细胞分化与凋亡

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1、细 胞 分 化 与 凋 亡 第 一 节 细 胞 分 化 细 胞 后 代 在 形 态 、 结 构 和 功 能 上 发 生 差 异 的 过 程 。 每 个 人 的 一 生 中 都 在 进 行 着 细 胞 分 化 。 细 胞 分 裂 的 不 对 称 性 和 细 胞 间 的 相 互 作 用 是 细 胞 分 化的 两 个 基 本 机 制 。 全 能 性 ： 一 个 细 胞 可 分 化 为 机 体 的 所 有 细 胞 ， 如 受 精卵 、 植 物 细 胞 。 干 细 胞 多 能 干 细 胞 单 能 干 细 胞 （ 祖 细 胞 ） 成 熟 动 物 细 胞 不 具 备 全 能 性 。 60年 代 的 爪 蟾

2、和 80年 代 小 鼠 的 核 移 殖 ， 90年 代 末 多 利 羊 的 诞生 都 证 明 了 分 化 细 胞 具 有 完 整 的 DNA。 一 、 细 胞 全 能 性 卵 细 胞 具 有 极 性 ， 细 胞 核 靠 近 北 极 。 北 极 或 动 物 极 ： 极 体 释 放 的 部 位 ； 南 极 或 植 物 极 ： 相 对 北 极 而 言 ， 母 体 物 质 主 要 储 存 在 于 植 物 极 。二 、 细 胞 分 化 的 机 理（ 一 ） 细 胞 分 裂 的 不 对 称 性 动 物 卵 细 胞 中 贮 存 有 大 量 mRNA， 呈 非 均 匀 分 布 ； 用 转 录 抑 制 剂 放

3、线 菌 素 D处 理 海 胆 受 精 卵 ， 胚 胎 发 育 仍 能 进 行至 囊 胚 期 用 蛋 白 质 翻 译 抑 制 剂 嘌 呤 霉 素 处 理 受 精 卵 ， 受 精 卵 停 止 发 育 。 卵 裂 后 的 细 胞 质 的 特 性 决 定 了 子 细 胞 核 的 分 化 命 运 。 昆 虫 以 表 面 卵 裂 的 方 式 形 成 胚 层 细 胞 的 。 迁 入 卵 的 后 端 极 质部 的 细 胞 发 育 为 原 始 生 殖 细 胞 ， 用 紫 外 线 照 射 这 一 区 域 ， 破坏 极 质 ， 卵 将 发 育 为 无 生 殖 细 胞 的 不 育 个 体 。 1、 胚 胎 诱 导 (

4、embryonic induction) ： 胚 胎 发 育 过 程 中 ，一 部 分 细 胞 影 响 相 邻 细 胞 向 一 定 方 向 分 化 的 作 用 。 诱 导 者 (inductor) ： 对 其 它 细 胞 起 诱 导 作 用 的 细 胞 ： 脊 索 可 诱 导 其 顶 部 的 外 胚 层 发 育 成 神 经 板 ， 神 经 沟 和 神 经 管 ； 视 胞 可 诱 导 其 外 面 的 外 胚 层 形 成 晶 体 ， 而 晶 体 又 可 诱 导 外 胚 层形 成 角 膜 。（ 二 ） 细 胞 间 的 相 互 作 用 2、 分 化 抑 制 ： 分 化 成 熟 的 细 胞 可 以 产

5、生 抑 素 ， 抑 制 相邻 细 胞 发 生 同 样 的 分 化 。 如 含 有 成 蛙 心 组 织 的 培 养 液 培 养 蛙 胚 ， 则 蛙 胚 不 能 发 育 出 正常 的 心 脏 。 3、 细 胞 数 量 效 应 小 鼠 胚 胎 胰 腺 原 基 在 体 外 进 行 组 织 培 养 时 ， 可 发 育 成 具 有 功能 的 胰 腺 组 织 ， 但 如 果 把 胰 原 基 切 成 8小 块 分 别 培 养 ， 则 都 不能 形 成 胰 腺 组 织 ， 如 果 再 把 分 开 的 小 块 合 起 来 ， 又 可 形 成 胰腺 组 织 。 4、 细 胞 外 基 质 的 影 响 干 细 胞 在

6、IV型 胶 原 和 层 粘 连 蛋 白 上 分 化 为 上 皮 细 胞 ； 在 I型 胶 原 和 纤 粘 连 蛋 白 上 形 成 纤 维 细 胞 ； 在 II型 胶 原 及 软 骨 粘 连 蛋 白 上 发 育 为 软 骨 细 胞 。 5、 激 素 的 作 用 如 昆 虫 的 保 幼 激 素 和 脱 皮 激 素 。 1、 染 色 体 结 构 的 变 化 1） 基 因 删 除 ： 原 生 动 物 、 昆 虫 、 甲 壳 动 物 。 2） 基 因 扩 增 ： 果 蝇 多 线 染 色 体 。 3） 基 因 重 排 ： 免 疫 球 蛋 白 基 因 （ 106108种 抗 体 ） 。 4） DNA的 甲

7、基 化 与 异 染 色 质 化 ： 胞 嘧 啶 的 甲 基 化 使 基 因失 活 。 （ 三 ） 细 胞 核 与 细 胞 分 化 2、 基 因 与 细 胞 分 化 无 论 是 母 体 mRNA的 作 用 还 是 细 胞 间 的 相 互 作 用 ， 其结 果 是 启 动 特 定 基 因 的 表 达 。 根 据 对 果 蝇 、 家 蚕 等 实 验 动 物 的 研 究 表 明 ： 卵 受 精 后 ， 首 先 表 达 的 是 母 体 基 因 ； 母 体 基 因 的 产 物 是 转 录因 子 ， 沿 胚 的 前 后 轴 形 成 一 个 浓 度 梯 度 ， 决 定 了 胚 的 前 后 位置 和 头 尾 区

8、 域 ； 控 制 其 它 基 因 的 表 达 ： 母 体 基 因 间 隙 基 因 成 对 基 因 体 节 极 性 基 因 同 源 异形 基 因 （ homeotic gene， Hox） Gene and Development HOX mutantAntennaleg Bithorax mutant 已 存 在 的 细 胞 功 能 由 弱 、 强 、 减 退 到 丧 失 。 经 历 了 新生 成 熟 衰 老 死 亡 的 过 程 。 已 有 的 分 化 细 胞 通 过 分 裂 产 生 两 个 功 能 相 同 的 细 胞 ，如 血 管 内 皮 细 胞 。 干 细 胞 的 分 裂 与 分 化 ，

9、如 多 能 造 血 干 细 胞 。三 、 成 体 中 的 细 胞 分 化 四 、 再 生 指 生 物 的 器 官 损 伤 后 ， 剩 余 的 部 分 长 出 与 原 来 形 态 功能 相 同 的 结 构 的 现 象 ， 广 义 来 看 再 生 是 生 命 的 普 遍 现象 ， 从 分 子 、 细 胞 到 组 织 器 官 都 具 有 再 生 现 象 。 1. 生 理 性 再 生 ： 即 细 胞 更 新 ， 如 人 的 红 细 胞 。 2. 修 复 性 再 生 ： 壁 虎 的 尾 、 蝾 螈 的 断 肢 、 螃 蟹 的 肢 。 3. 无 性 繁 殖 第 二 节 细 胞 的 衰 老 又 称 老 化

10、， 指 细 胞 随 着 年 龄 的 增 加 ， 机 能 和 结 构 发 生退 行 性 变 化 ， 趋 向 死 亡 的 不 可 逆 的 现 象 。 衰 老 和 死 亡 是 生 命 的 基 本 现 象 ， 衰 老 过 程 发 生 在 生 物界 的 整 体 水 平 、 种 群 水 平 、 个 体 水 平 、 细 胞 水 平 以 及分 子 水 平 等 不 同 的 层 次 。 更 新 组 织 ： 如 上 皮 细 胞 、 血 细 胞 。 构 成 更 新 组 织 的 细 胞可 分 为 类 ： 干 细 胞 、 过 渡 细 胞 、 成 熟 细 胞 。 稳 定 组 织 ： 可 补 偿 性 增 生 ， 如 ： 肝

11、、 肾 细 胞 。 恒 久 组 织 ： 细 胞 不 再 分 裂 ， 如 神 经 、 骨 骼 、 心 肌 细 胞 。 可 耗 尽 组 织 ： 如 人 类 的 卵 巢 实 质 细 胞 。一 、 人 体 细 胞 的 动 态 分 类 二 、 细 胞 衰 老 的 特 征（ 一 ） 形 态 变 化 1. DNA： 复 制 与 转 录 受 阻 ， 端 粒 DNA、 mtDNA缺 失 。DNA氧 化 、 断 裂 、 缺 失 和 交 联 ， 甲 基 化 程 度 降 低 。 2. RNA： 含 量 降 低 。 3. 蛋 白 质 ： 含 成 下 降 ， 发 生 修 饰 、 交 联 。 4. 酶 分 子 ： 活 性

12、中 心 被 氧 化 ， 金 属 离 子 丢 失 ， 酶 分 子 的二 级 结 构 ， 溶 解 度 ， 等 电 点 发 生 改 变 ， 酶 失 活 。 5. 脂 类 ： 不 饱 和 脂 肪 酸 被 氧 化 。（二）分子水平的变化 （ 一 ） 差 错 学 派 1、 代 谢 废 物 积 累 ： 如 ： 脂 褐 质 3、 自 由 基 攻 击 ： 导 致 DNA、 蛋 白 质 变 异 ， 正 常 细 胞 内存 在 清 除 自 由 基 的 防 御 系 统 ： 酶 系 统 ： 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD)， 过 氧 化 氢 酶 (CAT)， 谷 胱 甘 肽过 氧 化 物 酶 (GSH-PX)； 非

13、 酶 系 统 ： 维 生 素 E， 醌 类 等 电 子 受 体 。三 、 细 胞 衰 老 的 分 子 机 理 1、 细 胞 有 限 分 裂 学 说 “Hayflick”极 限 ， 即 细 胞 最 大 分 裂 次 数 。 L.Hayflick (1961)报 道 ， 人 的 成 纤 维 细 胞 在 体 外 培 养 时 增 殖 次数 是 有 限 的 （ 6070代 ） 。 细 胞 增 殖 次 数 与 端 粒 DNA长 度 有 关 。 2、 重 复 基 因 失 活 学 说 ： 如 哺 乳 动 物 rRNA基 因 数 随 年 龄而 减 少 。 （ 二 ） 遗 传 论 学 派 3、 衰 老 基 因 学

14、说 子 女 的 寿 命 与 双 亲 的 寿 命 有 关 ； 各 种 动 物 都 有 相 当 恒 定 的 平 均 寿 命 和 最 高 寿 命 ； 成 人 早 衰 症 ： 平 均 39岁 时 出 现 衰 老 ， 47岁 生 命 结 束 ； 婴 幼 儿 早 衰 症 ： 1岁 时 出 现 明 显 的 衰 老 ， 1218岁 生 命 结 束 ， 早 衰 症 患 者 体 内 解 旋 酶 发 生 突 变 。 Caenrhabditis elegans的 平 均 寿 命 仅 3.5天 ， 该 虫 age-1 单 基 因突 变 ， 可 提 高 平 均 寿 命 65%， 提 高 最 大 寿 命 110%。 Wer

15、ners syndrome Hutchinson-Gilford syndrome 第 三 节 细 胞 凋 亡 死 亡 是 生 命 的 普 遍 现 象 ， 但 细 胞 死 亡 并 非 与 机 体 死 亡同 步 。 正 常 的 组 织 中 也 发 生 细 胞 死 亡 ， 它 是 维 持 组 织机 能 和 形 态 所 必 需 的 。 （ 一 ） 、 细 胞 坏 死 是 细 胞 受 到 急 性 强 力 伤 害 时 立 即 出 现 的 反 应 。 早 期 表 现 为 细 胞 膜 破 坏 ， 线 粒 体 肿 胀 。 继 而 溶 酶 体 破 裂 ,细 胞 内 容 物 流 出 , 引 起 炎 症 。一 、

16、细 胞 死 亡 的 方 式 （二）、细胞凋亡cell apoptosis Kerr（ 1972） 最 先 提 出 ， 与 细 胞 坏 死 的 区 别 是 ： 细 胞 通 过 出 芽 的 方 式 形 成 许 多 凋 亡 小 体 ； 凋 亡 小 体 内 有 结 构 完 整 的 细 胞 器 ； 不 引 起 炎 症 ； 线 粒 体 无 变 化 ， 溶 酶 体 活 性 不 增 加 ； 内 切 酶 活 化 ， DNA有 控 降 解 ， 凝 胶 电 泳 图 谱 呈 梯 状 ； 凋 亡 通 常 是 生 理 性 变 化 ， 而 细 胞 坏 死 是 病 理 性 变 化 。 胸 腺 细 胞正 常 凋 亡 胸 腺 细

17、 胞正 常 凋 亡 细 胞 程 序 性 死 亡 （ programmed cell death，PCD） 是 一 种 基 因 指 导 的 细 胞 自 我 消 亡 方 式 。 PCD和 细 胞 凋 亡 的 区 别 在 以 下 方 面 ： PCD是 功 能 性 概 念 ， 凋 亡 是 形 态 学 概 念 。 PCD的 最 终 结 果 是 细 胞 凋 亡 ， 但 细 胞 凋 亡 并 非 都 是程 序 化 的 。 PCD存 在 于 胚 胎 发 育 过 程 中 。（ 三 ） 、 细 胞 程 序 性 死 亡 线 虫 Caenorhabditis elegans是 研 究 个 体 发 育 和 细 胞 程序

18、性 死 亡 的 理 想 材 料 （ 生 命 周 期 短 ， 细 胞 数 量 少 ） 。 线 虫 神 经 系 统 由 302个 细 胞 组 成 。 这 些 细 胞 来 自 于 407个 前 体 细 胞 。 也 就 是 说 105个 细 胞 发 生 了 程 序 性 死 亡 。 控 制 线 虫 细 胞 凋 亡 的 基 因 主 要 有 3个 Ced-3、 Ced-4和Ced-9 Ced-3和 Ced-4的 作 用 是 诱 发 凋 亡 ； Ced-9抑 制 Ced-3、 Ced-4的 作 用 。 2002年 10月 7日 英 国 人 悉 尼 布 雷 诺 尔 、 美 国 人 罗 伯 特 霍 维茨 和 英

19、国 人 约 翰 苏 尔 斯 顿 ， 因 在 细 胞 程 序 性 死 亡 方 面 的 研究 获 诺 贝 尔 诺 贝 尔 生 理 与 医 学 奖 。Sydney Brenner H . Robert H orvitz John E. Sulston 与 细 胞 增 殖 有 关 的 原 癌 基 因 和 抑 癌 基 都 参 于 对 细 胞 凋亡 的 凋 控 。 其 中 研 究 较 多 的 有 bcl-2 c-myc、 p53、 Ice、Fas/APO-1等 。 1、 myc c-myc对 增 殖 和 凋 亡 的 调 节 是 一 样 的 。 当 生 长 因 子 存 在 ，bcl-2基 因 表 达 时 ，

20、 促 进 细 胞 增 殖 ， 反 之 细 胞 凋 亡 。（ 一 ） 细 胞 凋 亡 相 关 基 因 2、 bcl-2 细 胞 凋 亡 抑 制 基 因 ， 名 称 来 源 于 B细 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 -2(B-cell lymphoma/Leukemia-2， bcl-2)。 bcl-2 能 够 编 码 bcl-2（ 26KD） 和 bcl-2（ 22KD） 两种 蛋 白 质 ， 是 膜 的 整 合 蛋 白 ， 主 要 存 在 于 线 粒 体 外 膜 、核 膜 及 部 分 内 质 网 中 。 bcl-2的 功 能 相 当 于 线 虫 中 的 ced9。 3、 fas fas又 称 作

21、 APO-1， 属 TNF受 体 和 NGF受 体 家 族 。 1993年 人 白 细 胞 分 型 国 际 会 议 统 一 命 名 为 CD95。 fas基 因 编 码 产 物 为 分 子 量 45KD的 跨 膜 蛋 白 。 Fas蛋 白 与 Fas配 体 组 成 Fas系 统 ， 二 者 的 结 合 导 致 靶细 胞 走 向 凋 亡 。 4、 ICE蛋 白 酶 家 族 ICE蛋 白 酶 参 与 Fas诱 导 的 细 胞 凋 亡 ， 与 线 虫 细 胞 凋 亡基 因 ced-3同 源 。 ICE又 称 为 Caspase， 能 选 择 性 降 解 蛋 白 质 。 ced-4在 哺 乳 动 物

22、中 的 同 源 体 为 Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1)， 能 激 活 Caspase3 ， 这一 过 程 需 要 细 胞 色 素 c(Apaf-2)和 Apaf-3的 参 与 。 Fas与 配 体 （ 如 TNF） 结 合 发 生 三 聚化 ， 使 胞 内 的 DD区 （ Death domain）与 接 头 蛋 白 FADD的 DD区 结 合 。 FADD N端 通 过 DED区 （ death effector domain） 与 Caspase-8前 体蛋 白 和 CAP3结 合 ， 激 活 Caspase-8 。 Casp

23、ase-8自 剪 切 活 化 ， 激 活 Caspase-3， Caspase-7 Caspase-3激 活 Caspase-6。 Caspase可 降 解 结 构 蛋 白 、 信 号 蛋 白 、 转 录 调 控 蛋 白 、周 期 蛋 白 等 等 。 Caspase还 可 降 解 CAD的 调 节 蛋 白 ， 释 放 出 CAD，CAD进 入 细 胞 核 降 解 DNA。 CAD 为 caspase-activated Dnase， 存 在 于 胞 质 中 。 线 粒 体 在 CD95诱 导 的 凋 亡 中 的 作 用 ： Caspase引 起 线 粒 体 PT（ Permeability transition） 孔 打 开 ， 导 致 线 粒 体 的 跨 膜 电 位 下降 ； 细 胞 色 素 C被 释 放 到 胞 质 中 、 激 活 Caspase-9，后 者 再 激 活 Caspase-3。 Bcl-2， Bcl-xl均 作 用 于 线 粒 体 。