激光与皮肤病

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1、光 动 力 学 疗 法 在 皮 肤 科 的 应 用 什 么 是 光 动 力 学 疗 法 ？ v过 程 :特 定 波 长 的 激 光 照 射 使 组 织 吸 收 的 光 敏剂 受 到 激 发 ， 而 激 发 态 的 光 敏 剂 又 把 能 量 传递 给 周 围 的 氧 ， 生 成 活 性 很 强 的 单 态 氧 。 单态 氧 和 相 邻 的 生 物 大 分 子 发 生 氧 化 反 应 ， 产生 细 胞 毒 性 作 用 ， 进 而 导 致 细 胞 受 损 乃 至 死亡 。v光 动 力 疗 法 的 作 用 基 础 是 光 动 力 效 应 。 O2（ 1） 光 敏 剂 （ 2） 激 光 直 接 杀 伤

2、 细 胞血 管 损 伤炎 症免 疫 反 应（ 3） 光 化 学 和 光 生 物 学 反 应（ 4） 治 疗 效 应 光 动 力 疗 法 的 发 展 历 程 1900年 ， Raab 就 发 现 了 光 动 力 反 应 。 1910年 ， Hausmann 报 道 了 血 卟 啉 （ Hp ） 引 起 的 光动 力 学 损 伤 作 用 。 1960年 ， Lipson 制 备 出 血 卟 啉 衍 生 物 （ HpD） ， 并于 1966 年 探 索 性 地 应 用 于 肿 瘤 治 疗 。 1976年 ,Kelly 用 HpD-PDT 治 疗 了 一 例 复 发 的 膀 胱癌 ,观 察 到 治 疗

3、 后 病 变 组 织 坏 死 脱 落 ,而 周 围 的 正 常膀 胱 粘 膜 未 受 损 伤 。 1982年 ， 国 际 抗 癌 联 盟 （ UICC ） 首 次 将 PDT 专 题列 入 第 十 三 届 代 表 大 会 议 程 。 世 界 各 国 的 许 多 研 究 组 ，对 这 项 技 术 进 行 了 一 系 列 的 基 础 实 验 和 临 床 研 究 ， 并着 手 相 关 药 物 和 设 备 的 开 发 研 制 。 1984年 ， Roswell Park 癌 症 研 究 所 从 HpD 中 分 离出 高 效 组 分 , 命 名 为 photofrinII( 即 后 来 商 品 化的 P

4、HOTOFRIN II) 。 自 此 ， 世 界 上 大 多 使 用 photofrinII 作 为 基 本 的 光 敏 剂 。 1986年 ， 国 际 光 动 力 学 会 （ IPA ） 成 立 。 迄 今 IPA 已 举 行 了 8 届 国 际 学 术 会 议 。 u目 前 ， 在 欧 美 日 等 许 多 发 达 国 家 ， 光 动 力治 疗 作 为 一 种 肿 瘤 治 疗 的 新 技 术 ， 已 经 获得 政 府 主 管 机 构 的 审 查 批 准 ， 在 越 来 越 多的 医 院 成 为 一 种 新 的 常 规 治 疗 手 段 ， 基 础研 究 不 断 深 入 ， 临 床 应 用 日

5、益 广 泛 。u产 业 界 也 在 加 快 新 型 光 敏 药 物 和 配 套 设 备的 研 究 制 步 伐 ， 以 满 足 医 疗 市 场 不 断 增 长的 需 要 。 u我 国 对 光 动 力 治 疗 的 研 究 起 步 并 不 晚 ， 完成 的 临 床 病 例 数 更 堪 称 世 界 第 一 ， 在 上 个世 纪 八 十 年 代 曾 经 出 现 过 一 个 研 究 热 潮 。u近 年 来 由 于 种 种 原 因 ， 研 究 规 模 和 人 员 队伍 都 明 显 萎 缩 ， 基 础 研 究 和 临 床 应 用 都 转入 低 潮 。 光 动 力 效 应 的 基 本 条 件 主 要 影 响 因

6、 素 是 光 敏 剂 和 照 射 光 。光 敏 剂 : 光 动 力 活 性 、 光 吸 收 特 性 和 靶 向 特性 ,决 定 了 其 临 床 可 用 性 和 适 用 范 围 。照 射 光 : 波 长 正 确 性 、 输 出 稳 定 性 和 投 照 可靠 性 也 是 决 定 治 疗 效 果 重 要 的 可 控 因 素 。 光 动 力 效 应 三 要 素 光 敏 剂 照 射 光 氧 定 义 ： 在 光 化 学 反 应 中 ， 只 吸 收 光 子 并 将 能量 传 递 给 那 些 不 能 吸 收 光 子 的 分 子 ， 促 其 发生 化 学 反 应 ， 而 自 己 则 不 参 与 化 学 反 应

7、， 这类 分 子 就 称 为 光 敏 剂 。有 氧 分 子 参 与 的 伴 随 生 物 效 应 的 光 敏 反 应 称为 光 动 力 反 应 ， 把 可 引 发 光 动 力 反 应 破 坏 细胞 结 构 的 药 物 称 为 光 动 力 药 物 ， 即 光 敏 剂 。光 敏 剂 第 一 代 光 敏 剂 HpD 是 由 8 种 组 分 组 成 的 混合 制 剂 ， 其 有 效 成 分 主 要 是 双 血 卟 啉 醚 或 酯 (DHE) ， 约 占 药 物 总 量 的 20-30% 左 右 。光 敏 素 （ Photofrin ） 是 HpD 二 期精 制 、 提 纯 以 后 的 产 物 ， DHE

8、 等 有 效 成 分 的含 量 在 80% 以 上 。 第 一 代 光 敏 剂 光 源 和 传 导 系 统 早 期 的 光 源 : 利 用 灯 泡 来 做 体 表 照 射 ， 特 别 是皮 肤 ， 通 过 过 滤 取 得 所 需 波 长 的 光 ， 去 掉 其 它能 引 起 发 热 的 光 。 这 种 光 源 的 不 足 之 处 是 在 光的 传 递 、 光 的 控 制 、 精 确 性 方 面 都 受 到 限 制 。激 光 以 其 单 色 性 好 、 方 向 性 好 、 功 率 大 、 亮度 高 、 相 干 性 好 的 优 点 ， 可 以 更 有 效 地 激 发 光动 力 反 应 。 n 激

9、光 波 长 在 450-1000nm 之 间 ， 治 疗 表 浅 病 变 一 般选 用 绿 光 和 黄 光 ， 治 疗 深 部 病 变 或 瘤 体 较 大 的 肿瘤 多 选 择 红 光 和 近 红 外 光 ；n 激 光 波 长 应 与 所 选 用 的 光 敏 剂 吸 收 峰 有 最 大 限 度的 重 叠 ；n 由 于 PDT 需 要 大 光 斑 照 射 或 多 光 路 输 出 ， 照 射 持续 时 间 长 ， 激 光 器 应 具 有 较 大 的 输 出 功 率 和 稳 定的 工 作 性 能 。 光 动 力 治 疗 对 激 发 光 源 的 要 求 在 PDT 治 疗 的 过 程 中 ， 吸 收

10、光 谱 有 时 和 最 佳作 用 光 谱 不 一 致 ， 即 最 大 吸 收 波 长 ， 不 一 定就 是 最 佳 治 疗 波 长 。波 长 越 长 对 组 织 的 穿 透 越 深 。 波 长 是 700nm深 度 就 接 近 0.8cm， 800nm 的 光 可 达 1cm。光 动 力 效 应 的 深 浅 主 要 取 决 于 光 的 穿 透 深 度 。后 者 在 肿 瘤 的 治 疗 中 有 很 有 意 义 ， 表 面 的 肿 瘤 （ 皮 肤 或 口 腔 内 ） 可 用 简 单 的透 镜 ；支 气 管 、 消 化 道 或 膀 胱 内 的 肿 瘤 : 可 将 石英 光 导 纤 维 通 过 内 镜

11、 技 术 送 达 肿 瘤 部 位 ；扩 散 装 置 ： 通 过 在 光 纤 的 顶 端 安 置 球 状 或圆 柱 状 的 扩 散 装 置 ， 还 可 以 在 内 填 充 散 射价 质 使 光 线 向 四 周 均 匀 的 扩 散 。 光 的 传 递 光 动 力 治 疗 中 的 激 光 照 射与 通 常 的 激 光 手 术 的 区 别 q通 常 的 激 光 手 术 ： 利 用 高 能 激 光 束 所 产 生 的局 部 高 温 ， 来 切 开 、 汽 化 或 凝 固 病 变 组 织 ，是 一 种 单 纯 的 物 理 作 用 过 程 ；q光 动 力 治 疗 中 的 激 光 照 射 ： 只 起 激 活

12、光 敏 剂的 作 用 ， 能 量 无 需 太 集 中 ， 不 会 造 成 照 射 区的 明 显 升 温 ， 更 不 会 造 成 组 织 的 热 损 伤 ， 是一 种 光 化 学 反 应 诱 导 的 生 物 化 学 作 用 过 程 。 光 动 力 效 应 治 疗 疾 病 的 机 制 光 动 力 治 疗 中 ， 除 了 光 能 转 化 过 程 中 产 生 的 单 态 氧和 自 由 基 能 直 接 杀 伤 病 变 细 胞 外 ， 还 因 这 一 过 程 引 发 的毛 细 血 管 内 皮 损 伤 和 血 管 栓 塞 造 成 的 局 部 微 循 环 障 碍 ，进 一 步 导 致 病 变 组 织 的 缺

13、血 性 坏 死 。 光 动 力 效 应 治 疗 疾 病 的 前 提 特 定 病 变 组 织 能 较 多 地 摄 取 和 存 留 光 敏 剂 靶 部 位 又 较 易 受 到 光 辐 射 。 光 敏 毒 性 物 质 有 效 地 与 细 胞 的 许 多 位 置 相 结合 ， 这 些 位 置 包 括 生 物 分 子 和 亚 细 胞 器 官 如线 粒 体 、 微 粒 体 和 细 胞 核 等 。 单 态 氧 通 过 氧化 膜 的 脂 质 和 蛋 白 的 氨 基 酸 、 氧 化 核 酸 （ 特别 是 鸟 嘌 呤 部 分 ） 达 到 组 织 的 损 伤 。光 敏 毒 性 物 质 结 合 位 点 细 胞 膜 损

14、 伤 ， PDT之 后 不 饱 和 脂 肪 酸 被 氧 化 ，膜 蛋 白 发 生 交 连 导 致 细 胞 通 透 性 增 加 和 氨 基酸 、 核 、 糖 转 运 受 破 坏 。 线 粒 体 是 卟 啉 分 布 的 主 要 部 位 ， 被 认 为 是 一个 PDT损 伤 的 重 要 靶 器 官 。 微 血 管 的 内 皮 细 胞 和 内 皮 细 胞 的 胶 原 蛋 白 基质 ， 最 大 的 可 能 性 是 血 管 和 细 胞 同 时 损 伤 导致 肿 瘤 组 织 的 破 坏 。PDT损 伤 的 目 标 PDT能 引 起 中 性 粒 细 胞 在 作 用 部 位 的 积 聚 ； 光 照 可 使 N

15、K细 胞 的 活 性 和 数 量 增 加 ， 可 能 与肿 瘤 的 杀 伤 有 关 ； PDT对 DNA的 损 伤 能 诱 发 肿 瘤 细 胞 的 凋 亡 和 改变 癌 基 因 c-jun、 c-fos的 表 达 。 光 动 力 治 疗 是 怎 样 进 行 的 ？ 概 念 ： 激 光 光 动 力 学 疗 法 (Photodynamic Therapy, PDT) （ 1） 光 敏 剂 （ 2） 激 光 直 接 杀 伤 细 胞血 管 损 伤炎 症免 疫 反 应（ 3） 光 化 学 和 光 生 物 学 反 应（ 4） 治 疗 效 应新 生 组 织 修 复 给 患 者 注 射 或 外 涂 光 敏 剂

16、 ； 对 病 灶 区 进 行 激 光 照 射 。步 骤 p光 敏 剂 PHOTOFRIN 注 射 后 通 常 需 等 待 40至50 小 时 才 进 行 激 光 照 射 。p此 时 病 变 组 织 的 光 敏 剂 浓 变 仍 保 持 在 较 高 水 平 ，而 周 边 正 常 组 织 中 的 光 敏 剂 浓 度 已 降 到 低 水 平 。选 择 这 个 时 机 照 光 ， 既 可 有 效 杀 伤 病 变 组 织 ，又 可 减 少 对 周 边 正 常 组 织 的 损 伤 ， 争 取 获 得 最佳 的 选 择 性 杀 伤 效 果 。 PDT的 主 要 临 床 适 应 症 靶 组 织 为 “ 薄 层

17、” 结 构 的 疾 病 ： 皮 肤 、粘 膜 的 浅 表 肿 瘤 、 鲜 红 斑 痣 、 视 网 膜 黄斑 变 性 、 动 脉 粥 样 硬 化 和 牛 皮 癣 等 疾 病 。深 部 肿 瘤 或 瘤 体 较 大 的 肿 瘤 ： 通 过 特 殊的 照 射 方 法 加 以 解 决 。 光 动 力 治 疗 毒 副 作 用 大 吗 ？ 光 动 力 疗 法 的 主 要 不 良 反 应 是 光 过 敏 反 应 。 由于 皮 肤 内 残 留 的 光 敏 剂 PHOTOFRIN 清 除 过 程较 慢 ， 患 者 在 注 射 光 敏 剂 后 的 一 个 来 月 中 ， 必须 避 免 阳 光 直 射 或 强 烈 的

18、 灯 光 照 射 ， 以 防 止 皮肤 光 过 敏 反 应 。 在 治 疗 后 数 天 内 ， 患 者 的 治 疗 部 位 有 可 能 出 现局 部 的 暂 时 的 反 应 性 水 肿 ， 这 也 可 能 造 成 某 些不 适 ， 如 胸 、 背 或 腹 部 的 疼 痛 ， 支 气 管 癌 的 病人 发 生 呼 吸 困 难 ， 食 管 癌 的 病 人 发 生 吞 咽 困 难 ，膀 胱 癌 的 病 人 发 生 尿 频 、 血 尿 等 ， 其 他 有 可 能出 现 的 副 反 应 如 发 烧 、 便 秘 。 光 动 力 治 疗 肿 瘤 的 优 点 创 伤 很 小 ： 借 助 光 纤 、 内 窥 镜

19、 和 其 他 介 入 技 术 ，可 将 激 光 引 导 到 体 内 深 部 进 行 治 疗 ， 避 免 了 开 胸 、开 腹 等 手 术 造 成 的 创 伤 和 痛 苦 。 毒 性 低 微 ： 进 入 组 织 的 光 动 力 药 物 ， 只 有 达 到 一定 浓 度 并 受 到 足 量 光 辐 照 ， 才 会 引 发 光 毒 反 应 杀伤 肿 瘤 细 胞 ， 是 一 种 局 部 治 疗 的 方 法 。 人 体 未 受到 光 辐 照 的 部 分 ， 并 不 产 生 这 种 反 应 ， 人 体 其 他部 位 的 器 管 和 组 织 都 不 受 损 伤 ， 也 不 影 响 造 血 功能 ， 因 此

20、光 动 力 疗 法 的 毒 副 作 用 是 很 低 微 的 。 选 择 性 好 ： 光 动 力 疗 法 的 主 要 攻 击 目 标 是 光照 区 的 病 变 组 织 ， 对 病 灶 周 边 的 正 常 组 织 损伤 轻 微 ， 这 种 选 择 性 的 杀 伤 作 用 是 许 多 其 他治 疗 手 段 难 以 实 现 的 。 适 用 性 好 ： 光 动 力 疗 法 对 不 同 细 胞 类 型 的 癌组 织 都 有 效 ， 适 用 范 围 宽 ； 而 不 同 细 胞 类 型的 癌 组 织 对 放 疗 、 化 疗 的 敏 感 性 可 有 较 大 的差 异 ， 应 用 受 到 限 制 。 可 重 复

21、治 疗 ： 癌 细 胞 对 光 敏 药 物 无 耐 药 性 ， 病人 也 不 会 因 多 次 光 动 力 治 疗 而 增 加 毒 性 反 应 ，所 以 可 以 重 复 治 疗 。 可 姑 息 治 疗 ： 对 晚 期 肿 瘤 患 者 ， 或 因 高 龄 、 心肺 肝 肾 功 能 不 全 、 血 友 病 而 不 能 接 受 手 术 治 疗的 肿 瘤 患 者 ， 光 动 力 疗 法 是 一 种 能 有 效 减 轻 痛苦 、 提 高 生 活 质 量 、 延 长 生 命 的 姑 息 性 治 疗 手段 。 可 协 同 手 术 提 高 疗 效 果 ： 对 某 些 肿 瘤 、 先 行外 科 切 除 ， 再 施

22、 以 光 动 力 治 疗 ， 可 进 一 步 消灭 残 留 的 癌 细 胞 ， 减 少 复 发 机 会 ； 对 另 一 些肿 瘤 ， 有 可 能 先 做 光 动 力 治 疗 ， 使 肿 瘤 缩 小后 再 切 除 ， 扩 大 手 术 的 适 应 证 ， 提 高 手 术 的成 功 率 。 可 消 灭 隐 性 癌 病 灶 ： 常 规 治 疗 手 段 只 能 去 除主 病 灶 ， 对 隐 性 癌 巢 无 能 为 力 ， 但 用 光 动 力疗 法 采 取 全 表 面 照 射 的 方 法 ， 消 灭 可 能 存 在的 所 有 微 小 病 变 。 可 保 护 容 貌 及 重 要 器 官 功 能 ： 对 于

23、颜 面 部 的皮 肤 癌 、 口 腔 癌 、 阴 茎 癌 、 宫 颈 癌 、 视 网 膜母 细 胞 瘤 等 ， 应 用 光 动 力 疗 法 有 可 能 在 有 效杀 伤 癌 组 织 的 情 况 下 ， 尽 可 能 减 少 对 发 病 器官 上 皮 结 构 和 胶 原 支 架 的 损 伤 ， 使 创 面 愈 合后 容 貌 少 受 影 响 、 保 持 器 官 外 形 完 整 和 正 常的 生 理 功 能 。 光 动 力 治 疗 肿 瘤 的 局 限 光 动 力 疗 法 是 一 种 局 部 治 疗 方 法 ， 对 肿 瘤 的杀 伤 效 果 在 很 大 程 度 上 决 定 于 病 变 区 的 照 光 剂

24、 量是 否 充 分 。 由 于 光 进 入 组 织 后 会 因 组 织 的 吸 收 和散 射 而 衰 减 ， 一 次 照 射 的 杀 伤 深 度 和 范 围 都 是 有限 的 。 对 于 使 用 PHOTOFRIN 的 光 动 力 治 疗 来 说 ，用 630nm 红 光 作 表 面 照 射 时 ， 所 能 达 到 的 选 择性 杀 伤 深 度 只 有 数 毫 米 。 过 分 得 高 用 药 量 或 光 照量 难 以 进 一 步 提 高 治 疗 的 杀 伤 深 度 ， 而 且 可 能 增加 损 伤 周 围 的 正 常 组 织 。 光 动 力 疗 法 的 应 用 前 景 光 动 力 疗 法 是

25、激 光 技 术 、 光 导 技 术 、 光 信 息处 理 技 术 、 生 物 光 化 学 技 术 和 现 代 医 学 技 术 有机 结 合 的 产 物 ， 是 一 项 肿 瘤 治 疗 的 新 技 术 。 由 加 拿 大 AXCAN 公 司 生 产 的 光 敏 剂PHOTOFRIN ， 由 英 国 DIOMED 公 司 生 产 的 630 光 动 力 激 光 治 疗 仪 ， 均 已 获 得 美 国 FDA 批准 ， 可 联 合 应 用 于 多 种 实 体 恶 性 肿 瘤 的 光 动 力治 疗 。 若 干 种 新 光 敏 剂 和 相 配 套 的 新 设 备 也 陆续 完 成 二 、 三 期 临 床

26、 试 验 。 在 欧 美 日 等 发 达 国 家 ， 越 来 越 多 的 医 院 开始 把 光 动 力 疗 法 作 为 肿 瘤 治 疗 的 重 要 手 段 ， 临床 研 究 不 断 深 入 ， 应 用 日 益 广 泛 。 由 于 恶 性 肿 瘤 具 有 浸 润 性 快 速 生 长 、 容 易转 移 、 复 发 的 特 点 。 单 靠 任 何 一 种 治 疗 手 段 ，要 想 根 除 肿 瘤 以 兼 顾 患 者 的 生 存 质 量 ， 都 是 难以 实 现 的 。 光 动 力 疗 法 由 于 其 独 特 的 优 点 和 良好 的 兼 容 性 ， 必 将 成 为 肿 瘤 诊 断 和 治 疗 中 一

27、 支新 的 生 力 军 ， 在 肿 瘤 的 综 合 治 疗 中 发 挥 重 要 作用 。 今 后 需 解 决 的 问 题 降 低 激 光 医 疗 设 备 的 价 格 并 具 便 携 性 ； 激 光 照 射 的 时 间 、 时 间 的 间 隔 和 照 射 剂 量 ； 将 光 敏 剂 直 接 注 入 肿 瘤 内 ； 将 光 敏 剂 和 针 对 肿 瘤 的 单 克 隆 抗 体 结 合 后 ，使 之 对 某 个 肿 瘤 组 织 具 有 特 异 性 的 亲 和 力 ； 治 疗 中 的 动 态 监 测 ， 如 监 测 肿 瘤 组 织 内 的氧 浓 度 和 血 流 状 况 ； PDT与 加 温 、 微 波 治 疗 、 化 疗 、 放 疗 、 手术 以 及 免 疫 治 疗 的 协 同 作 用 。