高血压利尿剂

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1、高血压病的现代药物治疗进展 降压药物的种类利尿剂 b受体阻滞剂钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素受体拮抗剂(AT RA) 肾上腺素能阻滞剂其它 高血压治疗原则任何药物在开始治疗时应用适当的最低剂量尽量应用每天一次24小时有效的长效制剂合理选择联合用药以实现最大的降压疗效，而副作用最小 选择降压药物时应考虑的个体因素病人存在的心血管危险因素有无靶器官损害有无其它伴随疾病影响某种降压药物的使用患者所用的药物有无相互作用降低心血管危险的证据有多少长期治疗的经济承受能力 降压治疗的目标将血压降至理想水平135/85mmHg，有糖尿病者降至120/80mmHg逆转靶器官损害减少心血管事

2、件及降低死亡率提高生活质量 合理选择降压药物药物种类利尿剂受体阻滞剂ACEIA RA 钙拮抗剂受体阻滞剂适应证心力衰竭老年病人收缩期高血压心绞痛心肌梗死后快速心律失常心力衰竭左室肥厚心肌梗死后糖尿病伴微量蛋白尿心绞痛周围血管病收缩期高血压糖耐量降低前列腺肥大糖耐量降低禁忌证痛风哮喘及慢性阻塞性肺病 胰岛素依赖性糖尿病运动员及体力劳动者周围血管疾病心脏传导阻滞妊娠妊娠双侧肾动脉狭窄妊娠体位性低血压注意、限制使用糖尿病高脂血症性功能活跃的年轻男性妊娠高甘油三脂血症充血性心衰(维拉帕米及地尔硫卓禁用或慎用) 利尿剂始于1948年，几十年来国际大规模临床试验结果确定了其临床疗效目前权威高血压治疗指南（

3、如JNC-VI)仍主张将利尿剂作为无并发症高血压患者的一线药物之一 利尿剂单药治疗和联合用药单药治疗与安慰剂相比，平均收缩压及舒张压下降4-8%联合用药增加的降压效应约比单药治疗大2倍，即使血压下降815与利尿剂联用有效的药物ACEI， b受体阻滞剂 利尿剂的副作用利尿剂的“心脏毒性作用”：有学者认为，利尿剂不能减少高血压患者后期心肌梗死发生率，并有可能使猝死增加低钾血症：各种利尿剂平均约减少血钾0.5mmol/L，有1015病人血钾可降至3.5mmol/L以下，从而增加应激反应时心肌缺血导致的恶性心律失常糖代谢：利尿剂可增加空腹血糖，降低糖耐量并加重高血压病人的胰岛素抵抗脂代谢：双氢克尿塞长

4、期应用可引起脂肪代谢紊乱，使血甘油三酯升高，并轻度增加胆固醇浓度 利尿剂的适应证轻重度高血压病人老年人单纯收缩期高血压肥胖的高血压患者高血压合并心力衰竭 利尿剂禁忌证糖耐量降低或合并有糖尿病伴有高尿酸血症或痛风患者肾功能不全，血肌酐大于290mol/L 应用利尿剂的注意事项高血压急症时可用短效利尿剂如速尿，长期高血压多用长效利尿剂如吲哒帕胺其降压曲线平坦，故剂量宜小不宜大一般中度限钠，每天58克适量补钾，鼓励多吃富含钾的食物及水果 受体阻滞剂的一般特性安全、有效、价格便宜可单用或与利尿剂、钙拮抗剂合用治疗48周后，收缩压下降1520mmHg及/或舒张压815mmHg大多数制剂的充分作用在12天

5、内即出现，停药大约2周血压恢复到基线水平缺乏随机、双盲大规模多中心的长期临床试验报告 受体阻滞剂的作用方式确切机制尚未完全明了影响中枢神经系统抑制交感神经活性、肾素血管紧张素系统血浆容量、血管扩张剂前列环素、钙、心房利钠激素及压力感受器的重新调整 b受体阻滞剂的降压效应血浆高肾素活性的病人用受体阻滞剂效果最好有研究表明， 受体阻滞剂降压效应与年龄无关高b1选择性的受体阻滞剂降压疗效优于非选择性制剂控制安静情况下的血压与利尿剂、钙拮抗剂、受体拮抗剂及ACEI同样有效，控制运动情况下的血压，优于其它制剂 b受体阻滞剂的副作用常见的副作用：疲劳(1020)，与2受体阻滞肌肉代谢的效应有关；肢体寒冷(

6、1020)不常见的副作用：支气管痉挛；激动不安(见于可通过血脑屏障的脂溶性制剂)；胃肠不适；眼睛闪烁；视觉盲点等少见的副作用：心力衰竭；肌肉痉挛；血浆CPK水平升高；皮疹；青霉素样反应；阳痿及性功能减退；停药后反跳(多见于快速停药者)等 钙拮抗剂的药理作用对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，保护心肌缺血、拮抗心肌肥厚对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心输出量其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等

7、对代谢效应：影响不大 钙拮抗剂的分类 Ia类，即二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等地平类药物 Ib类，即地尔硫卓类，包括地尔硫卓，克伦地平等 Ic类，即苯烷胺类，如维拉帕米等 三类一代钙拮抗剂的临床特点二氢吡啶类：血管扩张剂，特别是外周血管及冠状动脉对心脏无明显作用，但可引起发射性心动过速有抗钠利尿作用，无液体潴留主要用于高血压、心绞痛常见副作用有头痛、脸面潮红及心悸维拉帕米血管扩张剂，同时有负性传导、减慢心率及负性肌力作用可引起便秘，房室传导阻滞等，头痛等较二氢吡啶类少见主治室上速，也可用于心绞痛、高血压及肥厚性心肌病 地尔硫卓药理作用与副作用介于上述两类药物之间 新一代钙拮抗剂

8、的一般特性大多属于二氢吡啶类剂型多为控释、缓释片，作用时间长，降压平稳对特异的血管床选择性高生物利用度高副作用小，耐受性好 钙拮抗剂在高血压治疗中的适应证适用于多类型的高血压病人尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病老年高血压患者妊娠期高血压 钙拮抗剂的不良反应二氢吡啶类反射性心动过速激活交感神经头痛、面红外踝水肿非二氢吡啶类抑制心脏作用降低心率负性传导 ACEI-全面保护心脑肾的一线降压药 肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压发生、发展中的作用肝脏合成的血管紧张素原在肾素作用下转化为血管紧张素(Ang)，后者经ACE活化形成Ang Ang具有强烈的收缩血管作用 Ang刺激肾上腺皮质球

9、状带分泌醛固酮，促水钠潴留 Ang刺激交感神经节使去甲肾上腺素分泌增加刺激肾脏合成分泌前列腺素 ACEI的化学结构及构效关系 ACE是一种Zn+依赖性的金属肽酶 ACEI的共同作用是与ACE活性部位的Zn+结合，使之失活与ACE的Zn+活性基团结合的配基可以是巯基、羧基和次磷酸基。含后二者的ACEI与ACE结合比前者更牢固，因此作用较强而持久 ACEI的分类类，卡托普利(Captopril)为代表 半衰期短本身即具有生物活性，进一步代谢为二硫化物发挥药理作用血浆中以多种形式存在，并以结合态和游离态形式平衡，故作用时间长类，依那普利(Enalaril)为代表 以前体药的形式进入体内后通过代谢转变

10、成二酸的形式才有活性肾脏排泄(福辛普利例外，它从肝肾双通道排泄)类，赖诺普利等 水溶性，不经代谢，完全由肾脏排除 国内常用的ACEI药物的分类及特性名称前体药生物利用度达到峰值时间(小时)蛋白结合率排泄途径每日剂量(mg)每日用药次数巯基卡托普利否70 0.51.0 30肾脏25100两次羧基依那普利雷米普利 培哚普利西拉普利苯那普利是是是是是5060705537 1.02.52.01.00.51.5 5060202497肾脏肾/胃肠肾肾/胃肠肾/肝5402.510482.510540一次一次一次一次一次次磷酸基福辛普利是25 3.0 95肝/胃肠/肾540一次 前肾素肾素(肾)缓激肽灭活rp

11、Atonin ACE ACEIKallikreinelastincathepsin血管紧张素原(肝)血管紧张素血管紧张素受体 血管收缩释放激素调节液体量促进细胞增殖抗细胞增殖调节细胞凋亡Cathepsin GCAGE Chymase AT1R AT2RtpA、Cathepsin tonin 图 ACEI对肾素血管紧张素系统的影响 ACEI的降压机制作用于循环中的RAAS，减少血浆Ang水平，引起血管扩张血压下降作用于组织中的RAAS，包括抑制血管内皮细胞的ACE调节或降低肾上腺素能活性增加缓激肽和扩血管活性的前列腺素的形成 减少血管内皮细胞缩血管作用的内皮素释放抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减

12、少水钠潴留，有助于ACEI的长期降压作用 ACEI的大型临床试验在高血压伴或不伴心力衰竭的心梗治疗：SAVE试验(卡托普利)SOLVD研究(依那普利)FAMIS(福辛普利急性心肌梗死研究)CCS1研究(中国)高血压肾病或糖尿病肾病研究：AIPRI试验Lewis试验血管保护研究：培哚普利及西拉普利试验研究PROGRESS试验 ACEI应用的临床优点 ACEI是一种安全有效的一线降压药全面保护高血压的各个靶器官显著降低心力衰竭的病残率和死亡率延缓胰岛素依赖性糖尿病(2型)的进展保护伴有蛋白尿患者的肾功能 ACEI应用的临床优点与其它类型降压药相比：不影响中枢神经、植物神经、交感神经：对运动、 麻醉

13、、性功能无影响不产生反射性心动过速对代谢影响不明显减少胰岛素抵抗血钾稳定 ACEI应用的临床优点ACEI对心脏的保护作用 ACEI对心室肥厚的影响左室肥厚是高血压患者心血管事件一项重要的独立危险因素 ACEI可逆转高血压的左室肥厚，降低心脑血管的总死亡率按血压mmHg下降计算， ACEI这一作用较其它降压药大2倍该效应对血管性肥厚同样有效 ACEI对心力衰竭的影响 ACEI可防止心肌扩张及进行性心室重塑 Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study表明，ACEI可使症状性充血性心力衰竭病人死亡率下降27在左室功能不全的研究中发现，A

14、CEI对轻度有症状的心衰病人同样显著降低心血管病死亡率 ACEI对心肌梗死的影响中国的CCSI研究：13634例发生急性心梗的患者在36小时内服用卡托普利(开搏通)，4周后心血管死亡率下降6.6% SAVE研究用卡托普利对急性心梗后316天及左室功能不全(LVEF265.2mol/L 1受体阻滞剂的一般特性大多数情况下，可安全有效地降低血压适用于血脂异常或糖耐量异常的病人对高血压病人心血管的影响尚无证据主要不良反应为体位性低血压，老年人服用时尤其应该注意这一点 常用 1受体阻滞剂的药理学性质哌唑嗪：口服易吸收，生物利用度44-70，1-3小时血药浓度达峰值特拉唑嗪(Terazosin)：结构与

15、哌唑嗪相似而作用强度弱于前者，半衰期长，口服吸收完全，生物利用度90，1-2小时血药浓度达峰值，肝脏代谢，胆汁排泄其它：近年问世的如多沙唑嗪(Doxazosin)与曲马唑嗪(Trimazosin)等，都属长效制剂，降压平稳，作用时间长，直立性低血压较为少见 1受体阻滞剂的适应证与不良反应单药治疗主要用于轻、中度高血压或肾性高血压重度高血压可与利尿剂、 受体阻滞剂合用对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适用不良反应有首剂低血压、眩晕、晕厥、心悸及少见的如头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，在用药过程中逐渐自行减少 其它降压药如复方降压片、中药制剂等，尚缺乏随机、双盲的大规模资料来证实其疗效 ACE抑制剂临床适应证( FDA批准) +群多普利+雷米普利+喹那普利+莫昔普利+赖诺普利+福辛普利+依那普利+卡托普利+贝那普利糖尿病肾病无症状左室功能异常心梗后心力衰竭心力衰竭高血压