有：健健择、卡培他滨、长春瑞、卡培他滨、长春瑞滨和铂类序贯或联合化疗。滨和铂类序贯或联合化疗。l首选内分泌治疗：激素受体阳性、病变进展较慢、骨和软组织转移、无症首选内分泌治疗：激素受体阳性、病变进展较慢、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的患者。状的内脏转移的患者。l靶向治疗：靶向治疗：HER-2HER-2阳性阳性-曲妥珠单抗曲妥珠单抗 谢谢！谢谢！