抗动脉粥样硬化药物

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1、调血脂药与抗动脉粥样硬化药antiatherosclerosics 动 脉 粥 样 硬 化 是 动 脉 硬 化 中 常见 而 重 要 的 类 型 ， 为 一 种 进 展缓 慢 的 慢 性 动 脉 疾 病 ， 是 心 肌梗 死 和 脑 梗 死 的 主 要 病 因 , 也是 缺 血 性 心 脑 血 管 病 的 病 理 基础 。 由 它 引 起 的 心 脑 血 管 病 发 病 率 与死 亡 率 近 年 明 显 增 加 。 因 而 ，抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 的 研 究 日 益 受到 重 视 。 本 章 主 要 介 绍 调 血 脂 药 、 抗 氧 化药 、 多 烯 脂 肪 酸 类 及 保 护 动

2、 脉 内皮 药 等 。 第 一 节 调 血 脂 药 血 脂 以 胆 固 醇 脂 (CE） 和 甘油 三 脂 （ TG） 为 核 心 ， 外 包 胆固 醇 （ Ch） 和 磷 脂 （ PL） 构 成球 形 颗 粒 。 再 与 载 脂 蛋 白 （ apo）相 结 合 ， 形 成 脂 蛋 白 溶 于 血 浆进 行 转 运 与 代 谢 。 脂 蛋 白 可 分 为 乳 糜 微 粒 （ CM） 、极 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 、 中 间密 度 脂 蛋 白 （ IDL） 、 低 密 度 脂蛋 白 （ LDL） 和 高 密 度 脂 蛋 白（ HDL） 等 。 凡 血 浆 中 VLDL、 IDL、

3、 LDL及 apo B浓 度 高 于 正 常 为 高脂 蛋 白 血 症 ， 易 致 动 脉 粥 样硬 化 。 近 年 来 研 究 证 明 ，HDL、 apo A浓 度 低 于 正 常 ，也 是 动 脉 粥 样 硬 化 的 危 险 因子 。 因 此 ， 在 药 物 治 疗 方 面 ， 凡能 使 LDL、 VLDL、 TC（ 总 胆 固醇 ） 、 TG、 apo B降 低 ， 或 使 HDL、apo A 升 高 的 药 物 都 有 抗 动 脉 粥样 硬 化 作 用 。 表-1 高脂蛋白血症的分型 分 型 脂 蛋 白 变 化 血 脂 变 化 I CM TG TC IIa LDL TC IIb VLD

4、L及LDL TG TC III IDL TG TC IV VLDL TG V CM及VLDL TG TC 。 【 药 理 作 用 】1. 抑 制 HMG-CoA还 原 酶 ， 阻断 HMG-CoA向 甲 羟 戊 酸 转 化 ；2. 使 三 酰 甘 油 和 VLDL下 降 ，而 HDL和 apo A1增 高 ， 对 Lp(a)则 无 影 响 。 3. 抑 制 肝 脏 胆 固 醇 的 合 成 ， 肝脏 LDL受 体 表 达 增 加 ， 加 速 LDL和IDL的 廓 清 ， 使 血 胆 固 醇 及 LDL和Apo B下 降 ； 4.抑 制 细 胞 分 裂 及 免 疫 抑 制 作 用 。 二 、 胆

5、汁 酸 结 合 树 脂也称胆酸隔出剂 （ bile acid sequestrants） 。例 :考 来 烯 胺 （ cholestyramine) 考 来 替 泊 （ colestipol） 作 用 特 点 ：为 阴 离 子 交 换 树 脂 ， 服 后 吸 附 肠内 胆 酸 ， 阻 断 胆 酸 的 肝 肠 循 环 ，亦 加 速 肝 中 胆 固 醇 的 分 解 为 胆 酸 ，与 肠 内 胆 酸 一 起 排 出 体 外 ， 血 胆固 醇 因 而 下 降 。 不 良 反 应有 便 秘 、 反 流 性 食 管 炎 和 恶 心 等 ，并 影 响 脂 溶 性 维 生 素 、 华 法 林 、洋 地 黄 类

6、 、 噻 嗪 类 利 尿 药 和 受体 阻 断 药 的 吸 收 。 三 、 烟 酸 （ nicotinic acid）为 维 生 素 B族 中 的 一 种 。1. 大 剂 量 应 用 可 抑 制 肝 脏 合 成和 释 放 出 极 低 密 度 脂 蛋 白 ；2. 抑 制 脂 肪 细 胞 释 出 游 离 脂 肪酸 ， 从 而 降 低 血 三 酰 甘 油 、 胆 固醇 和 低 密 度 脂 蛋 白 ；3. 增 高 高 密 度 脂 蛋 白 ；4. 扩 张 血 管 。 制 剂烟 酸 0.1g， 3次 /d， 饭 后 服 ；阿 西 莫 司 （ acipimox） 0.25g， 3次 /d； 烟 酸 肌 醇

7、酯（ inositalhexanicotinate） 0.4-0.6g， 3次 /d。 四 、 苯 氧 酸 类制 剂非 诺 贝 特 （ fenofibrate） ,3次 /d,每 次 100mg；苯 扎 贝 特 （ bezafibrate） ,3次 /d,每 次 200mg；吉 非 罗 齐 （ gemfibrozil） ,2次 /d,每 次 600mg；环 丙 贝 特 （ ciprofibrate） ,1次/d,每 次 50100mg； 本 类 药 物 口 服 后 ， 能 明 显降 低 病 人 血 浆 TG、 VLDL、 IDL含 量 ， 而 使 HDL升 高 。 对 LDL 作 用 与 患

8、者 血 浆 中 TG水 平 有 关 。 对 单 纯 高 甘 油 三 脂 血 症 患 者的 LDL无 影 响 ， 但 对 单 纯 高 胆 固醇 血 症 患 者 的 LDL可 降 低 15%。 此 外 ， 本 类 药 物 也 有 抗 血 小板 聚 集 、 抗 凝 血 和 降 低 血 浆 粘 度 ，增 加 纤 溶 酶 活 性 等 作 用 。 用 于 IIb、 III、 IV型 高 血 脂 症 。尤 其 对 家 族 性 III型 高 血 脂 症 效果 更 好 。 也 可 用 于 消 退 黄 色 瘤 。对 HDL-c下 降 的 轻 度 高 胆 固 醇 血症 也 有 较 好 疗 效 。 作 用 点 ：1.

9、 增 强 脂 蛋 白 脂 酶 的 活 性 而 降低 血 三 酰 甘 油 ， 也 降 低 游 离 脂 肪酸 和 胆 固 醇 ， 并 使 高 密 度 脂 蛋 白胆 固 醇 增 高 。2. 减 少 组 织 胆 固 醇 沉 积 、 降 低血 小 板 粘 附 性 、 增 加 纤 维 蛋 白 溶解 活 性 和 减 低 纤 维 蛋 白 原 浓 度 ，从 而 有 抑 制 血 凝 的 作 用 。 不 良 反 应胃 肠 道 症 状 、 皮 肤 发 痒 、 一 过 性转 氨 酶 增 高 和 肾 功 能 改 变 等 。 第 三 节 抗 氧 化 剂 OFR(氧 自 由 基 )直 接 损 伤 血 管内 皮 ， 还 可 氧

10、 化 LDL， 通 过 产 生ox-LDL对 内 皮 细 胞 造 成 损 伤 和 促进 泡 沫 细 胞 形 成 等 一 系 列 病 理 过程 ， 促 进 动 脉 粥 样 硬 化 的 病 变 形成 。 因 此 ， 抗 氧 化 剂 如 维 生 素 E等具 有 一 定 的 防 治 意 义 。 近 年 发 现 普 罗 布 考 降 脂 作 用较 弱 ， 而 抗 氧 化 作 用 较 强 ， 对 动脉 粥 样 硬 化 呈 现 良 好 的 防 治 效 应 。 例 :普 罗 布 考 （ probucol） 阻 碍 肝 脏 中 胆 固 醇 乙 酸 酯 生物 合 成 阶 段 ， 降 低 血 胆 固 醇 和 低密 度

11、 脂 蛋 白 ， 但 也 降 低 高 密 度 脂蛋 白 ； 抑 制 低 密 度 脂 蛋 白 的 氧 化 ； 剂 量 ： 500mg， 每 日 2次 口 服 ； 不 良 反 应 ： 胃 肠 道 不 适 、 头 痛 、 眩 晕 、短 暂 性 转 氨 酶 增 高 等 。 临 床 用 于 杂 合 子 及 纯 合 子 家族 性 高 胆 固 醇 血 症 ， 非 家 族 性 高胆 固 醇 血 症 及 糖 尿 病 、 肾 病 所 致的 高 胆 固 醇 血 症 。 与 考 来 烯 胺 、烟 酸 、 HMG-CoA还 原 酶 抑 制 剂 合用 作 用 加 强 。 第 四 节 多 烯 脂 肪 酸 类 是 指 有 2

12、个 或 2个 以 上 不 饱 和键 结 构 的 脂 肪 酸 ， 也 称 多 不 饱 和脂 肪 酸 （ polyunsaturated fatty acids,PUFAs)。 根 据 第 一 个 不 饱和 键 位 置 不 同 ， 可 分 n-6、 n-3二大 类 。 1. -3多 价 不 饱 和 脂 肪 酸 （ -亚 麻 油酸 ， alpha-linolenic acid, ALA） 如 :20碳 5稀 酸 （ eicosapentaenoic acid,EPA） 和 22碳 6稀 酸（ docosahexaenoic, DHA） ， 含 于 鱼油 （ 鱼 、 鲸 等 ） 和 海 洋 生 物 藻

13、 及 贝 类等 ； 2. -6单 价 不 饱 和 脂 肪 酸 （ 亚 油酸 ， linoleic acid， LA ） 如 ： 20碳 3烯 酸 和 花 生 四 烯 酸 等 ，植 物 油 （ 玉 米 油 、 亚 麻 籽 油 和 月见 草 油 ） 含 有 较 多 。 人 摄 取 长 链 PUFAs后 ， 易 结合 到 血 浆 磷 脂 、 血 细 胞 、 血 管 壁及 其 他 组 织 中 ， 改 变 体 内 脂 肪 酸代 谢 。 实 验 表 明 ， 口 服 EPA、 DHA或富 含 EPA与 DHA的 鱼 油 ， 可 使 血 浆TG、 VLDL明 显 下 降 ， TC和 LDL也下 降 ， HDL

14、有 所 升 高 。 并 能 抑 制 血 小 板 集 聚 ， 使 全血 粘 度 下 降 ， 红 细 胞 可 变 性 增 加 ，出 血 时 间 略 有 延 长 。 长 期 服 用 n-3PUFAs， 能 预 防 动 脉 粥 样 硬 化 斑块 形 成 ， 使 斑 块 消 退 。 n-3PUFAs 也 可 使 白 细 胞 表 面白 三 烯 含 量 减 少 ， 血 小 板 与 血 管内 皮 反 应 减 弱 ， 并 能 抑 制 血 小 板活 化 因 子 、 血 小 板 衍 化 生 长 因 子的 产 生 ， 可 抑 制 移 植 血 管 增 厚 ，有 预 防 血 管 再 造 术 后 再 更 阻 作 用 。 作

15、 用 点 ：1.降 低 血 三 酰 甘 油 、 极 低 密 度脂 蛋 白 、 胆 固 醇 、 低 密 度 脂 蛋白 ；2. 抑 制 肝 脏 脂 质 和 脂 蛋 白 的 合成 ， 促 进 胆 固 醇 从 粪 便 中 排 出 。 3.抑 制 脂 质 在 肠 道 的 吸 收 和 胆 汁酸 的 再 吸 收 ； 4. 增 高 高 密 度 脂 蛋 白 的 作 用 。5. 抑 制 血 小 板 功 能 、 减 少 血 栓形 成 。但是有些研究表明鱼油使低密度脂蛋白易于氧化。 第 四 节 保 护 动 脉 内 皮 药 机 械 、 化 学 、 细 菌 毒 素 等 因素 都 可 损 伤 血 管 内 皮 ， 改 变 其

16、 通透 性 ， 引 起 白 细 胞 和 血 小 板 粘 附 ，并 释 放 各 种 活 性 因 子 ， 导 致 内 皮进 一 步 损 伤 ， 最 终 促 使 动 脉 粥 样硬 化 斑 块 形 成 。 在 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 病 过 程中 ， 血 管 内 皮 损 伤 起 着 重 要 的 作用 。 所 以 保 护 血 管 内 皮 免 受 各 种因 子 损 伤 ， 是 抗 动 脉 粥 样 硬 化 的重 要 措 施 。 如 ： 硫 酸 多 糖 （ polysaccharide sulfate）肝 素 （ heparin）硫 酸 类 肝 素 （ heparan sulfate）硫 酸 软 骨

17、素 A（ chondroitin sulfate A）硫 酸 葡 聚 糖 （ dextran sulfate） 作 用 点 ：1.保 护 血 管 内 皮 ： 带 大 量 阴 电 荷 ，吸 附 血 管 内 皮 表 面 ， 防 止 血 小 板等 有 害 因 子 的 粘 附 ；2. 抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 ；3. 预 防 血 管 狭 窄 。 到此结束谢谢！ 亚油酸Linoleic Acid【 临 床 用 途 】 调血脂、抗动脉粥样硬化、降低胆固醇、降低甘油三酯，维持血脂代谢的平衡，并可减少胆固醇在血管壁上沉积。用于动脉粥样硬化性疾病的预防和治疗。 【 用 法 】 口服0.20.4g/次，

18、每日3次，饭后服。【 注 意 事 项 】 本品仅有轻度至中度降脂作用，不宜单独用于治疗明显的高脂血症。返回 硫酸软骨素A （康得灵）Chondroitine Sulfate A【 临 床 用 途 】 对动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛有一定疗效。较大剂量下明显改善缺血性心电图改变，血脂亦有所降低。此外也用于关节痛、神经痛、偏头痛、链霉素所致听觉障碍及肝炎的辅助治疗。 【 用 法 】口服，每次360600m g，每日3次。肌肉注射，每次40m g，每日2次。疗程均为3个月。返回 非诺贝特（苯酰降酯丙酯，普鲁脂芬）Fenofibrate【 临 床 用 途 】 显著降低胆固醇和甘油三酯，用于高胆固醇血症

19、、高甘油三酯血症及混合型高脂血症，疗效确切耐受性好。 【 注 意 事 项 】孕妇禁用。肝、肾功能减退者慎用。服药期间应定期检查肝功能，若发现肝功能异常、血清转氨酶明显升高，则应停药。 返回 阿西莫司（吡莫酸，氧甲吡嗪，乐脂平）Acipimox【 临 床 用 途 】 本品为烟酸衍生物，能抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，从而降低甘油三脂在肝中合成，一直LDL和VLDL合成。本品还可一直肝脏脂肪酶活性，减少HDL分解。用于型高脂蛋白血症。 【 注 意 事 项 】对本品过敏者禁用。消化道溃疡患者禁用。孕妇和哺乳期妇女慎用。肾功能不全者酌情减量。返回 考来烯胺（消胆胺，消胆胺脂，降胆敏

20、）Colsetyramine【 临 床 用 途 】高胆固醇血症。原发性胆汁性肝硬化，及胆石症引起的瘙痒。 【 用 法 】治动脉粥样硬化：一日3次，每次服粉剂45g。止痒：开始时一日量610g，维持量每日3g，3次分服。 【 注 意 事 项 】 本品可影响脂肪和脂溶性维生素吸收，因此用药时需补充维生素A、D、K和E等。 孕妇、哺乳期妇女慎用。 【 药 物 的 相 互 作 用 】 本品可与苯巴比妥、保泰松、氯噻嗪、甲状腺素片、强心苷、抗凝药结合，影响这些药物的吸收。若需与本品合用时，应在服用本品一小时前或服本品四小时后给药。返回 洛伐他汀（美维诺林，美降脂，乐瓦停，脉温宁）Lovastatin【

21、临 床 用 途 】 用于原发性高胆固醇血症（a、b），也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而以高胆固醇血症为主的患者。 【 用 法 】 口服，开始剂量一日一次20m g，晚餐时服用。 必要时于4周内调整剂量，最大剂量一日80m g，一次或分两次服。 【 注 意 事 项 】对罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者，本品疗效差。对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。活动性肝病、血清转氨酶明显升高者禁用。用药中定期检查肝功能，如转氨酶升高在正常上限3倍时应停药。 治疗期间若发现病人出现不可解释的肌痛、肌软弱或肌无力、血清肌酸激酶明显升高而疑为肌病时，应停药。暂不推荐给儿童。尽量避免与免疫抑制药、纤维酸衍生物类奖脂药或降脂剂量的烟酸肌醇合用。返回