缓控释制剂讲座

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1、会计学1缓控释制剂讲座缓控释制剂讲座一、缓控释制剂概述一、缓控释制剂概述n n缓释制剂缓释制剂n n指用药后能在较长时间内持续指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。体外释放符合一目的的制剂。体外释放符合一级或级或Higuchi方程。方程。n n系指口服药物在规定释放介质系指口服药物在规定释放介质中，中，按要求缓慢地非恒速释放按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每其与相应的普通制剂比较，每24h用药次数应从用药次数应从34次减少次减少至至12次的制剂。（中国药典）次的制剂。（中国药典）第1页/共28页n n控释制剂控释制剂控释制剂控

2、释制剂药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律药物从制剂中按一定规律缓慢、缓慢、缓慢、缓慢、恒速恒速恒速恒速释放，使机体内药物浓度释放，使机体内药物浓度释放，使机体内药物浓度释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受保持相对恒定，体内释药不受保持相对恒定，体内释药不受保持相对恒定，体内释药不受pHpH影响。体外释放符合零级方影响。体外释放符合零级方影响。体外释放符合零级方影响。体外释放符合零级方程。程。程。程。系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速按要求缓

3、慢地恒速或接近恒速按要求缓慢地恒速或接近恒速按要求缓慢地恒速或接近恒速释放释放释放释放，其与相应的普通制剂比，其与相应的普通制剂比，其与相应的普通制剂比，其与相应的普通制剂比较，每较，每较，每较，每24h24h用药次数应从用药次数应从用药次数应从用药次数应从3 34 4次次次次减少至减少至减少至减少至1 12 2次的制剂。（中国次的制剂。（中国次的制剂。（中国次的制剂。（中国药典药典药典药典）第2页/共28页血血药药浓浓度度n n图图图图1 1 缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较缓控释制剂与普通制剂比较时间时间零级控释制剂 缓释制剂 普通制剂 第3页/共2

4、8页缓释、控释制剂特点缓释、控释制剂特点1.1.对对半半衰衰期期短短或或需需要要频频繁繁给给药药的药物，可以减少服药次数。的药物，可以减少服药次数。2使使血血药药浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于于降降低低药药物物的的毒毒副作用。副作用。3可可减减少少用用药药的的总总剂剂量量。如如硝硝苯苯地地平平：每每日日口口服服3次次，每每次次剂剂量量10mg，市市售售缓缓释释制制剂剂 产产 品品 有有 20、30、40、60mg等品种。等品种。第4页/共28页通常不适宜制成缓控释制剂的药物通常不适宜制成缓控释制剂的药物半衰期很短（半衰期很短（半衰期很短（半衰期很短（1h24h24h）的

5、）的）的）的药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰药物不适合制成缓释、控释制剂。一般半衰期为期为期为期为4 46 6小时较适合。小时较适合。小时较适合。小时较适合。一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g1g）不适）不适）不适）不适合。合。合。合。溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受溶解度太小，吸收无规则或吸收差或吸收受药物和机体生理条件影响的药物；具有特定药

6、物和机体生理条件影响的药物；具有特定药物和机体生理条件影响的药物；具有特定药物和机体生理条件影响的药物；具有特定吸收部位的药物，如维生素吸收部位的药物，如维生素吸收部位的药物，如维生素吸收部位的药物，如维生素B B2 2。有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如青霉素等抗生素药物，制成现峰谷现象。如青霉素等抗生素药物，制成现峰谷现象。如青霉素等抗生素药物，制成现峰谷现象。如青霉素等抗生素药物，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。缓控释剂型，则容易产生耐药性。缓控释剂型，则

7、容易产生耐药性。缓控释剂型，则容易产生耐药性。第5页/共28页二、缓、控释制剂释药二、缓、控释制剂释药原理原理（一）（一）（一）（一）亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片扩散原理扩散原理扩散原理扩散原理 缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合缓释片口服后，在胃肠道内由于高分子聚合物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶物遇消化液逐渐吸水膨胀，药物随亲水凝胶逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。逐渐溶解缓慢扩散到表面而

8、溶于体液中。逐渐溶解缓慢扩散到表面而溶于体液中。常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：常用的亲水凝胶材料：羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙纤维素、海藻羟丙甲纤维素、卡波普、羟丙纤维素、海藻酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等酸钠、瓜耳豆胶及脱乙壳多糖等。第6页/共28页 不溶性不溶性不溶性不溶性溶蚀性溶蚀性溶蚀性溶蚀性水凝胶水凝胶水凝胶水凝胶骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片骨架片 图图2 三种不同骨架片的释药过程示意图三种

9、不同骨架片的释药过程示意图 第7页/共28页（二二）水水不不溶溶性性膜膜材材包包衣衣的的制制剂剂 如乙基纤维素等包制的微囊或如乙基纤维素等包制的微囊或小丸小丸符合符合Ficks第一定律第一定律dM/dt为释放度，为释放度，A为面积，为面积，D为为扩散系数，扩散系数，K为药物在膜与囊为药物在膜与囊心之间的分配系数，心之间的分配系数，L为包衣为包衣层厚度，层厚度，C为膜内外药物的为膜内外药物的浓度差。浓度差。第8页/共28页不溶性膜基质图图图图3 3 水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜第9页/共28页2 2包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有部分水溶性聚合物包衣膜中含有部

10、分水溶性聚合物包衣膜中含有部分水溶性聚合物 释药原理释药原理释药原理释药原理：与胃肠液接触时，膜上与胃肠液接触时，膜上与胃肠液接触时，膜上与胃肠液接触时，膜上致孔剂致孔剂致孔剂致孔剂遇水遇水遇水遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此

11、时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散释放。释放。释放。释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。获得零级或接近零级速率的药物释放。第

12、10页/共28页图图4 4 部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜部分水溶性包衣膜第11页/共28页（三）水不溶性骨架片（三）水不溶性骨架片n n释放机理：通过骨架中许多弯释放机理：通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道弯曲曲的孔道扩散扩散进行的。进行的。n n影响释放的主要因素：药物的影响释放的主要因素：药物的溶解度、骨架的孔隙率、孔径溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。和孔的弯曲程度。n n适于水溶性或较易溶于水的药适于水溶性或较易溶于水的药物制备的骨架片。如含聚氯乙物制备的骨架片。如含聚氯乙烯、乙基纤维素等水不溶性聚烯、乙基纤维素等水不溶性聚合物合物。n n体外释药过程符合体外释药

13、过程符合Higuchi方方程；可达到零级释放。程；可达到零级释放。第12页/共28页Q=DSP（2A-SP）t/1/2 Q：单位面积t的释放量，D：扩散系数，P：骨架中的孔隙率，S：药物在释放介质中的溶解度，：骨架中弯曲因素，A为单位体积骨架中药物含量。假设：药物释放时保持伪稳态；AS，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态；药物颗粒比骨架小得多；D恒定。Q Q=k kHHt t1/21/2 第13页/共28页骨架材料骨架材料可溶性可溶性包衣膜包衣膜图图5 5 水不溶性骨架片水不溶性骨架片第14页/共28页盐酸二甲双胍水中溶解度较大，盐酸二甲双胍水中溶解度较大，25时，溶时，溶解度大于解度大于300

14、mg/ml，且剂量较大。该药物，且剂量较大。该药物在胃及小肠（十二指肠）吸收较好，在回在胃及小肠（十二指肠）吸收较好，在回肠吸收较差，根据盐酸二甲双胍的理化性肠吸收较差，根据盐酸二甲双胍的理化性质及体内吸收特点，口服缓控释制剂一般质及体内吸收特点，口服缓控释制剂一般是通过对药物的是通过对药物的溶出、扩散、渗透溶出、扩散、渗透等特性等特性加以控制，主要是通过选择适宜的缓释材加以控制，主要是通过选择适宜的缓释材料，采用制剂新技术来达到延缓药物释放料，采用制剂新技术来达到延缓药物释放的目的。的目的。第15页/共28页盐酸二甲双胍为水溶性药物，体内吸收部位主要在胃及小肠，其盐酸二甲双胍为水溶性药物，体

15、内吸收部位主要在胃及小肠，其盐酸二甲双胍为水溶性药物，体内吸收部位主要在胃及小肠，其盐酸二甲双胍为水溶性药物，体内吸收部位主要在胃及小肠，其吸收吸收吸收吸收t t1/21/2较短，故研制了凝胶骨架片芯。较短，故研制了凝胶骨架片芯。较短，故研制了凝胶骨架片芯。较短，故研制了凝胶骨架片芯。为进一步控制药物的释放，增加药物稳定性，防止引湿，又采用为进一步控制药物的释放，增加药物稳定性，防止引湿，又采用为进一步控制药物的释放，增加药物稳定性，防止引湿，又采用为进一步控制药物的释放，增加药物稳定性，防止引湿，又采用了缓释材料包衣。了缓释材料包衣。了缓释材料包衣。了缓释材料包衣。规格为规格为规格为规格为5

16、00mg500mg，片重为，片重为，片重为，片重为900mg900mg，为异形片。，为异形片。，为异形片。，为异形片。参照美国参照美国参照美国参照美国百时百时百时百时-施贵宝（施贵宝（施贵宝（施贵宝（BMSBMS）公司生产公司生产公司生产公司生产上市产品上市产品上市产品上市产品Glucophage Glucophage XR 500mgXR 500mg（metformin hydrochloride extended-release tabletsmetformin hydrochloride extended-release tablets）研）研）研）研制制制制 第16页/共28页分两个步

17、骤分两个步骤第一，凝胶骨架片芯中的骨架材料可对缓第一，凝胶骨架片芯中的骨架材料可对缓释片释药速度控制。释片释药速度控制。第二，缓释包衣材料及致孔剂用量对缓释第二，缓释包衣材料及致孔剂用量对缓释片有影响。将水溶性药物包缓释衣即可控片有影响。将水溶性药物包缓释衣即可控制药物的释放，又能防止片芯药物吸潮，制药物的释放，又能防止片芯药物吸潮，增加药物制剂的稳定性。增加药物制剂的稳定性。第17页/共28页l l盐酸二甲双胍缓释膜控片盐酸二甲双胍缓释膜控片释药机理：释药机理：凝胶骨架片芯凝胶骨架片芯膜控释衣膜控释衣体外释放批间差异小体外释放批间差异小制备工艺稳定制备工艺稳定24 h 缓慢释药，血药浓度平缓

18、，大大提高缓慢释药，血药浓度平缓，大大提高病人顺应性。病人顺应性。第18页/共28页三、缓控释制剂的设计三、缓控释制剂的设计三、缓控释制剂的设计三、缓控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.1.理化因素理化因素理化因素理化因素（1 1）剂量大小）剂量大小）剂量大小）剂量大小口口口口服服服服制制制制剂剂剂剂，剂剂剂剂量量量量不不不不能能能能无无无无限限限限增增增增大大大大。一一一一般般般般小小小小或或或或中中中中剂剂剂剂量量量量药药药药物物物物较较较较易易易易控控控控

19、制制制制。单单单单剂剂剂剂量量量量0.50.51.0g1.0g是是是是常常常常规规规规制制制制剂剂剂剂的的的的最最最最大大大大剂剂剂剂量量量量，对对对对缓缓缓缓释释释释制制制制剂剂剂剂仍仍仍仍适适适适用用用用（研研研研制制制制异异异异型型型型片片片片）。大大大大剂剂剂剂量量量量药药药药物物物物，有有有有时时时时可可可可采采采采用用用用一一一一次次次次服服服服用用用用多多多多片片片片的的的的方方方方法法法法，以降低每片含药量。以降低每片含药量。以降低每片含药量。以降低每片含药量。对对对对于于于于治治治治疗疗疗疗指指指指数数数数窄窄窄窄的的的的药药药药物物物物，服服服服用用用用剂剂剂剂量量量量太太

20、太太大大大大可可可可能能能能产产产产生的安全问题。生的安全问题。生的安全问题。生的安全问题。第19页/共28页（2 2）pKapKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性、解离度和水溶性、解离度和水溶性 vv非非非非解解解解离离离离型型型型的的的的药药药药物物物物易易易易通通通通过过过过脂脂脂脂质质质质生生生生物物物物膜膜膜膜，药药药药物物物物的的的的pKapKa和吸收之间关系密切。和吸收之间关系密切。和吸收之间关系密切。和吸收之间关系密切。vv多多多多数数数数剂剂剂剂型型型型体体体体内内内内吸吸吸吸收收收收受受受受环环环环境境境境的的的的pHpH影影影影响响响响，小小小小肠肠肠肠是是是是许多药物吸

21、收的主要部位。许多药物吸收的主要部位。许多药物吸收的主要部位。许多药物吸收的主要部位。（3 3）分配系数）分配系数）分配系数）分配系数 由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，由于生物膜为脂质膜，分配系数高的药物，其脂溶性大，水溶性小。其脂溶性大，水溶性小。其脂溶性大，水溶性小。其脂溶性大，水溶性小。第20页/共28页（4 4）稳定性）稳定性）稳定性）稳定性 vv胃胃胃胃中中中中不不不不稳稳稳稳定定定定的的的的药药药药物物物物 可可可可延延延延长长长长其其其其在在在在整整整整个个个个胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道的的的的运运运

22、运行行行行过过过过程程程程，推推推推迟迟迟迟制制制制剂剂剂剂的释药时间（达小肠后释药更有利）；的释药时间（达小肠后释药更有利）；的释药时间（达小肠后释药更有利）；的释药时间（达小肠后释药更有利）；vv小肠中不稳定的药物小肠中不稳定的药物小肠中不稳定的药物小肠中不稳定的药物 制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。第21页/共28页2.2.生物因素生物因素生物因素生物因素（l l）生物半衰期（）生物半衰期（）生物半衰期（）生物半衰期（t t1/21/2）vvt t1/21/2 1h 2424小

23、时），因其本身已有药效持久小时），因其本身已有药效持久小时），因其本身已有药效持久小时），因其本身已有药效持久的作用，不必制备缓释制剂，如华法林等。的作用，不必制备缓释制剂，如华法林等。的作用，不必制备缓释制剂，如华法林等。的作用，不必制备缓释制剂，如华法林等。（2 2）吸收）吸收）吸收）吸收 vv多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回盲肠处）约盲肠处）约盲肠处）约盲肠处）约8 816h16h，可采用结肠定位给药，可采用结肠定位给药，可采用结肠定位给药，可采用结肠定位给药，或体内二

24、次释药，增加药物吸收。或体内二次释药，增加药物吸收。或体内二次释药，增加药物吸收。或体内二次释药，增加药物吸收。第22页/共28页吸收速度常数低的药物，不适吸收速度常数低的药物，不适宜制成缓控释制剂。宜制成缓控释制剂。药物通过主动转运机制吸收，药物通过主动转运机制吸收，或局限于小肠的某一特定部位，或局限于小肠的某一特定部位，则制成缓释制剂不利于药物的则制成缓释制剂不利于药物的吸收。吸收。（3）代谢）代谢 MM在吸收前有代谢作用的药物，在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型，生物利用度会制成缓释剂型，生物利用度会大大降低。大大降低。第23页/共28页（二）缓、控释制剂的设计（二）缓、控释制剂的设

25、计（二）缓、控释制剂的设计（二）缓、控释制剂的设计1.药物的选择药物的选择 l l一一般般选选用用t1/2=28小小时时，下下列列药药物物宜宜制制成成缓缓释释制制剂剂：如如5-单单硝硝酸酸异异山山梨梨醇醇（t1/2=5.0小小时时）；茶碱（茶碱（t1/238小时小时)等。等。l l 半半衰衰期期小小于于1小小时时或或大大于于12小小时时，一一般般不不宜宜制制成成缓缓、控控释释制制剂。剂。l l剂剂量量很很大大、药药效效剧剧烈烈及及溶溶解解吸吸收收很很差差的的药药物物也也不不宜宜制制成成缓缓、控释制剂。控释制剂。第24页/共28页2.设计要求设计要求 （1 1）生物利用度）生物利用度）生物利用度

26、）生物利用度 相相相相对对对对生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度为为为为普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂80%80%120%120%的的的的范范范范围内。围内。围内。围内。若若若若药药药药物物物物吸吸吸吸收收收收部部部部位位位位主主主主要要要要在在在在胃胃胃胃及及及及小小小小肠肠肠肠，宜宜宜宜设设设设计计计计每每每每1212小小小小时时时时服服服服一一一一次次次次的的的的缓缓缓缓控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂；如如如如药药药药物物物物在在在在大大大大肠肠肠肠也有吸收，可考虑每也有吸收，可考虑每也有吸收，可考虑每也有吸收，可考虑每2424小时口服一次。小时口服一次。小时口服一次。小时口服

27、一次。第25页/共28页（2 2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比 缓缓缓缓释释释释、控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂达达达达稳稳稳稳态态态态时时时时峰峰峰峰浓浓浓浓度度度度（C Cmaxmax）与与与与谷谷谷谷浓浓浓浓度度度度（C Cminmin）之之之之比比比比应应应应等等等等于于于于或或或或小小小小于于于于普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂，缓缓缓缓释、控释制剂的释、控释制剂的释、控释制剂的释、控释制剂的C Cmaxmax应小于普通制剂；应小于普通制剂；应小于普通制剂；应小于普通制剂；缓缓缓缓释释释释、控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂的的的的平

28、平平平均均均均滞滞滞滞留留留留时时时时间间间间（MRTMRT）延延延延长长长长，且且且且T Tmaxmax应应应应大大大大于于于于普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂。一一一一般般般般半半半半衰衰衰衰期期期期短短短短、治治治治疗疗疗疗指指指指数数数数窄窄窄窄的的的的药药药药物物物物，可可可可设设设设计计计计1212小小小小时时时时服服服服一一一一次次次次，而而而而半半半半衰衰衰衰期期期期适适适适中中中中、治治治治疗疗疗疗指指指指数数数数宽宽宽宽的的的的药药药药物物物物可可可可设设设设计计计计2424小小小小时时时时服服服服一一一一次。次。次。次。第26页/共28页含量测定中注意事项：含量测定中注意事项：去包衣去包衣n n测定点数测定点数 35份份n n精密度计算精密度计算 RSDn n结果：结果：95%105%投料投料100%，标示量，标示量%第27页/共28页