抗胆碱酯酶药物

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1、Lecture 2 抗 胆 碱 脂 酶 药 Anticholinesterase Agents 南 京 医 科 大 学 NAJING MEDICAL UNIVERSITY 第 二 篇 刘 磊 药 理 学 系 CHAPTER 6 (2) 拟 胆 碱 药直 接 作 用 （ 胆 碱 受 体 激 动 药 ）间 接 作 用 （ 抗 胆 碱 酯 酶 药 ） M、 N受 体 激 动 药 /完 全 拟 似 药 （ 乙 酰 胆 碱 ）M受 体 激 动 药 （ 毛 果 芸 香 碱 ）N受 体 激 动 药 （ 烟 碱 ）易 逆 性 （ 新 斯 的 明 ）难 逆 性 （ 有 机 磷 酸 酯 ） 抗 胆 碱 酯 酶 药

2、 通 过 抑 制 胆 碱 酯 酶 活 性 ， 减 慢 Ach水 解 ，从 而 间 接 发 挥 拟 胆 碱 M、 N样 作 用 。根 据 对 胆 碱 酯 酶 的 抑 制 特 性 ， 抗 胆 碱 酯 酶 药 可 分 为 ：易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 （ 如 新 斯 的 明 ）难 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 （ 如 有 机 磷 酸 酯 类 ） 某 些 抗 胆 碱 酯 酶 药 的 脂 溶 性 高 ， 通 过 血 脑 屏 障 ，不 但 有 外 周 的 拟 胆 碱 作 用 ， 也 有 中 枢 性 胆 碱 能 神 经 兴奋 作 用 。一 概 述 二 关 于 胆 碱 酯 酶 胆 碱 酯 酶 (Ch

3、E)可 分 为 真 性 胆 碱 酯 酶 和 假 性 胆 碱 酯 酶 。 前 者 也 称 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 (acetylcholinesterase,AchE)，主 要 存 在 于 胆 碱 能 神 经 元 、 神 经 肌 肉 接 头 、 红 细 胞 和 体内 其 它 组 织 内 ， 是 体 内 乙 酰 胆 碱 迅 速 水 解 所 必 需 的 酶 。活 性 高 ， 1个 酶 分 子 1分 钟 水 解 6 105 分 子 Ach。 假 性 胆 碱 酯 酶 对 乙 酰 胆 碱 的 作 用 较 弱 ， 可 水 解 其 它 胆 碱酯 类 ， 如 琥 珀 胆 碱 。 主 要 存 在 于 血 浆

4、、 肝 、 肾 、 肠 及 神经 胶 质 细 胞 中 。 AchE水 解 Ach的 过 程AchE分 子 表 面 有 两 个 能 与 Ach结 合 的 活 性 部 位阴 离 子 部 位 ： （ 带 负 电 ） 含 谷 氨 酸 残 基酯 解 部 位 ： 含 丝 氨 酸 羟 基 （ 构 成 酸 性 作 用 点 ） 和 组 氨 酸咪 唑 环 （ 构 成 碱 性 作 用 点 ） ， 两 者 通 过 氢 键 结 合 ， 使 丝氨 酸 羟 基 亲 核 性 增 加 。Ach-AchE复 合 物Ach的 酯 键 断 裂 ,生 成 胆 碱 乙 酰 化 胆 碱 酯 酶迅 速 水 解 ， 分 离 出 乙 酸 ， 酶

5、 的 活 性 恢 复 和 Ach一 样 ,能 和 AchE结 合 ,但 结 合 牢 固 , 水 解 慢 ， 使 酶 暂 时 失 去 活 性 ， 胆 碱 能 神 经 末 梢 释 放 的 Ach大 量 堆 积间 接 拟 胆 碱 作 用 抗 胆 碱 酯 酶 药 三 抗 胆 碱 酯 酶 药 物 易 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药新 斯 的 明 （ neostigmine）为 人 工 合 成 品 ， 季 胺 类 ， 脂 溶 性 小 。 【 体 内 过 程 】 不 通 过 BBB， 中 枢 作 用 不 明 显 难 以 透 过 角 膜 ， 对 眼 的 作 用 较 弱给 药 途 径 ： 口 服 吸 收 差 ，

6、 口 服 剂 量 比 皮 下 注 射 剂 量大 10倍 以 上 。 临 床 可 采 用 皮 下 或 肌 肉 注 射 ， 静 脉 注射 有 一 定 危 险 性 。 注 射 后 510min起 作 用 ， 维 持24h。脂 溶 性 小 在 体 内 部 分 被 血 浆 假 性 胆 碱 酯 酶 水 解 ， 部 分 以 原 形 肾 排 药 理 作 用 选 择 性 高 ： 对 心 血 管 、 腺 体 、 眼 和 支 气 管 平 滑肌 作 用 弱 ， 对 胃 肠 道 和 膀 胱 平 滑 肌 有 较 强 的 兴 奋 作用 ； 而 对 骨 骼 肌 的 兴 奋 作 用 最 强 。 产 生 M样 和 N样 作 用

7、对 骨 骼 肌 兴 奋 作 用 最 强 其 原 因 是 ： 抑 制 ChE 直 接 激 动 骨 骼 肌 N M 促 进 运 动 神 经 末 梢 释 放 Ach 临 床 应 用(1)重 症 肌 无 力 特 点 :是 一 种 自 身 免 疫 性 神 经 肌 肉 传 递 功 能 障 碍 的 慢 性 疾 病 ， 病 人 体 内 有 抗 Ach受 体 的 抗 体 ， 使 终 板 膜 Ach受 体 的 数 目 减 少 70%-90 。 主 要 症 状 :是 骨 骼 肌 出 现 进 行 性 肌 无 力 ,表 现 为 眼 睑 下 垂 ,肢 体 无 力 ,咀 嚼 和 吞 咽 困 难 ,严 重 者 可 致 呼 吸

8、 困 难 。 drug： 兴 奋 骨 骼 肌 .(2)对 抗 非 除 极 化 型 肌 松 药 作 用 (肌 松 药 过 量 中 毒 ) 如 筒 箭 毒 碱 过 量 时 的 解 毒 。 但 禁 用 于 去 极 化 型 骨 骼 肌 松 弛 药 ， 如 琥 珀 胆 碱 过 量 的 解 毒 临 床 应 用(3)术 后 腹 胀 气 、 尿 潴 留 兴 奋 胃 肠 道 平 滑 肌 及 膀 胱 逼 尿 肌 ， 促 进 排 气 和 排 尿 。(4)阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 减 慢 心 室 频 率 。(5)青 光 眼 M样 作 用 不 良 反 应 过 量 可 产 生 恶 心 、 呕 吐 、 腹 痛

9、 、 心 动 过 速 、 肌 肉 颤动 和 “ 胆 碱 能 危 象 ” 等 ,其 中 M样 作 用 可 用 阿 托 品 对 抗【 禁 忌 症 】 机 械 性 肠 梗 阻 、 尿 路 梗 阻 、 支 气 管 哮 喘 等 。 毒 扁 豆 碱 （ physostigmine） 又 名 依 色 林 （ eserine）原 产 于 非 洲 ， 为 毒 扁 豆 中 提 取 的 生 物 碱 ， 现 为 人 工 合 成 。水 溶 液 不 稳 定 。 叔 胺 类 ， 易 通 过 粘 膜 ， 能 通 过 BBB。 有 中枢 作 用药 理 作 用 ：1.与 新 相 似 ， 但 较 强 ， 但 无 直 接 兴 奋 M

10、、 N受 体 作 用2.主 要 为 局 部 治 疗 青 光 眼 。依 酚 氯 铵 edrophone： 作 用 较 弱 、 快 而 短 暂 ， 仅 维 持 数 分 钟 。可 用 于 非 去 极 化 型 肌 松 药 中 毒 时 的 解 救 及 重 症 肌 无 力的 诊 断 。 同 类 药吡 斯 的 明 （ pyriostigmine） ： 作 用 稍 弱 而 过 量 中 毒 较少 ， 但 N样 作 用 较 明 显 。 主 要 用 于 重 症 肌 无 力加 兰 他 敏 galantamine ： 抗 胆 碱 酯 酶 作 用 较 弱 , 能 透 过血 脑 屏 障 ， 故 也 有 中 枢 作 用安 贝

11、 氯 铵 ambenone： 兼 具 抗 胆 碱 酯 酶 作 用 和 兴 奋 骨 骼肌 作 用 。 用 于 重 症 肌 无 力 常 用 抗 AChE药 用 途 的 比 较青 光 眼毒 扁 豆 碱地 美 溴 铵新 斯 的 明吡 斯 的 明 重 症 肌无 力 腹 气 胀 尿 潴 留 + 其 他24h高 峰 ， 维 持 9天 ，无 晶 体 青 光 眼 。非 除 极 化 型 肌 松 药 中 毒非 除 极 化 型 肌 松 药 中 毒 药 名 青 光 眼 重 症 肌无 力 腹 气 胀 尿 潴 留 其 它依 酚 氯 铵安 贝 氯 铵加 兰 他 敏他 克 林 诊 断 或鉴 别 诊 断 起 效 快 ,维 持 短

12、 ，Iv2mg,30-45秒 症状 不 改 善 再 iv 8mg, 症 状 改 善 舌 肌 无 收缩 ， 可 诊 断 ； 应 准备 阿 托 品 防 中 毒不 能 耐 受 新 斯 的 明和 吡 斯 的 明 患 者脊 髓 灰 质 炎 后 遗 症 ，或 非 除 极 化 型 肌 松药 中 毒中 枢 浓 度 高 ， 阿 尔 茨 海 默 病 难 逆 性 抗 胆 碱 酯 酶 药 有 机 磷 酸 酯 类可 与 AchE 牢 固 结 合 而 产 生 毒 性 作 用 。主 要 为 农 业 或 环 境 杀 虫 剂 ： 敌 百 虫 、 乐 果 、 马 拉 硫 磷 、 敌 敌 畏 等少 数 用 于 战 争沙 林 （ s

13、arin） 塔 崩 （ tabun） 梭 曼 （ soman） （ 1） 剧 毒 类 （ LD50为 1 10mg/kg） ：内 吸 磷 ， 对 硫 磷（ 2） 强 毒 类 （ LD50为 10 100mg/kg） ：敌 敌 畏（ 3） 低 毒 类 （ LD50为 100 1000mg/kg） ：敌 百 虫 、 乐 果 、 马 拉 硫 磷（ 4） 超 毒 类 （ LD50为 1mg/kg） ：沙 林 、 塔 崩 等 化 学 战 争 毒 气 中 毒 途 径 和 体 内 过 程胃 肠 道 ： 误 食 、 自 杀 、 毒 杀 呼 吸 道 、 皮 肤 、 粘 膜 、 眼吸 收 后 分 布 全 身 ，

14、肝 脏 浓 度 较 高 ， 大 部 分 经 肾 排 泄 。农 药 厂 【 中 毒 机 制 】与 AchE 结 合 更 牢 固 :结 果 使 AchE 失 去 水 解 Ach的 能 力 ，导 致 Ach大 量 堆 积 ， 引 起 一 系 列 中 毒 症 状 。磷 酰 化 AchE 随 时 间 的 推 移自 身 脱 烷 氧 基 “ 老 化 ” :更 稳 定 的 单 烷 氧 基 磷 酰 化 AchE 胆 碱 酯 酶 复 活 药 也 不 能 恢 复 其 活 性 【 中 毒 表 现 】1、 急 性 中 毒 轻 ： 以 M症 状 为 主根 据 中 毒 症 状 分 中 ： M、 N症 状 重 ： 除 M、

15、N症 状 ， CNS症 状2.慢 性 中 毒 (1) 胆 碱 能 神 经 突 触 M-R ： 呼 吸 道 吸 入 ,眼 睛 、 皮 肤 接 触 到 气 、 雾 胃 肠 道 摄 入 皮 肤 接 触(2)胆 碱 能 神 经 肌 肉 接 头 NM受 体 兴 奋 表 现 肌 肉 震 颤 - 肌 无 力(3)中 枢 症 状 先 兴 奋 （ 烦 躁 不 安 、 谵 语 、 抽 搐 ） 后 抑 制 （ 昏 迷 ） 呼 吸 、 循 环 衰 竭 致 死 急 性 中 毒 的 解 救 原 则(1)迅 速 切 断 毒 源 皮 肤 ： 用 清 水 、 肥 皂 水 清 洗 ， 洗 头 ， 冲 眼 消 化 道 ： 洗 胃

16、、 导 泻 （ MgSO4）(2)解 毒 药 物 1） 阿 托 品 特 异 性 、 高 效 能 药 物 ， 迅 速 对 抗 M症 状 须 及 早 、 足 量 、 反 复 注 射 阿 托 品 达 “ 阿 托 品 化 ”维 持 48小 时2） 胆 碱 酯 酶 复 活 药 ：解 救 严 重 病 例 ， 缩 短 一 般 中 毒 病 程 (3)其 他 措 施 维 持 呼 吸 、 循 环 功 能 ， 控 制 持 续 惊 厥 、 抗 休 克慢 性 中 毒 和 迟 发 性 神 经 损 害 治 疗 胆 碱 酯 酶 复 活 药能 使 已 被 有 机 磷 酸 酯 类 抑 制 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 恢复 活 性

17、 的 肟 类 药 物碘 解 磷 定【 药 理 作 用 】（ 1） PAM +磷 酰 化 AchE AchE + 磷 酰 化 PAM（ 2） PAM +有 机 磷 酸 酯 类 磷 酰 化 PAM氯 解 磷 定 【 临 床 应 用 】用 于 中 、 重 度 有 机 磷 酸 酯 类 中 毒 的 急 救 治 疗对 “ 老 化 酶 ” 无 效 ， 必 须 早 期 使 用 ！对 骨 骼 肌 作 用 最 明 显 ，对 植 物 神 经 系 统 的 功 能 恢 复 较 差 ：不 能 直 接 拮 抗 体 内 堆 积 的 Ach， 故 须 与 阿 托 品 合 用 ，可 改 善 中 枢 中 毒 症 状 解 磷 定 解

18、 救 有 机 磷 酸 酯 类 中 毒 的 机 制 ：1.复 活 AChE :解 磷 定 正 电 荷 的 季 铵 氮 与 磷 酰 化 AChE的 阴 离 子部 位 通 过 静 电 引 力 结 合 ， 其 肟 基 （ N OH）与 磷 酰 化 AChE的 磷 酰 基 形 成 共 价 键 ， 生 成 磷 酰化 AChE和 碘 解 磷 定 的 复 合 物 ， 后 者 进 一 步 裂 解 成磷 酰 化 碘 解 磷 定 由 尿 排 出 ， 同 时 使 AChE游 离 出 来 ，恢 复 其 活 性 。 2. 与 有 机 磷 酸 酯 类 直 接 结 合 ：解 磷 定 能 与 体 内 游 离 的 有 机 磷 酸

19、 酯 类 直 接 结 合 ，形 成 无 毒 的 磷 酰 化 解 磷 定 经 肾 排 泄 ， 阻 止 游 离 有机 磷 酸 酯 类 进 一 步 与 AChE结 合 ， 避 免 继 续 中 毒 。 问 题 :有 机 磷 酸 酯 类 中 毒 时 有 何 解 救 措 施 ? 可 应 用 哪 些 药 物 ?应 用 时 应 注 意 什 么 ? 抗 胆 碱 酯 酶 药 的 其 它 应 用 :石 杉 碱 甲 (Huperzine A ): 选 择 性 抑 制 真 性 AchE,具 促 进 记 忆 再 现 和 增 强 记忆 保 持 的 作 用 ; 应 用 于 痴 呆 患 者 和 脑 器 质 性 病 变 引 起 的 记 忆 障 碍 ;Donepezil(安 理 申 片 )用 于 轻 度 或 中 度 阿 茨 海 默 病 症 状 的 治 疗 . Ach:乙 酰 胆 碱 NA:去 甲 肾 腺 素 通 路 1通 路 2通 路 4(特 例 ) 通 路 3交 感 神 经 传 出 神 经 分 类 模 式 图肾 上 腺 髓 质 AD AD:肾 上 腺 素 THE END