恩必普临床治疗新进展

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1、恩 必 普 临 床 治 疗 相 关 进 展 O O C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 恩 必 普 （ 恩 必 普 、 dl-3-butylphthalide） 是 我 国 脑 血 管 病治 疗 领 域 第 一 个 拥 有 自 主 知 识 产 权 的 国 家 一 类 新 药 。动 物 试 验 研 究 证 明 其 具 有 独 特 的 、 明 显 的 抗 急 性 缺 血 性 脑卒 中 作 用 ， 减 轻 神 经 功 能 损 伤 的 程 度 ；可 以 增 加 缺 血 区 脑 血 流 量 ， 改 善 缺 血 区 微 循 环 ；保 护 线 粒 体 ， 改 善 缺 血 后 能 量 代 谢 ，

2、抑 制 细 胞 凋 亡 ；规 范 系 统 的 临 床 研 究 表 明 恩 必 普 软 胶 囊 能 有 效 改 善 急 性 缺血 性 卒 中 患 者 的 神 经 功 能 缺 损 ， 且 不 良 反 应 少 。 临 床 试 验 （ ClinicalTrial） 入 选 标 准 排 除 标 准l 重 度 伴 有 意 识 障 碍 的 缺 血 性 脑 卒 中l 有 血 管 性 痴 呆 史l 假 性 延 髓 性 麻 痹l 先 天 性 血 管 畸 形 合 并 缺 血 性 卒 中l 有 严 重 心 、 肝 、 肾 及 其 他 严 重 伴 发 疾 病l 胃 肠 疾 患 或 胃 肠 手 术 可 能 影 响 药 物

3、 吸 收l 精 神 异 常 无 法 合 作l 头 颅 CT无 明 显 与 本 次 神 经 功 能 障 碍 有 关 联 的 脑 实 质 软 化 灶 l 以 往 用 药 期 间 出 现 各 种 形 式 的 过 敏 ， 包 括 有 芹 菜 过 敏 史l 孕 妇 及 哺 乳 期 用 药 中 止 标 准l 肯 定 有 关 l 很 可 能 有 关l 可 能 有 关l 可 能 无 关l 无 关前 3项 不 良 事 件 即 为 不 良 反 应不 良 事 件 与 药 物 关 系 的 判 定 标 准 临 床 疗 效 评 定 标 准 恩 必 普 III期 多 中 心 开 放 研 究 中 国 脑 血 管 病 杂 志

4、2005（ 2） 3： 112-115 对 照 研 究 组 疗 效 总 有 效 率 中 国 脑 血 管 病 杂 志 2005（ 2） 3： 112-115 P0.03 P0.01对 照 研 究 组 疗 效 神 经 功 能 改 善 中 国 脑 血 管 病 杂 志 2005（ 2） 3： 112-115 对 照 研 究 组 疗 效 生 活 能 力 改 善P=0.066 P0.01 中 国 脑 血 管 病 杂 志 2005（ 2） 3： 112-115 P0.01 P0.01 P0.01P0.01l 总 有 效 率 （ 基 本 痊 愈 +显 著 进 步 ） 为 63.9%多 中 心 开 放 研 究

5、组 疗 效 中 国 脑 血 管 病 杂 志 2005（ 2） 3： 112-115 恩 必 普 IV期 多 中 心 、 随 机 、 双 盲 双 模 拟 对照 研 究 中 华 神 经 科 杂 志 2008（ 41） 11： 727-730 疗 效 总 有 效 率 中 华 神 经 科 杂 志 2008（ 41） 11： 727-730 疗 效 神 经 功 能 改 善 P0.05 P0.05 中 华 神 经 科 杂 志 2008（ 41） 11： 727-730 疗 效 生 活 能 力 改 善 P0.05 P0.05） 脑 卒 中 具 有 ” 四 高 ” 特 点 ；约 有 47 的 脑 卒 中 患

6、者 吞 咽 困 难 ;注 射 剂 型 更 适 合 住 院 期 间 使 用 。注 射 液 可 以 更 好 适 应 脑 卒 中 临 床 特 点 恩 必 普 软 胶 囊 扩 展 适 应 症 治 疗 研 究 脑 缺 氧 /缺 血 损 伤 的 神 经 化 学 机 制 线 粒 体 损 伤 是 细 胞 损 伤 的 核 心 环 节 Brouns R, et al. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):483-495.Schbitz WR,

7、et al. Perspectives on neuroprotective stroke therapy. Biochem Soc Trans 2006;34(Pt 6):1271-1276. 丁 基 苯 酞 增 加 脑 缺 血 大 鼠 缺 血 区 脑 血 流 量 Acta Pharmacol Sin 1998; 19(2):117-120脑 缺 血 术 后 10分 钟 腹 腔 注 射 NBP10mg/kg局部脑血 流(mL/s/kg) *P0.01 vs 模 型 对 照 组脑 缺 血 后 时 间* * * * * * * 丁 基 苯 酞 减 轻 OGD后 血 管 内 皮 细 胞 线 粒 体

8、 的 裂 解 Li L, et al. DL-3-n-butylphthalide protects endothelial cells against oxidative/nitrosative stress, mitochondrial damage and subsequent cell death after oxygen glucose deprivation in vitro. Brain Res 2009;1290:91-101 正 常对 照 组低 糖 低 氧对 照 组 低 糖 低 氧NBP组 OGD后 3小 时 ， OGD处 理 同 时 加 入 NBP*P0.05 vs 正 常

9、 对 照 组# P0. 01 vs 低 糖 低 氧 对 照 组01020304050 * #*线粒体裂解细胞比例(%) 正 常对 照 组 低 糖 低 氧对 照 组 低 糖 低 氧NBP组 丁 基 苯 酞 明 显 改 善 低 糖 低 氧 引 起 的 神 经 元线 粒 体 复 合 酶 活 性 的 降 低复合酶活性(mol/mg/minn) 正 常 组 低 糖 低 氧 组 NBP10-6mol/L NBP10-5mol/L NBP 10-4mol/L* * *P0. 01 vs 低 糖 低 氧 组 熊 杰 等 . 丁 基 苯 酞 对 原 代 培 养 神 经 元 线 粒 体 功 能 的 保 护 作 用

10、 . 中 药 药 理 与 临 床 2007;23(5):73-76低 糖 低 氧 处 理 6小 时 ， 低 糖 低 氧 处 理 同 时 加 入 NBP 丁 基 苯 酞 提 高 局 部 脑 缺 血 再 灌 注 大 鼠 线 粒 体ATP酶 的 活 性 董 高 翔 等 . 丁 基 苯 酞 对 局 部 脑 缺 血 再 灌 注 大 鼠 线 粒 体 ATPase, 抗 氧 化 酶 活 性 和 脂 质 过 氧 化 的 影 响中 国 医 学 科 学 院 学 报 2002;24(1):93-97局 灶 性 缺 血 2小 时 ， 再 灌 注 24小 时 ， 缺 血 前 10分 钟 腹 腔 注 射 NBPATPas

11、e活力( 活力单位) Na+-K+-ATPase Ca2+-ATPase# #* * * * * *P0.05, *P0. 01 vs 对 照 组# P0. 01 vs 假 手 术 组 丁 基 苯 酞 减 轻 线 粒 体 膜 电 位 的 降 低 ， 维 持 线粒 体 膜 的 稳 定 性 熊 杰 等 . 丁 基 苯 酞 对 原 代 培 养 神 经 元 线 粒 体 功 能 的 保 护 作 用 . 中 药 药 理 与 临 床 2007;23(5):73-76低 糖 低 氧 处 理 同 时 加 入 NBP 丁 基 苯 酞 降 低 低 糖 低 氧 引 起 的神 经 细 胞 坏 死 和 凋 亡坏死/凋亡率

12、(%) * * * * *P0.05, *P0. 01 vs 低 糖 低 氧 组* 熊 杰 等 . 丁 基 苯 酞 对 原 代 培 养 神 经 元 线 粒 体 功 能 的 保 护 作 用 . 中 药 药 理 与 临 床 2007;23(5):73-76低 糖 低 氧 处 理 后 6小 时 ， 处 理 同 时 加 入 NBP 力 如 太 PEG Bipap 家 庭 照 料 ALS SOD1基 因 结 构 Exon1 Exon2 Exon3 Exon4 Exon5 SOD1蛋白结构21q22.11 Annu Rev Biochem,2005,74:563-93 突 变 的 分 布 N86I 200

13、6年Graph Modified from Annu Rev Biochem,2005,74:563-93 E133V2006年V29A2006年G72C2006年 H46R2007年 V47A2008年 2009年D90A 2009年 Copper-Zinc Superoxide Dismutase (CuZnSOD) 32,000 Da molecular weight dimeric protein Found in cytoplasm, mitochondrial IMS, nucleus, peroxisomes Copper Zinc 已 证 明 线 粒 体 代 谢 障 碍 在 散

14、 发 性 肌 萎 缩 侧 索 硬 化 (ALS)中 起 重 要 作 用 。 散 发 性 ALS患 者 肝 脏 和 前 角 细 胞 活 检 发 现 线 粒 体 异 常 ， 肌活 检 发 现 线 粒 体 体 积 增 加 ， 2 +浓 度 提 高 散 发 性 ALS患 者 肌 活 检 发 现 线 粒 体 功 能 受 损 。 与 同 龄 对 照组 相 比 ， 患 者 复 合 酶 的 特 异 功 能 下 降 50 % 用 还 原 型 辅 酶 (NADH)和 黄 素 蛋 白 自 体 荧 光 比 例 进 行 的线 粒 体 功 能 成 像 显 示 单 纤 维 水 平 线 粒 体 功 能 受 损 散 发 性 A

15、LS中 单 个 运 动 神 经 元 的 细 胞 色 素 氧 化 酶 活 性 下 降 ， 患 者 淋 巴 细 胞 的 研 究 显 示 ， 胞 质 2 +浓 度 增 加 ，氧 化 磷 酸 化 解 耦 联 受 损 。 模 型 细 胞 中 复 合 体 活 性 明 显 下 降 ， 复 合 体 、 也 有下 降 趋 势 ， 而 自 由 基 清 除 酶 则 明 显 增 加 。 运 动 神 经 元 病 中 有 线 粒 体 编 码 的 细 胞 色 素 氧 化 酶 亚 单 位 1的 读 码 框 架 外 突 变 。肌萎缩侧索硬化 Fig. Menzies F M et al. Brain 2002;125:1522-15332002 by Oxford University Press v离 体 研 究 中 93 SOD1 突 变 后 合 成 的 蛋 白 质引 起 线 粒 体 膜 电 位 完 全 丧 失 ， 胞 质 2 +浓度 显 著 升 高 。vSOD1突 变 转 基 因 ALS小 鼠 神 经 病 理 研 究 提 示 早期 有 线 粒 体 空 泡 形 成 ， 并 在 运 动 无 力 和 运 动 神经 元 丧 失 之 前 。 脑 中 线 粒 体 复 合 酶 - 的 活力 明 显 增 高q线 粒 体 功 能 紊 乱 和 散 发 性 以 及 家 族 性 ALS均 有关 联肌萎缩侧索硬化 肌萎缩侧索硬化