分子肿瘤学02999

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1、1分子肿瘤学分子肿瘤学n n第一第一节 肿瘤是什么？瘤是什么？n n第二第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制n n第三第三节 肿瘤相关基因及其瘤相关基因及其调控机制控机制n n第四第四节 端粒、端粒端粒、端粒酶与癌与癌n n第五第五节 肿瘤的防治瘤的防治2主要参考书主要参考书n n1 1、詹启敏，分子、詹启敏，分子、詹启敏，分子、詹启敏，分子肿肿瘤学，人民瘤学，人民瘤学，人民瘤学，人民卫卫生出版社，生出版社，生出版社，生出版社，20052005n n2 2、肿肿瘤瘤瘤瘤遗传遗传学，吴旻主学，吴旻主学，吴旻主学，吴旻主编编，科学出版社，科学出版社，科学出版社，科学出版社，200420

2、04n n3 3、癌的生物学基、癌的生物学基、癌的生物学基、癌的生物学基础础，R.G.MckinnellR.G.Mckinnell等著，高静等等著，高静等等著，高静等等著，高静等译译，清，清，清，清华华大学出版社，大学出版社，大学出版社，大学出版社，20032003n n4 4、肿肿瘤的分子生物学基瘤的分子生物学基瘤的分子生物学基瘤的分子生物学基础础及其及其及其及其应应用，徐志宁等，用，徐志宁等，用，徐志宁等，用，徐志宁等，国外医学国外医学国外医学国外医学肿肿瘤学分册，瘤学分册，瘤学分册，瘤学分册，20032003，3030：3 3n n5 5、中国、中国、中国、中国肿肿瘤分子生物学研究的瘤分

3、子生物学研究的瘤分子生物学研究的瘤分子生物学研究的现现状及述状及述状及述状及述评评，韩韩金祥金祥金祥金祥等，等，等，等，肿肿瘤防治瘤防治瘤防治瘤防治杂杂志，志，志，志，20032003，1010：9 93n n5 5、Newestfindingsontheoldestoncogene:howNewestfindingsontheoldestoncogene:howactivatedsrcdoesit,M.C.Frame,JournalofCellactivatedsrcdoesit,M.C.Frame,JournalofCellScience,2004,Science,2004,117117:

4、989:989n n6 6、Functionalcloningofatumorsuppressorgene,Functionalcloningofatumorsuppressorgene,TSLC1,inhumannon-smallcelllungcnacer,Y.TSLC1,inhumannon-smallcelllungcnacer,Y.Murakami,Murakami,OncogeneOncogene,2002,2002,2121:6936:6936n n7 7、ThevonHippelLindauTumorSuppressorGene,ThevonHippelLindauTumorS

5、uppressorGene,K.Kondo,K.Kondo,Experimental Cell ResearchExperimental Cell Research,2001,2001,264264:117117n n8 8、CancerCancer genetherapy:ScientificBasis,P.D.genetherapy:ScientificBasis,P.D.Wadhwa,Wadhwa,Annu.Rev.Med.Annu.Rev.Med.,2002,2002,5353:437:4374癌症：全球的健康问题癌症：全球的健康问题n n2008年年7月月29日，日，WHO数据数据n

6、 n2007年，癌症死亡年，癌症死亡790万，占万，占总死亡人数的死亡人数的13%n n肺癌肺癌(140万人万人)；胃癌；胃癌(86.6万人万人)；肝癌；肝癌(65.3万万人人)；结肠癌癌(67.7万人万人)和乳腺癌和乳腺癌(54.8万人万人)n n大大约80%的癌症的癌症导致的死亡致的死亡发生在低收入和中生在低收入和中等收入国家等收入国家n n预计2030年全世界癌症死亡人数将达年全世界癌症死亡人数将达1200万万5第一节第一节肿瘤是什么？肿瘤是什么？n n1.1肿瘤的概念瘤的概念n n肿瘤瘤：是一：是一类疾病的疾病的总称，基本特征是称，基本特征是细胞胞增殖与凋亡失控，增殖与凋亡失控，扩张性

7、增生形成新生物。性增生形成新生物。n n（1）良性）良性肿瘤：生瘤：生长缓慢，保留了正常慢，保留了正常细胞胞的某些特性，多数是无害的。的某些特性，多数是无害的。n n（2）恶性性肿瘤：也称癌症，具有侵瘤：也称癌症，具有侵袭和和转移移的能力。的能力。n n分子分子肿瘤学瘤学：是用分子生物学的理：是用分子生物学的理论和技和技术来研究来研究肿瘤的一瘤的一门科学，是医学和生物学的科学，是医学和生物学的交叉学科。交叉学科。6癌症的种类癌症的种类n n（1）实体体肿瘤瘤癌癌：起源于上皮起源于上皮细胞胞淋巴瘤：起源于淋巴淋巴瘤：起源于淋巴细胞胞肉瘤肉瘤：起源于起源于间叶叶组织n n（2）液体）液体肿瘤瘤白血

8、病：起源于骨髓造血白血病：起源于骨髓造血细胞胞n n（3）常）常见肿瘤：瘤：乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病7正常人与白血病人的血液正常人与白血病人的血液81.2癌的生物学特征癌的生物学特征n n1、癌症是体、癌症是体细胞胞遗传病病遗传性性肿瘤瘤（胚胚或或性性细胞胞，12）和和散散发性性肿瘤（体瘤（体细胞，胞，95）n n2、癌、癌细胞具有胞具有恶性生物学特征性生物学特征无无限限增增殖殖，不不会会分分化化，永永生生化化，侵侵袭和和转移能力，自主血管生成能力。移能力，自主血管生成能力。n n3、癌癌为单克克隆隆起起源源，即即癌癌是是原原始始的的、单个个癌癌细胞增殖

9、的后代。胞增殖的后代。9正常和转化的成纤维细胞比较正常和转化的成纤维细胞比较10分分化化中中的的癌癌细细胞胞111.4人类对癌本质的认识人类对癌本质的认识n n（1）早期）早期对癌的癌的认识n n1775年，年，P.Pott发现童年曾做童年曾做过清清扫烟囱工作烟囱工作的男人中阴囊癌的的男人中阴囊癌的发生率特生率特别高。高。n n19世世纪，德国，德国东部的部的沥青工人易患肺癌死亡青工人易患肺癌死亡n n20世世纪初，常受初，常受X射射线照射的人容易患白血病照射的人容易患白血病和皮肤癌，和皮肤癌，为夜光表涂抹夜光表涂抹镭的女工因常舔刷的女工因常舔刷毛而易患舌癌。毛而易患舌癌。n n外因致癌外因致

10、癌论：癌是由身体之外的某种因素所癌是由身体之外的某种因素所引引发的，如生活方式、的，如生活方式、饮食食习惯和和环境等境等。12n n（2）寻找致癌因子找致癌因子n n20世世纪初，日本的山初，日本的山际克三郎在克三郎在实验中首中首次重次重现了兔耳皮肤癌。了兔耳皮肤癌。n n20世世纪30年代，年代，发现煤焦油中煤焦油中3-甲基胆蒽和甲基胆蒽和二甲苯丙蒽是致癌物二甲苯丙蒽是致癌物质。n n20世世纪30年代，美国的年代，美国的H.Muller发现X射射线使果使果蝇发生基因突生基因突变。n n20世世纪50年代，致癌因子使基因突年代，致癌因子使基因突变从而从而致癌。致癌。13n n（3）病毒致癌）

11、病毒致癌论n n19世世纪末，癌症是一种由末，癌症是一种由细菌或病毒等微生物引菌或病毒等微生物引发的的传染性疾病。染性疾病。n n1910年，年，P.Rous发现Rous肉瘤病毒（肉瘤病毒（RSV），确立），确立了病毒致癌的了病毒致癌的观点。点。n n1970年，年，Martin从从RSV中中分离出病毒癌基因分离出病毒癌基因src。14H.Varmus和和J.M.Bishop的实验的实验含含src的的RSV无无src的的RSV鸡感染肉瘤鸡感染肉瘤病毒带有病毒带有src去除去除src感染鸡感染鸡检查检查RSV鸡的细胞里面鸡的细胞里面含有含有src15n n（4）癌基因激活致癌）癌基因激活致癌论n

12、 n1976年，年，H.Varmus和和J.M.Bishop发现原癌原癌基因，也称基因，也称细胞癌基因。胞癌基因。n n原癌基因的活化在癌原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用。程中起中心作用。1979年罗伯特年罗伯特.温伯格的实验温伯格的实验16n n（5）抑癌基因理论）抑癌基因理论n n1969年，年，H.Harris发现抑癌现象。发现抑癌现象。n n1986年，美国年，美国Dryla发现第一个抑癌基发现第一个抑癌基因因Rb基因基因n n抑癌基因的失活也抑癌基因的失活也是致癌的重要原因是致癌的重要原因17n n癌是原癌基因激活和抑癌基因失活癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用合作用的的结果

13、。果。n n人人类癌症的主要癌症的主要风险因素是因素是环境因素，而与境因素，而与此相关的代此相关的代谢酶等修等修饰基因的基因的遗传多多态，决，决定了个体定了个体对这些因素的些因素的肿瘤易感性。瘤易感性。癌的本质癌的本质18癌癌症症会会传传染染？n n从从从从5 5大洲收集的大洲收集的大洲收集的大洲收集的4040只患传染性性病肿只患传染性性病肿只患传染性性病肿只患传染性性病肿瘤的狗的肿瘤细胞。瘤的狗的肿瘤细胞。瘤的狗的肿瘤细胞。瘤的狗的肿瘤细胞。n n这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非这些肿瘤细胞并非出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，出自狗自身的细胞，而是源自共

14、同的亲而是源自共同的亲而是源自共同的亲而是源自共同的亲本细胞。可能来自本细胞。可能来自本细胞。可能来自本细胞。可能来自于几百甚至上千年于几百甚至上千年于几百甚至上千年于几百甚至上千年前亚洲的驯养犬。前亚洲的驯养犬。前亚洲的驯养犬。前亚洲的驯养犬。ClonalOriginandEvolutionofaTransmissibleCancer,Cell,2006,126,477-487.19对癌症治疗现状的反思对癌症治疗现状的反思n n“中国健康中国健康调查报告告”，T.ColinCampbell&ThomasM.CampbellII著，著，张宇宇辉译，吉林，吉林文史出版社，文史出版社，2006n

15、n膳食和生活方式可能是膳食和生活方式可能是导致致肿瘤的主要原因。瘤的主要原因。n n动物性食物的物性食物的营养素促养素促进肿瘤的瘤的发展，而植物展，而植物性食物的性食物的营养素能抑制养素能抑制肿瘤的瘤的发展。展。n n最健康的食品是最健康的食品是纯天然的素食，如天然的素食，如纯天然的水天然的水果、蔬菜和整谷粒等。果、蔬菜和整谷粒等。20第二节第二节 致癌因素及其致癌机制致癌因素及其致癌机制n n2.1致癌因素致癌因素n n化学因素：化学因素：烷化化剂、多、多环芳芳烃、芳香胺、芳香胺类、氨基偶氮染料、氨基偶氮染料、亚硝胺硝胺类物物质、黄曲霉毒素、黄曲霉毒素、植物毒素、金属致癌物等植物毒素、金属致

16、癌物等n n物理因素：物理因素：电离离辐射、紫外射、紫外线、纤维状异物、状异物、热辐射、慢性刺激与炎症等射、慢性刺激与炎症等n n生物因素：致瘤性生物因素：致瘤性DNA病毒（人病毒（人类乳乳头状瘤状瘤病毒、病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒）病毒和乙型肝炎病毒）和致瘤性和致瘤性RNA病毒（人病毒（人类T细胞白血病病毒）胞白血病病毒）2008诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖21德国哈拉尔德德国哈拉尔德楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌）楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈癌）、法国弗朗索瓦丝、法国弗朗索瓦丝巴尔巴尔-西诺斯和吕克西诺斯和吕克蒙塔尼耶蒙塔尼耶（HIV病毒）病毒）222.2化学致癌

17、的分子机制化学致癌的分子机制n n（1）点突）点突变n n（2）染色体畸）染色体畸变和易位和易位n n（3）DNA重排和插入重排和插入诱变n n（4）基因）基因扩增或缺失增或缺失n n（5）DNA甲基化的改甲基化的改变n n（6）细胞胞遗传或基因或基因组不不稳定性定性23化学致癌的多阶段模式化学致癌的多阶段模式n（1）启）启动：基因受致癌因素作用：基因受致癌因素作用发生突生突变，经过细胞分裂增殖被固定下来，并能胞分裂增殖被固定下来，并能传代。代。快速、不可逆的快速、不可逆的过程程n（2）促）促进：促：促进启启动形成的形成的肿瘤瘤细胞分裂生胞分裂生长的的阶段。段。较易受干易受干预n（3）演）演进

18、：细胞胞产生不可逆基因生不可逆基因组，在形，在形态上或功能代上或功能代谢和行和行为方面逐方面逐渐表表现出出肿瘤的瘤的特征。特征。24第三节第三节肿瘤相关基因及其调控机制肿瘤相关基因及其调控机制n n3.1癌基因癌基因n n（1）癌基因的）癌基因的发现n n1910年，年，Rous发现RSV。n n1963年年，Dulbeco发现正正常常细胞胞感感染染病病毒毒可可恶变为癌癌细胞。胞。n n1969年，年，Huebner和和Todaro提出提出癌基因假癌基因假说n n1970年，年，Baltimore和和Temin发现逆逆转录酶n n1976年，年，Varmus和和Bishop发现原癌基因原癌基因

19、25（2）癌基因的概念）癌基因的概念n n原原癌癌基基因因：是是在在控控制制细胞胞生生长分分化化中中起起重重要要作作用用的的正正常常基基因因，当当它它的的结构构发生生变化化，即即被被激激活活时，其其正正常常生生物物学学功功能能受受到到影影响响，从从而使而使细胞胞发生癌生癌变。n n病病毒毒癌癌基基因因：逆逆转录病病毒毒所所携携带的的致致转化化因因子。例如：子。例如：RSV中的癌基因中的癌基因src。26原癌基因的特点原癌基因的特点（1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。胞普遍存在。（2）在）在进化化进程中，基因序列呈高度保守程中，基因序列呈高度保守

20、（3）其作用通）其作用通过其表达其表达产物来体物来体现（4）在某些因素作用下被激活，形成癌性的）在某些因素作用下被激活，形成癌性的细胞胞转化基因。化基因。27（3）原癌基因类型及其产物）原癌基因类型及其产物28生长生长因子因子可能可能变为变为癌基癌基因因29生长因子受体改变导致癌变生长因子受体改变导致癌变30原癌基因家族原癌基因家族表达产物表达产物src蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶ras信息传递分子信息传递分子mycDNA结合蛋白结合蛋白erb细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白myb转录调节因子转录调节因子原癌基因家族原癌基因家族31（4）原癌基因的鉴定）原癌基因的鉴定DNA转染法转染法32（5）原癌基

21、因恶性激活的机制）原癌基因恶性激活的机制33（6）原癌基因在细胞转化中的作用）原癌基因在细胞转化中的作用n n原癌基因没有原癌基因没有转化能力化能力n n单个活化的原癌基因不能个活化的原癌基因不能转化原代化原代细胞胞n n无限增殖化基因和无限增殖化基因和转化基因两化基因两类原癌基因的原癌基因的共同参与共同参与导致了致了细胞胞转化化n n癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点n n约斯塔斯塔.加加尔顿：癌的很可能原因来自我癌的很可能原因来自我们自自身，外界因素所起的作用只是按身，外界因素所起的作用只是按对了了电钮。343.2抑癌基因抑癌基因n n（1）抑癌基因的

22、发现）抑癌基因的发现n n1986年年，发发现现第第一一个个抑抑癌癌基基因因Rb；1987年年，李文华证实李文华证实Rb的抑癌作用的抑癌作用35（2）抑癌基因的概念）抑癌基因的概念n n抑癌基因：也称抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，瘤抑制基因，细胞中一大胞中一大类对细胞增殖起胞增殖起负调节作用的作用的隐性基因性基因，其，其功能功能丧失将促成癌失将促成癌细胞表型。胞表型。n n按照失活机制的不同可分按照失活机制的不同可分为两两类：（1）I类肿瘤抑制基因：瘤抑制基因：DNA点突点突变或缺失或缺失（2）II类肿瘤抑制基因：表达瘤抑制基因：表达调节受阻受阻36（3）抑癌基因及其表达产物）抑癌基因及其表达产

23、物37Rb基因基因n nRb基基因因编编码码P105蛋蛋白白，定定位位于于核核内内，非非磷磷酸酸化化形形式式称称活活性性型型，能能促促进进细细胞胞分分化化，抑抑制制细细胞增殖。胞增殖。38A.Knydson的二次打击理论的二次打击理论39P53基因基因n n几几乎乎在在所所有有种种类类的的肿肿瘤瘤中中，在在80%以以上上的的肿瘤组织中发现了肿瘤组织中发现了P53基因的突变。基因的突变。40P53基因功能模型基因功能模型41癌基因与抑癌基因特性的比较癌基因与抑癌基因特性的比较特性特性特性特性癌基因癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因突变等位基因的突变等位基因的突变等位基因的突变等位

24、基因的功能功能功能功能获得功能，以显获得功能，以显获得功能，以显获得功能，以显性方式起作用性方式起作用性方式起作用性方式起作用丧失功能，以隐丧失功能，以隐丧失功能，以隐丧失功能，以隐性方式起作用性方式起作用性方式起作用性方式起作用致癌所突变等位致癌所突变等位致癌所突变等位致癌所突变等位基因的数目基因的数目基因的数目基因的数目1 12 2通过种系遗传通过种系遗传通过种系遗传通过种系遗传 现尚无例子现尚无例子现尚无例子现尚无例子 常用遗传的形式常用遗传的形式常用遗传的形式常用遗传的形式 体细胞突变的致体细胞突变的致体细胞突变的致体细胞突变的致癌作用癌作用癌作用癌作用 有有有有有有有有突变有无组织特

25、突变有无组织特突变有无组织特突变有无组织特异性异性异性异性 有一些，能在许有一些，能在许有一些，能在许有一些，能在许多组织中起作用多组织中起作用多组织中起作用多组织中起作用 遗传型常显示组遗传型常显示组遗传型常显示组遗传型常显示组织优先选择性织优先选择性织优先选择性织优先选择性 423.3肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因n n（1）癌癌转移移：癌癌细胞胞从从原原发瘤瘤上上脱脱落落下下来来，转移移到到远处，在在新新的的解解剖剖学学部部位位形形成成继发性性的的“群体群体”（继发瘤）的瘤）的过程。程。n n（2）癌）癌转移是移是级联反反应基底膜的破裂基底膜的破裂基底膜的破裂基底膜的破裂癌细胞脱落癌细

26、胞脱落癌细胞脱落癌细胞脱落侵袭侵袭侵袭侵袭穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统穿越血管和淋巴系统癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动癌细胞在循环系统中运动外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移外渗、转移灶生长和转移灶转移43（3）肿瘤转移相关基因）肿瘤转移相关基因n n影影响响肿瘤瘤侵侵袭和和转移移过程程的的相相关关分分子子的的编码基因。基因。n n（1）涉涉及及细胞胞黏黏附附、蛋蛋白白质水水解解酶类、细胞运胞运动和血管生成等有关分子的和血管生成等有关分子的编码基因基因n n（2）某某些些癌癌基基因因

27、或或抑抑癌癌基基因因在在肿瘤瘤发生生和和进展展中中也也对肿瘤瘤的的转移移起起着着各各自自一一定定的的重重要作用。要作用。44肿瘤转移相关基因肿瘤转移相关基因n n促促进基基因因：EF1A基基因因（与与细胞胞的的增增殖殖和和运运动有有关关）；S100A4基基因因（与与癌癌细胞胞的的侵侵袭和和转移移特特性性有有关关）；MTA1基基因因（与与乳乳腺腺癌癌的的发生和生和转移的增移的增强相关）。相关）。n n抑抑制制基基因因：NM23基基因因家家族族；Wdnm2基基因因；H2-K基因基因45（4）肿瘤转移基因的临床意义）肿瘤转移基因的临床意义n n以以不不同同的的基基因因及及其其产物物作作为不不同同类型

28、型肿瘤瘤的的诊断和断和预后后标志物。志物。n n开开辟辟有有关关肿瘤瘤免免疫疫治治疗和和基基因因治治疗的的新新途途径。径。n n针对转移移过程程的的不不同同环节的的靶靶标分分子子开开发治治疗的新的新药物。物。46第四节第四节端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌n n4.1端粒的端粒的结构与功能构与功能n n（1）端粒的）端粒的发现n n20世世纪30年代，年代，B.McClintock和和H.J.Muller发现。n n端粒端粒是位于真核是位于真核细胞内胞内染色体末端的具有能染色体末端的具有能稳定染色体定染色体结构和功能的特殊成分。构和功能的特殊成分。端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽47（

29、2）端粒）端粒DNAn n1978年，美国的年，美国的Blackburn和和Gall发现，四膜虫，四膜虫的端粒的端粒DNA是由是由一种极短的一种极短的简单重复序列重复序列TTGGGG多次重复多次重复而成。后来而成。后来发现，其它，其它动物、植物和微生物端粒的物、植物和微生物端粒的结构也构也类似。似。n n n n（CCCCAACCCCAACCCCAACCCCAA）n n n n（GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT）3 3 5 5（TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG）n n n n（AACCCCAACCCCAACCCCAACCCC）n n n nn n n n（CCC

30、CCCCCCCCCT T T TAAAAAAAA）n n n n（GGGGGGGGGGGGA A A ATTTTTTTT）3 3 5 5（TTTTTTTTA A A AGGGGGGGGGGGG）n n n n（AAAAAAAAT T T TCCCCCCCCCCCC）n n n n四四膜膜虫虫人人48（3）端粒结合蛋白）端粒结合蛋白1986年，从尖毛虫属的巨核年，从尖毛虫属的巨核DNA中首次分中首次分离出了分子离出了分子质量量为55kD和和26kD的两种端粒的两种端粒结合蛋白合蛋白n n n n（CCCCAACCCCAACCCCAACCCCAA）（TTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGG

31、）n n n n3 3 3 3 5 5 5 5 端粒帽端粒帽 染色体染色体DNA DNA 端粒帽端粒帽49（4）端粒的功能）端粒的功能保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性对外对外:抵御核酸酶等抵御核酸酶等 对内对内:染色体染色体DNADNA的的 外界因素的袭击外界因素的袭击 末端复制问题末端复制问题端粒帽端粒帽 染色体染色体 端粒帽端粒帽50端粒长短与细胞生命历程密切相关端粒长短与细胞生命历程密切相关细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂染色体染色体端粒端粒端粒端粒细胞将停止分裂而趋于老化细胞将停止分裂而趋于老化51相关实验证据相关实验证据n n培

32、养培养细胞：胞：n n端粒端粒长度随分裂次数增多而度随分裂次数增多而缩短。短。n n端粒端粒长度和度和细胞分化程度呈反比。胞分化程度呈反比。n n人体：人体：n n端粒平均端粒平均长度随年度随年龄增大而增大而变短。短。n n体体细胞端粒胞端粒长度大大短于生殖度大大短于生殖细胞。胞。524.2端粒酶的结构与功能端粒酶的结构与功能n n（1）端粒）端粒酶的的结构构n n1987年，年，Blackburn发现n n反反转录酶四膜虫端粒酶四膜虫端粒酶RNPRNPRNARNARNARNA组分组分组分组分ProteinProteinProteinProtein53端粒酶端粒酶RNA四膜虫端粒四膜虫端粒酶R

33、NA由由159个核苷酸构成，模板个核苷酸构成，模板区区结构构为5-CAACCCCAA-3，有碱基修，有碱基修饰 CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAA CAACCCCAA用反义用反义RNA封闭，封闭，能抑制酶活性能抑制酶活性54端粒酶蛋白质端粒酶蛋白质n n1995年，年，CollinsK等首次从四膜虫克隆到端等首次从四膜虫克隆到端粒粒酶蛋白蛋白质组分分p80p80p95p95p95p95Tribolium castaneum端粒酶蛋白端粒酶蛋白的结构的结构(Nature,2008,455,633-637)5556（2）端粒酶的功能）端粒酶的功能n n催化端粒催化端粒DNA

34、DNA不断延不断延长，抵消因染色体复制、，抵消因染色体复制、细胞分裂胞分裂导致的致的DNADNA缩短短，使得染色体，使得染色体DNA完好无完好无损，细胞能胞能够顺利地分裂繁殖。利地分裂繁殖。端粒酶端粒酶端粒端粒57相关实验证据相关实验证据n n四膜虫：四膜虫：n n端粒端粒酶改改变时端粒端粒缩短、短、细胞死亡。胞死亡。n n酵母：酵母：n n端粒端粒酶基因突基因突变导致端粒致端粒变短、短、细胞衰老。胞衰老。584.3端粒、端粒酶与癌端粒、端粒酶与癌n n（1）人的端粒与端粒）人的端粒与端粒酶n n正常人体正常人体细胞缺乏端粒胞缺乏端粒酶活性。活性。n n与其他有端粒与其他有端粒酶活性的生物体活

35、性的生物体细胞相比，人体胞相比，人体细胞具有很胞具有很长的端粒。的端粒。n n人胚胎人胚胎细胞具有明胞具有明显可探可探测的端粒的端粒酶活性。活性。n n人端粒人端粒酶RNA由由455个核苷酸构成，模板区个核苷酸构成，模板区结构构为5-CUAACCCUAAC-359端粒端粒 染色体染色体DNA DNA 端粒端粒端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶胚胚胎胎期期60 正常细胞正常细胞衰衰老老死死亡亡细细细细胞胞胞胞分分分分裂裂裂裂 端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶 重新引入重新引入重新引入重新引入 细胞年轻化细胞年轻化抗抗衰衰老老61（2）端粒酶活性特异表达于恶性细胞）端粒酶活性特异表达于恶性细胞n n1994年，年，

36、Kim创立立“TRAP”法法检测端粒端粒酶活活性性TRAPTRAP（-）TRAP TRAP（-）正常细胞正常细胞 良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤62（3）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因）端粒酶特异性表达于癌细胞的成因n n解解释性研究性研究 衰老死亡衰老死亡诱导蛋白诱导蛋白端粒极度缩短，细胞死亡端粒极度缩短，细胞死亡细胞永生化细胞永生化63P53基因、基因、Rb基因基因介导细胞衰老介导细胞衰老基因突变基因突变细胞继续分裂至细胞继续分裂至“危象期危象期”（端粒缩短）（端粒缩短）大量细胞死亡大量细胞死亡 少量细胞少量细胞“永生化永生化”（端粒酶活化）（端粒酶活化）64细胞分裂细胞分裂细胞分裂细

37、胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂细细胞胞衰衰老老端粒酶端粒酶永永生生化化抗肿瘤靶抗肿瘤靶抗肿瘤靶抗肿瘤靶点点点点65（4）端粒酶抑制剂）端粒酶抑制剂抗癌治疗的新靶点抗癌治疗的新靶点n n端粒端粒酶靶点的靶点的优势：特异性和广：特异性和广谱性性n n广广谱性：存在于各性：存在于各类恶性性肿瘤瘤细胞中胞中85%以上的以上的恶性性细胞中胞中TRAP（+）正正常常细细胞胞癌癌细细胞胞66针对端粒酶的抗癌策略针对端粒酶的抗癌策略反反义义核核酸酸突变突变RNARNA的引的引入入端粒端粒酶蛋酶蛋白抑白抑制剂制剂端粒酶端粒酶生物学生物学抑制剂抑制剂675 5 5 5 端粒消耗端粒维持细胞衰老染色体染色体

38、DNA端粒端粒端粒端粒细胞永生化68第五节第五节 肿瘤的防治肿瘤的防治n n5.1肿瘤的瘤的预防防n n遗传易感性：易感性：绝大多数大多数肿瘤是瘤是环境因素引起境因素引起的，而个人的的，而个人的遗传性状可能是决定性状可能是决定肿瘤易感瘤易感性的重要因素。性的重要因素。n n预防策略防策略（1）减少或消除）减少或消除环境致癌因子的暴露境致癌因子的暴露（2）肿瘤瘤发生学生学预防，早期防，早期诊断断（3）重点保）重点保护癌易感人群癌易感人群695.2肿瘤的生物治疗肿瘤的生物治疗n n治治疗肿瘤的方法：物理瘤的方法：物理疗法和生物法和生物疗法法n n肿瘤瘤生生物物治治疗：利利用用某某些些生生物物物物质

39、或或采采取取某某些些措措施施直直接接地地修修饰宿宿主主与与肿瘤瘤的的相相互互关关系系，改改变宿宿主主对肿瘤瘤的的生生物物反反应状状态，使使之之有有利利于于宿宿主主，不不利利于于肿瘤瘤细胞胞而而产生生治治疗效效应的的肿瘤治瘤治疗方法。方法。n n始于始于2020世世纪8080年代初年代初n n肿瘤瘤生生物物治治疗的的机机制制：直直接接或或间接接作作用用于于肿瘤瘤细胞胞70n n（1 1）淋巴因子和）淋巴因子和细胞因子技胞因子技术n n（2 2）免疫活性）免疫活性细胞胞过继回回输技技术n n（3 3）单克隆抗体及其偶克隆抗体及其偶联生物技生物技术n n（4 4）肿瘤疫苗技瘤疫苗技术n n（5 5）

40、基因治）基因治疗技技术五大生物治疗技术五大生物治疗技术71n n（1）微生物制）微生物制剂：激活非特异性免疫功能：激活非特异性免疫功能n n（2）抗体的）抗体的导向治向治疗n n（3 3）细胞因子胞因子输注注疗法：特异作用于癌法：特异作用于癌细胞胞n n（4 4）过继免疫治免疫治疗：提高：提高肿瘤瘤组织免疫原性免疫原性n n（5）特异性主）特异性主动免疫治免疫治疗：肿瘤疫苗瘤疫苗n n（6）基因治）基因治疗：正常基因置：正常基因置换或增或增补缺陷基因缺陷基因各种生物疗法简介各种生物疗法简介72n n基因治基因治疗方式：基因方式：基因矫正和置正和置换；基因添加；基因添加和填和填补n n（1 1）

41、体内法：通）体内法：通过转移移载体将外源性基因直体将外源性基因直接接导入受者体内有关的器官入受者体内有关的器官组织或或细胞内以胞内以达到治达到治疗目的。目的。简便易行，但便易行，但转染率太低。染率太低。n n（2 2）回体法：）回体法：在体外将外源基因在体外将外源基因导入入载体体细胞，然后将其回胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因受者，使携有外源基因的的载体体细胞在体内表达治胞在体内表达治疗产物以达到治物以达到治疗目的。目的。基因治疗的策略基因治疗的策略73克隆得到正常基因克隆得到正常基因插入病毒载体插入病毒载体正常基因插入病人正常基因插入病人骨髓细胞的染色体骨髓细胞的染色体再转入病人身体再

42、转入病人身体n n在正常体重不至于在正常体重不至于在正常体重不至于在正常体重不至于过轻过轻的情况下，越瘦越好的情况下，越瘦越好的情况下，越瘦越好的情况下，越瘦越好n n每天最少每天最少每天最少每天最少锻炼锻炼3030分分分分钟钟n n多喝水，少喝含糖多喝水，少喝含糖多喝水，少喝含糖多喝水，少喝含糖饮饮料料料料n n多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆多吃各种蔬菜、水果、全麦和豆类类n n少吃少吃少吃少吃红红肉，避免食用加工肉制品肉，避免食用加工肉制品肉，避免食用加工肉制品肉，避免食用加工肉制品n n喝酒精喝酒精喝酒精喝酒精饮饮品男士品男士品男士品男士别别超超超超过过两杯，女士只限一杯两杯，女士只限一杯两杯，女士只限一杯两杯，女士只限一杯n n限制限制限制限制盐盐腌食品或用腌食品或用腌食品或用腌食品或用盐盐加工的食品加工的食品加工的食品加工的食品n n不用不用不用不用营营养养养养补补充充充充剂预剂预防癌症防癌症防癌症防癌症n n母乳喂养至少母乳喂养至少母乳喂养至少母乳喂养至少坚坚持持持持6 6个月个月个月个月n n癌症幸存者也癌症幸存者也癌症幸存者也癌症幸存者也应应“守守守守纪纪律律律律”74预防癌症的预防癌症的10大建议大建议摘自摘自NSFC网站网站75结结束束