药物生物信息学进展

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1、 ： 不 同 基 因 型 的 人 群 用 药 合 理 剂 量代谢类型人群比例合理剂量标准剂量慢代谢者76 0 U 1 0 0 U中度代谢者4 08 0 U快代谢者5 01 6 0 U超快代谢者32 4 0 U 药 物 基 因 组 学 的 概 念 据 统 计 ， 当 前 只 有 不 到千分之一的 化 合 物 通过 初 步 的 药 效 学 筛 选 进 入临床前研究， 其 中不 到 2%的 化 合 物 成 为上市药物用 于 临 床 。 v较 高 的 失 败 率 主 要 是 由 于 疾 病 发 病 机 制 、 药物 作 用 靶 点 和 药 物 筛 选 模 型 的 研 究 尚 需 进 一步 完 善 ；

2、许 多 化 合 物 淘 汰 于 其 吸 收 、 分 布 、代 谢 、 排 除 和 毒 理 学 特 性 (ADMET)不 理 想 。 v解 决 的 思 路 是 寻 找 新 靶 点 ， 建 立 更 多 的 高 通量 筛 选 模 型 ， 并 把 ADMET放 在 药 物 筛 选 阶 段 对候 选 化 合 物 进 行 评 价 ， 预 测 和 完 善 化 合 物 的最 佳 结 构 。 v随 着 人 们 生 活 水 平 的 提 高 ， 人 们 对 生 活 质 量的 要 求 也 越 来 越 高 ， 使 得 人 们 对 于 药 物 有 效性 和 安 全 性 的 呼 声 越 来 越 高 ， 相 应 的 药 品

3、注册 管 理 法 规 也 越 来 越 严 。 药 物 基 因 组 研 究 的 内 容 1.寻 找 新 药 靶 目 前 -约 500个 最 近 的 研 究 估 计 -每 一 种 疾 病 的 相 关 基因 数 目 在 5-10个 （ 疾 病 种 类 为 100-150种 ）-500-1000个 。 v2.加 速 新 药 发 现 v通 过 药 物 基 因 组 ， 可 获 得 大 量 新 的 药 靶 和 药效 学 模 型 ， 将 提 高 活 性 化 合 物 的 是 筛 选 效 率 。 v在 目 前 的 新 药 研 究 中 ， 由 于 候 选 化 合 物 的 药动 学 和 安 全 性 很 难 在 早 期

4、 确 定 ， 使 新 药 研 究的 失 败 率 提 高 ， 时 间 长 ， 费 用 增 加 。 3.重 新 评 估 过 去 未 通 过 的 新 药 一 方 面 ， 利 用 基 因 特 性 筛 选 临 床 实 验 对 象 ，可 以 使 一 些 原 来 认 为 无 效 的 药 物 重 新 用 于 临床 。 v对 于 那 些 因 毒 副 反 应 大 而 被 淘 汰 的 药 物 ， 即使 是 已 淘 汰 很 久 ， 或 仅 在 临 床 期 实 验 就 被淘 汰 的 化 合 物 ， 同 样 可 以 利 用 基 因 特 异 性 选择 作 用 对 象 ， 很 有 可 能 在 临 床 上 得 到 在 应 用

5、。 4.提 高 临 床 实 验 的 成 功 率 当 前 的 数 据 表 明 ， 一 个 新 的 化 学 药 从 发 现到 进 入 市 场 约 需 花 费 数 十 亿 美 元 和 12-16年 时间 ， 而 大 部 分 费 用 和 时 间 的 支 出 是 因 为 临 床实 验 的 高 失 败 率 （ 80%） 。 v以 基 因 的 多 态 性 与 药 物 效 应 的 多 态 性 为 平 台进 行 药 物 的 临 床 实 验 ， 可 以 做 到 根 据 基 因 特征 有 针 对 性 地 选 择 人 群 ， 从 而 缩 短 临 床 实 验时 间 ， 降 低 临 床 实 验 的 失 败 率 ， 减 少

6、 实 验 经费 。 v因 此 ， 在 进 行 临 床 实 验 时 ， 用 基 因 诊 断 试 剂或 标 记 物 筛 选 观 察 对 象 ， 排 除 药 物 效 应 不 佳的 基 因 型 病 人 ， 选 择 药 物 发 挥 较 好 的 受 试 者 ，可 显 著 提 高 新 药 临 床 实 验 的 成 功 率 。 国 内 外 研 究 现 状 v 3.建 立 药 靶 发 现 的 生 物 信 息 学 知 识 系 统 ： 整 合 结 构 生 物 学 和 功 能 基 因 组 学 的 信 息 资 源 ， 建 立相 应 的 药 靶 发 现 生 物 信 息 学 查 询 知 识 系 统 ， 包 括 数据 库 、 药 靶 筛 选 和 验 证 的 新 算 法 、 新 理 论 等 。 v 4.建 立 一 套 特 色 的 药 物 基 因 组 学 研 究 体 系 ：v基 于 生 命 是 一 个 复 杂 的 过 程 和 体 系 ， 疾 病 是有 多 个 彼 此 之 间 存 在 着 相 互 作 用 和 动 态 变 化的 分 子 引 起 的 这 些 基 本 生 理 和 病 理 现 象 ， 提出 、 验 证 并 完 善 “ 组 合 药 靶 ” , 理 想 的 药 物 的 研 发 流 程